技术领域
本发明属于化学领域，涉及一种新的有机化合物，还涉及该化合物的制备方法及其医药用途。
背景技术
香豆素（coumarin）类化合物是一类以苯并α-吡喃酮为母体的芳香氧杂环化合物，其分子中存在C=C双键、C=O双键和内酯结构，易于通过结构修饰引入各种功能基团，因而使得香豆素类化合物结构多样，在许多方面表现出独特的性能，广泛用于光电材料、染料、食品、化妆品、医药等领域。同时，香豆素类化合物具有较大的π-π共轭体系和强的分子内电子转移能力，其特殊的刚性稠环结构使其在可见光范围内有很强的荧光性，可作为激光染料和非线性光学生色团，在荧光增白剂、荧光染料、激光染料、非线性光学材料、荧光分子传感器和电致发光器件开发等方面具有宽广的应用前景。此外，香豆素类化合物还具有怡人的芳香气味，常用作日用化妆品和香皂的定香剂，也可用作饮料、食品等的加香剂。更为重要的是，在医药领域，香豆素类化合物特殊的芳香氧杂环结构使其易于通过疏水作用、π-π堆积、静电作用等非共价键相互作用与生物体内多种酶和受体结合，从而表现出多种生物学活性如抗凝血、抗HIV、抗癌、抗高血压、抗菌、抗真菌、抗病毒、抗氧化等。近年来，香豆素类药物的研究和开发受到国内外科学工作者的密切关注，并取得了众多杰出的成果，已成功开发出抗凝血药华法林（苄丙酮香豆素）、醋硝香豆素和双香豆素，利胆药羟甲香豆素，循环系统药物卡波罗孟（乙氧香豆素），抗感染药三甲沙林（三甲基补骨脂素）和亮菌甲素（3-乙酰基-5-羟甲基-7-羟基香豆素）等，在临床治疗很多顽固性疾病方面发挥着重要作用。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种结构新颖的香豆素类化合物，目的之二在于提供该化合物的制备方法，目的之三在于提供该化合物在制药领域中的应用。
经过研究，本发明提供如下技术方案：
1．结构式I所示的香豆素三唑及其可药用盐：
。
2．结构式I所示的香豆素三唑的制备方法：将4-甲基-7-羟基香豆素、1H-1,2,4-三唑与多聚甲醛在醇类溶剂中、有机酸催化剂存在下、温度110-130℃搅拌反应，即制得结构式I所示的香豆素三唑。
进一步，所述醇类溶剂为正丙醇、异丙醇和正丁醇中的任一种或多种混合，所述有机酸催化剂为冰醋酸。
进一步，所述4-甲基-7-羟基香豆素、1H-1,2,4-三唑、多聚甲醛与有机酸催化剂的摩尔比为10∶12∶12∶1。
3．结构式I所示的香豆素三唑或其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
所述抗细菌和/或抗真菌药物既可以是香豆素三唑或其可药用盐的单方制剂，也可以是香豆素三唑或其可药用盐与其他具有药理活性的化合物的复方制剂。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
进一步，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MASR）、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和变形杆菌中的任一种或多种混合；所述真菌为白色念珠菌和/或假丝酵母菌。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，将4-甲基-7-羟基香豆素、1H-1,2,4-三唑和多聚甲醛经胺甲基化杂合，设计合成了一种结构新颖的香豆素三唑，该化合物经体外抗微生物活性检测，发现对革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌、MASR、藤黄微球菌、枯草杆菌）、革兰氏阴性菌（大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌）和真菌（白色念珠菌、假丝酵母菌）都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，该化合物的合成路线短、制备方法简单，原料易得，成本较低。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1 结构式I所示的香豆素三唑的制备
原料4-甲基-7-羟基香豆素系参照文献方法（Shi Y., Zhou C. H. Synthesis and evaluation for a class of new coumarin triazole derivatives as potential antimicrobial agents. Bioorganic Medicianl Chemistry Letter. 2011, 21, 956–960）制得。
