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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610393890.6 (22)申请日 2016.06.03 (71)申请人 南京红杉生物科技有限公司 地址 210000 江苏省南京市栖霞区纬地路9 号， F6栋， 202 (72)发明人 李钢吴法浩高仰哲 (74)专利代理机构 南京众联专利代理有限公司 32206 代理人 顾进 (51)Int.Cl. C07C 269/04(2006.01) C07C 271/22(2006.01) (54)发明名称 一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法 (57)摘要 本发明公开了一。
2、种N-甲氧羰基-L-缬氨酸的 合成方法， 包括如下步骤： 反应釜中加入甲醇或 者乙醇， 依次加入L-缬氨酸和三乙胺， 升温后向 反应釜中滴加氯甲酸甲酯， 反应完后， 减压蒸馏 浓缩到浆状后加入水， 用盐酸或者磷酸调节pH至 1.0-2.0， 结晶分离得到产品。 本发明反应温度比 较温和， 安全系数低， 环保， 成本低。 权利要求书1页 说明书2页 CN 105949085 A 2016.09.21 CN 105949085 A 1.一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 反应釜中加入 甲醇或者乙醇， 依次加入L-缬氨酸和三乙胺， 升温后向反应釜中滴加氯甲酸甲酯，。
3、 反应完 后， 减压蒸馏浓缩到浆状后加入水， 用盐酸或者磷酸调节pH至1.0-2.0， 结晶分离得到产品。 2.根据权利要求1所述的一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法， 其特征在于， 甲醇加 入量是L-缬氨酸质量的6.5-8倍。 3.根据权利要求1所述的一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法， 其特征在于， 三乙胺 加入量是L-缬氨酸质量的0.2-0.3倍。 4.根据权利要求1所述的一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法， 其特征在于， L-缬氨 酸与氯甲酸甲酯的摩尔比为1:2.52-3。 5.根据权利要求1所述的一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法， 其特征在于， 反应温 度为55-6。
4、5， 反应时间为10-15h。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105949085 A 2 一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法 技术领域 0001 本发明属于化学合成技术领域， 具体涉及一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法。 背景技术 0002 N-甲氧羰基-L-缬氨酸(简称MOC-L-缬氨酸)是这些抗病毒用药的关键中间体， 达 卡他韦， 雷迪帕韦， 维帕他韦等医药中间体大量使用MOC-L-缬氨酸。 0003 丙型病毒性肝炎简称丙型肝炎或丙肝， 是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的 病毒性肝炎。 据世界卫生组织统计， 全球HCV的感染率约为3， 共约1.8亿人。 在美国丙肝患 者大。
5、约有320万人。 HCV感染主要包括免疫介导和HCV直接损伤两种， 感染以后导致肝脏发炎 以致肝功能下降甚至衰竭， 病理表现以肝细胞坏死和淋巴细胞浸润为主。 大多数的丙肝患 者感染以后很久才发现肝损伤症状。 感染20至30年有1020的患者发展为肝硬化， 1-5患者会因发生肝细胞癌(HCC)死亡。 而且肝硬化一旦出现失代偿情况， 如出现黄疸， 腹腔积液， 静脉曲张破裂出血， 肝性脑病等， 其生存率会急剧下降。 0004 美国FDA批准了Harvoni(复方索非布韦/雷迪帕韦)全口服、 一天一次的抗丙肝上 市， 用于治疗基因1型的丙型肝炎感染。 一个12周或8周疗程。 0005 Harvoni是。
