N,N二甲基甘氨酸月桂酯的盐.pdf

本发明提供了吸收促进剂N，N-二甲基甘氨酸月桂酯作为游离碱的加成盐，即其无机酸和有机酸的加成盐，如硫酸、马来酸和苹果酸的加成盐。制备这些加成盐的方法是将N，N-二甲基甘氨酸月桂酯与所选择的酸在适当的溶剂中及温度条件下反应。这些加成盐的特点是去除N，N-二甲基甘氨酸月桂酯的游离胺的气味，各种盐具有不同的理化及配伍性质，以满足不同药物或化妆品处方对吸收促进剂的配伍要求。

1.  N，N-二甲基甘氨酸月桂酯的盐。

2.  N，N-二甲基甘氨酸月桂酯的无机酸盐。

3.  如权利要求2所述的N，N-二甲基甘氨酸月桂酯的无机酸盐，与硫酸、磷酸以及溴氢酸所得的加成盐。

4.  N，N-二甲基甘氨酸月桂酯的有机酸盐。

5.  如权利要求4所述的N，N-二甲基甘氨酸月桂酯的有机酸盐，与马来酸、富马酸、苹果酸、乙酸、水杨酸以及酒石酸所得的加成盐。

6.  N，N-二甲基甘氨酸月桂酯硫酸盐。

7.  N，N-二甲基甘氨酸月桂酯马来酸盐。

8.  N，N-二甲基甘氨酸月桂酯苹果酸盐。

9.  制造N，N-二甲基甘氨酸月桂酯的盐的方法，其方法为将N，N-二甲基甘氨酸月桂酯在溶剂中与一种酸混合，温度为-15～60℃，生成盐的沉淀并获得该盐的沉淀。

10.  如权利要求11所述的方法，所述的酸为无机酸。

11.  如权利要求12所述的方法，所述的无机酸为硫酸、磷酸以及溴氢酸。

12.  如权利要求11所述的方法，所述的酸为有机酸。

13.  如权利要求14所述的方法，所述的有机酸为马来酸、富马酸、苹果酸、乙酸、水杨酸以及酒石酸。

14.  根据权利要求10所述的方法，其中所述的酸为硫酸，它与N，N-二甲基甘氨酸月桂酯在溶剂中混合，温度为-15～60℃，生成盐的沉淀并获得该盐的沉淀。

15.  根据权利要求10所述的方法，其中所述的酸为马来酸，它与N，N-二甲基甘氨酸月桂酯在溶剂中混合，温度为-15～60℃，生成盐的沉淀并获得该盐的沉淀。

16.  根据权利要求10所述的方法，其中所述的酸为苹果酸，它与N，N-二甲基甘氨酸月桂酯在溶剂中混合，温度为-15～60℃，生成盐的沉淀并获得该盐的沉淀。

N，N-二甲基甘氨酸月桂酯的盐
技术领域
本发明属于吸收促进剂的开发，他们是生物可降解吸收促进剂N，N-二甲基甘氨酸月桂酯的有机酸或无机酸的盐。其特点是去除N，N-二甲基甘氨酸月桂酯的游离胺的气味，各种盐具有不同的溶解性质，以满足不同药物或化妆品处方对吸收促进剂溶解性及配伍的要求。
背景技术
