技术领域
本发明涉及的是一种治疗骨髓增生异常综合症药物阿扎胞苷(azacitidine)的结晶及 干燥方法。
技术背景
阿扎胞苷(azacitidine，式I)作为一种低甲基化的DNA甲基转移酶抑制剂(DMTI)药 物，由美国Pharmion制药公司研制开发。2004年5月，Pharmion制药公司的阿扎胞苷获得 了美国食品与药品管理局(FDA)的批准，用于对骨髓增生异常综合征的所有亚型的治疗， 从而成为该领域第一个上市的治疗药物。其合成方法在文献中已广泛报道，其结晶方法在文 献中也有报道，概括如下：
(1)文献“DirectGlycosylationof1，3，5-Triazinones.ANewApproachtothe SynthesisoftheNucleosideAntibiotic5-Azacytidine”(TheJournalof OrganicChemistry，1970，vol.35，491～495)报道了先用热水结晶，再用乙醇结晶 的方法。
(2)文献“Isolation，Characterization，andPropertiesofaLabile HydrolysisProductoftheAntitumorNucleoside，5-Azacytidine”(Journalof MedicinalChemzstr3，1978，Vol21，204～208)报道了用乙醇、水(2/1)混合溶剂结 晶的方法。
(3)文献“US20040186283A1”报道的阿扎胞苷纯化方法是：用预热至87～90℃的二甲 基亚砜溶解阿扎胞苷粗品，慢慢加入甲醇，缓慢降温，结晶，最后85℃真空干燥。
式(I)
阿扎胞苷的纯化有三个难点，1、易水解；2、易形成溶剂化物，且极难烘除；3、高温 烘干时易降解产生新的杂质。
阿扎胞苷的水解过程如下：
上述方法(1)的最大缺陷是：用纯水结晶，易导致阿扎胞苷大量水解，收率降低，并 产生水解杂质；在阿扎胞苷中会有结晶水与结晶乙醇存在，且去除比较困难。
上述方法(2)的缺陷是：只用乙醇/水混合溶剂结晶，将导致产品中含有结晶水，无法 烘除，在产品储放过程中易水解变质。
上述方法(3)避免了水的的使用，不存在水解，但不易去除水溶性的盐类杂质，且去 除有关物质的效果并不理想。
发明内容
根据以上情况，本发明提供了一种适合大规模工业化生产和更具有商业应用价值的阿扎 胞苷的结晶与干燥方法。
本发明的结晶与干燥方法是：先用甲醇、水混合溶剂结晶；再用甲醇结晶，回流下溶 清，降至常温析晶；最后真空干燥除去结晶性甲醇，获得高纯度的阿扎胞苷。甲醇/水的比 例优选5/1～7/1。甲醇、水混合溶剂，与阿扎胞苷粗品的比例优选50～140ml/g。纯甲醇结 晶时，甲醇与阿扎胞苷的比例优选700～800ml/g。甲醇、水混合溶剂结晶时，可以先把溶 剂混合，再加入阿扎胞苷粗品，搅拌加热溶清；也可以先用60～90℃热水溶解阿扎胞苷粗 品，再加入预热至45～65℃的甲醇，两种方法的效果大致相同，但优选后者；重结晶过程 中，可以加入活性碳脱色过滤，但非必要；重结晶过程中可以加入晶种，但非必要。甲醇/ 水混合溶剂降温析晶的温度优选0～10℃；去除结晶性甲醇时，优选130～160℃真空干燥 15～90分钟，更优越140～155℃真空干燥20～40分钟。
通过本发明的方法，获得的阿扎胞苷纯度可达到99.5％以上单杂小于0.1％。
本发明的合成方法，可减少阿扎胞苷水解杂质的产生，同时可以有效的去除有关物质， 经烘干后得到纯度高、且不含有结晶性溶剂、质量稳定的阿扎胞苷；并具有极大的商业应用 价值，适合工业化大生产。
以下通过由若干具体实例所代表的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说 明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的具体实施方式。凡基于本发明 上述内容所实验的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1
阿扎胞苷粗品的制备
10升三口烧瓶中，加入6升无水甲醇，加入三乙酰阿扎胞苷800克，控制内温在20～ 30℃，在搅拌下先加入甲醇钠20克，搅拌反应16小时，反应物出现混浊，过滤，滤饼用1 升甲醇洗涤滤饼，真空过滤抽干，固体在真空五氧化二磷干燥下至恒重得阿扎胞苷粗品250 克(HPLC规一化法89％)
三乙酰阿扎胞苷：{4-氨基-1-(2’，3’，5’-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1，3，5-三 嗪-2(1H)-酮}
实施例2
制备高纯度阿扎胞苷的结晶及干燥方法
实施例1所得粗品83克，溶解在预热至90℃的1.45升水中，加入1克活性碳，搅拌 2分钟，乘热过滤，滤液中乘热加入10.1升预热至45℃的甲醇，降温至40℃，加入微量晶 种，慢慢降温至10℃以下，并在0～10℃保温13小时。真空过滤，滤饼常温下真空干燥至 恒重，约得25克干品(HPLC规一化法99％，)。
所得25克粗品，与20升甲醇回流溶清，自然降至室温，静置析晶3天，过滤，滤饼 常温下真空烘干，得到22克白色针状结晶性粉末。(HPLC规一化法99.8％，甲醇含量8％)
所得25克结晶粉末取5克，在160℃，真空干燥15分钟。得到4.6克白色粉末。(含 量99.6％，甲醇含量0.06％)
所得25克结晶粉末取5克，在130℃，真空干燥90分钟。得到4.6克白色粉末。(含 量99.7％，甲醇含量0.23％)
所得25克结晶粉末取5克，在155℃，真空干燥20分钟。得到4.6克白色粉末。(含 量99.7％，甲醇含量0.08％)
所得25克结晶粉末取5克，在140℃，真空干燥40分钟。得到4.6克白色粉末。(含 量99.7％，甲醇含量0.08％)
实施例3
制备高纯度阿扎胞苷的结晶及干燥方法
实施例1所得粗品83克，溶解在预热至60℃的692毫升水中，加入1克活性碳，搅 拌2分钟，乘热过滤，滤液中乘热加入3458毫升预热至65℃的甲醇，降温至40℃，加入微 量晶种，慢慢降温至10℃以下，并在0～10℃保温13小时。真空过滤，滤饼常温下真空干 燥至恒重，约得50克干品(HPLC规一化法93％，)。
所得粗品50克，溶解在预热至75℃的692毫升水中，加入1克活性碳，搅拌2分钟， 乘热过滤，滤液中乘热加入3458毫升预热至60℃的甲醇，降温至40℃，加入微量晶种，慢 慢降温至10℃以下，并在0～10℃保温13小时。真空过滤，滤饼常温下真空干燥至恒重， 约得36克干品(HPLC规一化法98％，)。
所得36克粗品，与25.2升甲醇回流溶清，自然降至室温，静置析晶3天，过滤，滤 饼常温下真空烘干，得到32克白色针状结晶性粉末。(HPLC规一化法99.2％，甲醇含量 8％)
所得32克粗品，与24升甲醇回流溶清，自然降至室温，静置析晶3天，过滤，滤饼 常温下真空烘干，得到27克白色针状结晶性粉末。(HPLC规一化法99.8％，甲醇含量8％) 所得27克结晶粉末取5克，在150℃，真空干燥30分钟。得到4.6克白色粉末。(含量 99.7％，甲醇含量0.08％)。