6、吉利德抗丙肝重磅产品Sovaldi(通用名： sofosbuvir索非布韦)和固定 剂量的蛋白酶NS5A抑制剂ledipasvir的复方组合。 Harvoni是第一个批准用于治疗基因1型 丙肝感染， 且不需要联合干扰素或利巴韦林的全口服抗丙肝方案。 Harvoni既可以单药使 用， 也可以和其它口服制剂比如利巴韦林联合使用。 0006 吉利德科技公司2016年1月4日宣布， 美国FDA同意对该公司的索非布韦/维帕他韦 复方注射剂(下文称SOF/VEL)的新药申请实行优先审评。 0007 该复方制剂每日注射一次且剂量固定， 用于治疗遗传型1-6型慢性丙肝病毒(HCV) 感染， 其成分之一索非布韦。
7、(sofosbuvir， SOF)于2013年12月获FDA批准， 商品名Sovaldi， 是 一种核苷酸类似物聚合酶抑制剂； 另一种成分维帕他韦(velpatasvir， VEL)是一种泛基因 型NS5A抑制剂， 目前正在临床试用期。 吉利德公司在2015年10向美国FDA提出SOF/VEL的新 药申请， FDA根据 处方药使用者收费法案 (PDUFA)规定， 将目标批准日期定为2016年6月28 日。 0008 达卡他韦(英文名Daclatasvir)是英国和日本上市的一种治疗丙肝药物， 效果和 治疗周期与索非布韦较为相似。 0009 所以合成质量好低成本的MOC-L-缬氨酸具有很好的市场。
8、价值， 目前未见有合成 MOC-L-缬氨酸的报道 发明内容 0010 本发明提供一种合成N-甲氧羰基-L-缬氨酸的方法， 反应步骤少， 操作简单， 环保 性好， 收率高。 0011 为了解决上述问题， 本发明采用的技术方案是这样的， 一种N-甲氧羰基-L-缬氨酸 说明书 1/2 页 3 CN 105949085 A 3 的合成方法， 包括如下步骤： 反应釜中加入甲醇或者乙醇， 依次加入L-缬氨酸和三乙胺， 升 温后向反应釜中滴加氯甲酸甲酯， 反应完后， 减压蒸馏浓缩到浆状后加入水， 用盐酸或者磷 酸调节pH至1.0-2.0， 结晶分离得到产品。 0012 合成路线如下： 0013 0014 优。
9、选地， 甲醇加入量是L-缬氨酸质量的6.5-8倍。 0015 优选地， 三乙胺加入量是L-缬氨酸质量的0.2-0.3倍。 0016 优选地， L-缬氨酸与氯甲酸甲酯的摩尔比为1:2.52-3。 0017 优选地， 反应温度55-65， 反应时间为10-15h。 0018 本发明所述的N-甲氧羰基-L-缬氨酸的合成方法， 相对于现有技术， 具有如下优 势： 0019 1.收率高， 收率可达85-90； 0020 2.成本低廉； 0021 3.环保， 安全， 反应温度比较温和， 安全系数低， 没有固废， 母液可以回收套用， 容 易实现工业化大生产。 具体实施方式 0022 为了加深对本发明的理解，。
10、 下面将结合实施例对本发明作进一步详述， 该实施例 仅用于解释本发明， 并不构成对本发明保护范围的限定。 0023 实施例1 0024 反应釜中加入1500kg甲醇， 加入L-缬氨酸200kg， 加入三乙胺50kg， 升温到60滴 加410kg的氯甲酸甲酯， 保温反应12小时， 在温度为40， 压力为-0.085mpa的条件下进行减 压浓缩到浆状后加入水1200kg， 用盐酸调节pH到1.5， 室温结晶2小时， 离心得到产品260kg。 经检测， 纯度： 大于99； 手性纯度： 大于99.9。 0025 实施例2 0026 反应釜中加入1800kg乙醇， 加入L-缬氨酸240kg， 加入三乙胺60kg， 升温到63滴 加490kg的氯甲酸甲酯， 保温反应13小时， 在温度为43， 压力为-0.085mpa浓缩到奖状加入 水1400kg， 用磷酸调节pH到1.5， 室温结晶2小时， 离心得到产品312kg， 经检测， 纯度： 大于 99； 手性纯度： 大于99.9。 0027 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并不用以限制本发明， 凡在本发明的精 神和原则之内， 所作的任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。 说明书 2/2 页 4 CN 105949085 A 4 。