1988年Wong等开发了一类新的生物可降解吸收促进剂。这是一种N，N二取代氨基乙酸烷酯，其中代表化合物是N，N二甲基甘氨酸月桂酯。它能有效地增强生理活性剂通过经皮和黏膜的转运速度，是用于局部和全身的生理活性剂传输的渗透促进剂。Wong等认为，现有的七类渗透促进剂不能用于极性很强的药物，并且对使用部位引起反应或刺激。虽然其中月桂氮卓酮和N，N二乙基-3-甲基-苯甲酰胺的毒性较低，但仍不能广泛地使用。
角质层是药物经皮肤吸收的重大障碍。这个障碍是由于角质层细胞之间有排列整齐脂肪基质，并且其水的含量很低。而N，N二甲基甘氨酸月桂酯能够促使生理活性剂通过经皮和黏膜，增强它们的吸收。
N，N二甲基甘氨酸月桂酯是软性的生物可降解渗透促进剂，它之所以称为软性，是因为它不含有产生副作用或毒性的化学结构，它在发挥所希望的作用后，能够被化学或酶(如酯酶)水解，开裂并释放出无毒性的副产物，即月桂醇和取代的甘氨酸，而月桂醇和氨基酸本身就可能是强的促进剂。如烷醇在化妆品中被广泛用作保湿剂，并增进转运通过角质层。
该吸收促进剂可广泛地应用于各类药物，如甾类、抗生素、抗真菌药、抗菌药、抗肿瘤药和抗过敏药等。其重要的特点是它适用于极性和非极性的药物，包括用于滴眼液、滴耳液、滴鼻液和口腔黏膜吸收的药物。用于人和动物的皮肤及黏膜的外用剂型包括霜、洗剂、胶、软膏、栓剂和喷雾剂等。该吸收促进剂还可用于化妆品和染发剂。作为渗透促进剂，其用量范围以重量计在0.5～40％之间是有效且无毒的。例如，杜林将该渗透促进剂用于消炎止痛药物吲哚美辛外用油膏制剂，还用于脚气药复方十一烯酸锌软膏，提高了治疗效果。
N，N二甲基甘氨酸月桂酯在室温时为液体，由于其化学结构中有胺基，因而带有特殊的气味，同时易溶于亲脂性有机溶剂，但不易溶与水等极性溶剂。为了去除其特殊的气味，为了适应各种药物和化妆品的剂型，尤其是各种经皮传输的剂型，需要对应的、特定性质的N，N二甲基甘氨酸月桂酯类物质，也需要这些N，N二甲基甘氨酸月桂酯类物质的生产方法。
发明内容
本发明通过周密的研究解决了上述关键问题，提供了N，N-二甲基甘氨酸月桂酯作为游离碱的加成盐。根据本发明，N，N-二甲基甘氨酸月桂酯的加成盐包括无机酸以及有机酸的加成盐，例如磷酸、硫酸、马来酸、富马酸、苹果酸和乙酸的加成盐，还包括他们的溶剂化物。
生产这些加成盐的方法是将N，N-二甲基甘氨酸月桂酯与所选择的酸在适当的溶剂中反应，反应温度为-15～60℃，生成并获得对应的盐，适当的溶剂为各种极性、非极性的有机溶剂，或它们的混合溶剂。同时应该理解，本发明并不限于所例举的那些特定的详细描述。
具有本发明特征的N，N-二甲基甘氨酸月桂酯的加成盐以及溶剂化物为：