在100 mL圆底烧瓶中，加入4-甲基-7-羟基-香豆素（1.76 g, 10 mmol）、1H-1,2,4-三唑（0.82 g, 12 mmol）、多聚甲醛（0.36 g, 12 mmol）、冰醋酸（0.09 g, 1 mmol）和正丙醇（30mL），搅拌升温至120℃保温反应，薄层色谱跟踪至反应结束，氯仿萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，干燥，获得结构式 I 所示的香豆素三唑0.90 g，收率36.1%；白色固体，熔点: 237-238℃; IR (KBr) n: 3424 (OH), 3119, 3008 (Ar-H), 2937, 2826, 2748 (CH2), 1718 (C=O), 1608, 1582, 1506 (aromatic frame), 1460, 1390, 1353, 1249, 1202, 1106, 922, 868, 848, 746, 734 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (s, 1H, triazole 3-H), 7.88 (s, 1H, triazole 5-H), 7.61 (d, 1H, J = 12 Hz, coumarin 5-H), 6.91 (d, 1H, J = 12 Hz, coumarin 6-H), 6.20 (s, 1H, coumarin 3-H), 5.47 (s, 2H, coumarin 8-CH2), 2.38 (s, 3H, coumarin 4-CH3) ppm; 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 161.9 (coumarin 2-C), 160.2 (coumarin 7-C), 155.1 (coumarin 9-C), 153.7 (coumarin 4-C), 151.6 (triazole 3-C), 145.0 (triazole 5-C), 127.1 (coumarin 5-C), 114.1 (coumarin 3-C), 112.5 (coumarin 10-C), 111.7 (coumarin 6-C), 101.8 (coumarin 8-C), 79.6 (coumarin 8-CH2), 18.6 (coumarin-CH3) ppm.
实施例2 结构式I所示的香豆素三唑的抗微生物活性
采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准（National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS）的96孔微量稀释法，检测实施例1制得的香豆素三唑对金黄色葡萄球菌、MASR、枯草杆菌、藤黄微球菌、大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、伤寒沙门菌、白色念珠菌和假丝酵母菌的最低抑菌浓度（MIC）。将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，加水稀释制成浓度为1.28 mg/mL的溶液，再用菌培养液稀释至128 μg/mL，35℃培养24~72小时，振荡混匀后，在波长490nm处测定MIC。结果见表1，结构式I所示的香豆素三唑对测试细菌和真菌均表现出一定的抑制作用。
表1 结构式I所示的香豆素三唑的抗微生物活性（MIC，μg/mL）
实施例3 香豆素三唑片剂的制备
处方：结构式I所示的香豆素三唑10g、淀粉40 g、微晶纤维素80 g、硬脂酸镁3.0 g、40%(w/w) 羟丙基甲基纤维素（E-30）溶液适量，制成1000片。
制法：取10 g淀粉，105℃干燥5小时，得干淀粉；另取30 g淀粉和处方量的香豆素三唑及微晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛，用40%(w/w) 羟丙基甲基纤维素溶液制软材，20目筛制粒，50~60℃干燥至颗粒水分约3%，20目筛整粒，加入前述干淀粉和处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即制得香豆素三唑片剂。
实施例4 香豆素三唑注射液的制备
处方：结构式I所示的香豆素三唑10g、丙二醇500 mL、注射用水500 mL，制成1000 mL。
制法：取处方量的香豆素三唑和丙二醇，加入注射用水500 mL，搅拌使溶解，再加入活性炭至终浓度为0.1%(g/mL)，搅拌，静置15分钟，用5 μm钛棒脱炭，再依次用孔径为0.45 μm和0.22 μm的微孔滤膜精滤，滤液灌装于10 mL安培中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即制得香豆素三唑注射液。
最后说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不构成对本发明内容的限制。尽管通过上述实施例已经对本发明做了较为详细的例举，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。