A＝H₂SO₄，

n＝0，1/2，1，…and/or 2
N，N-二甲基甘氨酸月桂酯可以从易得的起始原料合成，方法参考C.Fleeker和O.Wong等的文献，包括U.S.Pat.No.4,980,378。
将N，N-二甲基甘氨酸月桂酯游离碱加入适当的溶剂如无水乙醇。反应液的温度保持在-15～60℃，将足够量的酸加入控温的反应液，使生成对应的盐，整个过程以搅拌为佳。用适当的方法如过滤获得所得的N，N-二甲基甘氨酸月桂酯的盐。
上述制备N，N-二甲基甘氨酸月桂酯盐的方法可以采取如纯化的步骤，以除去副产物和未反应物等杂质。可以采用适当的干燥如真空干燥的方法。本发明的合成步骤可以获得足够纯的N，N-二甲基甘氨酸月桂酯的盐。在用不同的酸合成对应的N，N-二甲基甘氨酸月桂酯盐的反应中，可以采用不同的溶剂、反应条件、后处理方法和纯化方法。
具体实施方式
实施本发明的具体方式见如下实施例。
实施例1 N，N-二甲基甘氨酸月桂酯马来酸盐的合成
在50ml反应瓶中，加入2.7克(0.01mol)N，N-二甲基甘氨酸月桂酯，室温搅拌下滴加1.74克(0.015mol)马来酸用6.4ml无水乙醇制成的溶液，滴加完毕，继续室温搅拌2小时，冷藏析结晶。抽滤结晶，真空干燥，得粗品约3.2克，真空干燥。粗品用7ml丙酮加热溶解，过滤，滤液放冷析结晶。抽滤结晶，真空干燥。得产物约2.4克，收率65％，熔点55～56℃。产物经元素分析、¹HNMR谱和IR谱测定，推定的结构为(CH₃)₂NCH₂COO(CH₂)₁₁CH3·HOOC-CH＝HC-COOH·1/2HOOC-CH＝HC-COOH。分析结果如下：
元素分析(计算值/测定值)(％)：C 59.32/59.46，H 8.76/8.73，N 3.15/3.11
¹HNMR谱(ppm)：
(溶剂CD₃SOCD3，内标TMS)0.842(3H，t，CH3-)，1.230(18H，s，CH₃[CH₂]₉CH₂CH₂O-)，1.559(2H，m，CH₃[CH₂]₉CH₂CH₂O-)，2.809(6H，s，[CH₃]₂N-)，4.159(2H，s，-COCH₂-N)，4.159(2H，s，CH₃[CH₂]₉CH₂CH₂O-)，6.098(3H，s，HOOC-CH＝HC-COOH)
IR谱(KBr，cm^-1)：2952、2923、2852(CH)，1744(C＝O)，1388(CH₃)；3056、644(H-C＝C-H，cis)，1582(-C＝C-，共轭)
实施例2 N，N-二甲基甘氨酸月桂酯硫酸盐的合成
在100ml反应瓶中，加入5.0克(0.018mol)N，N-二甲基甘氨酸月桂酯，加入80ml己烷，上口加无水氯化钙干燥管。冰浴冷却至5℃，搅拌下滴加1.8克(0.018mol)浓硫酸，逐步产生白色沉淀，滴加完毕后保持5℃，继续搅拌1小时。抽滤得粗品。将粗品用16ml乙酸乙酯搅拌下加热溶解，回流20分钟，趁热过滤，滤液放冷析出结晶。抽滤结晶，少量乙酸乙酯洗涤，真空干燥。得产物约5.7克，收率88％。，熔点55～56℃。产物经元素分析、¹HNMR谱和IR谱测定，分析结果如下：
元素分析(计算值/测定值)(％)：C 51.80/52.00，H 9.55/9.32，N 3.79/3.79
¹HNMR谱(ppm)：
(溶剂CD₃SOCD3，内标TMS)0.852(3H，t，CH3-)，1.231(18H，s，CH₃[CH₂]₉CH₂CH₂O-)，1.622(2H，m，CH₃[CH₂]₉CH₂CH₂O-)，3.104(6H，s，[CH₃]₂N-)，4.129(2H，m，-COCH₂-N)，4.159(2H，s，CH₃[CH₂]₉CH₂CH₂O-)，
IR谱(KBr，cm^-1)：2955、2922、2851(CH)，1742(C＝O)，1364(CH₃)；1057、590(SO₄^-)
实施例3 N，N-二甲基甘氨酸月桂酯苹果酸盐的合成
在50ml反应瓶中，加入2.7克(0.01mol)N，N-二甲基甘氨酸月桂酯，室温搅拌下滴加2.01克(0.015mol)苹果酸用10ml无水乙醇制成的溶液，滴加完毕，继续室温搅拌30min，冰箱放置析出结晶。抽滤结晶，真空干燥，得粗品约2.3克。粗品用10ml丙酮加热溶解，过滤，滤液放冷析出结晶。抽滤结晶，少量丙酮洗涤，真空干燥。得产物约1.7克，收率44％，熔点60～62.9℃。产物经元素分析、¹HNMR谱和IR谱测定，分析结果如下：
元素分析(计算值/测定值)(％)：C 59.23/59.08，H 9.69/9.51，N 3.45/3.43
¹HNMR谱(ppm)：
(溶剂CD₃SOCD3，内标TMS)0.849(3H，t，CH3-)，1.227(18H，s，CH₃[CH₂]₉CH₂CH₂O-)，1.617(2H，m，CH₃[CH₂]₉CH₂CH₂O-)，2.815(6H，s，[CH₃]₂N-)，3.757(2H，s，-COCH₂-N)，4.148(2H，s，CH₃[CH₂]₉CH₂CH₂O-)；2.815(2H，d，HOOC-CH₂-)，4.336(1H，s，HO-CH-COOH)
IR谱(KBr，cm^-1)：2955、2922、2851(CH)，1742(C＝O)，1366(CH₃)。