一种奥贝胆酸晶型及其制备方法、药物组合物和用途.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610380385.8 (22)申请日 2016.05.31 (71)申请人 四川瑞希康生物医药有限公司 地址 610041 四川省成都市高新区高朋大 道5号创新中心B座 (72)发明人 王娜蔡泽贵 (51)Int.Cl. C07J 9/00(2006.01) A61K 31/575(2006.01) A61P 1/16(2006.01) (54)发明名称 一种奥贝胆酸 晶型及其制备方法、 药物组 合物和用途 (57)摘要 本发明涉及一种奥贝胆酸的 晶型及其制备 方法。 该。

2、制备方法包括以下步骤：（a） 奥贝胆酸在 甲苯或甲苯与另一种溶剂形成均相体系的混和 溶剂中， 于回流状态下， 完全溶解；（b） 将所获奥 贝胆酸溶液冷却， 以使奥贝胆酸的 晶型自溶液 中沉淀析出；（c） 自溶液中分离出奥贝胆酸的 晶 型；（d） 将奥贝胆酸的 晶型置于3070， 经减 压或常压下干燥330小时后获得。 经本发明制 得的奥贝胆酸 晶型具有稳定性较好， 纯度较高， 含水量稳定等特点。 此外， 本发明还涉及所述 晶 型的药物组合物及在制备用于治疗胆管闭锁、 胆 汁淤积性肝病、 慢性肝病、 原发性胆性肝硬化、 酒 精性脂肪肝、 非酒精性脂肪肝病等肝病药物中的 应用。 权利要求书3页 说。

3、明书9页 附图3页 CN 105859818 A 2016.08.17 CN 105859818 A 1.下式奥贝胆酸()的结晶多晶型形式 晶型； 其X-射线粉末衍射图的2 值显示出具有包括在约6.290.1 、 7.250.1 、 8.93 0.1 、 10.000.1 、 10.970.1 、 12.500.1 、 13.910.1 、 14.570.1 、 15.800.1 、 16.520.1 、 17.510.1 、 18.620.1 和21.080.1 处有特征峰。 其中， 该X-射线粉末 衍射图使用Cu-K 辐射获得。 2.权利要求1所述的奥贝胆酸 晶型， 其X-射线粉末衍射图的。

4、2 值显示出具有包括在约 5.300.1 、 6.290.1 、 7.250.1 、 7.750.1 、 8.930.1 、 10.000.1 、 10.97 0.1 、 12.500.1 、 13.910.1 、 14.570.1 、 15.800.1 、 16.520.1 、 17.510.1 、 17.950.1 、 18.620.1 、 20.540.1 和21.080.1 处有特征峰。 其中， 该X-射线粉末 衍射图使用Cu-K 辐射获得。 3.权利要求2所述的奥贝胆酸 晶型， 其X-射线粉末衍射图的2 值显示出具有包括在约 5.300.1 、 6.290.1 、 7.250.1 、。

5、 7.750.1 、 8.930.1 、 10.000.1 、 10.97 0.1 、 12.500.1 、 13.910.1 、 14.570.1 、 15.800.1 、 16.520.1 、 17.510.1 、 17.950.1 、 18.620.1 、 19.370.1 、 20.540.1 、 21.080.1 、 22.880.1 和 24.860.1 处有特征峰。 其中， 该X-射线粉末衍射图使用Cu-K 辐射获得。 4.根据权利要求3所述的奥贝胆酸 晶型， 其特征在于， 所述 晶型以2 值表示的X-射线 粉末衍射图在以下位置具有特征峰及其相对强度： 权利要求书 1/3 页 2。

6、 CN 105859818 A 2 。 5.权利要求1-4中任一项所述的奥贝胆酸的 晶型， 其X-射线粉末衍射图与图1所显示 的X-射线粉末衍射图基本相同， 其中该X-射线粉末衍射图使用Cu-K 辐射获得。 6.权利要求1-4中任一项所述的奥贝胆酸 晶型， 其特征在于其差热分析(DTA)图在约 1102处具有吸热峰。 7.权利要求1-4中任一项所述的奥贝胆酸的 晶型， 其差热分析(DTA)图与图2所显示的 差热分析(DTA)图基本相同。 权利要求书 2/3 页 3 CN 105859818 A 3 8.权利要求1-4中任一项所述的奥贝胆酸的 晶型， 其特征在于， 所述 晶型的傅立叶红 外吸收光。

7、谱在波数为3436， 2941， 2870， 1711， 1457， 1378， 1268， 1163， 1060， 和602cm-1处具有 特征峰。 9.一种制备权利要求1-4中任一项所述的奥贝胆酸 晶型的方法， 其制备过程包括： (a)奥贝胆酸在甲苯或甲苯与另一种溶剂形成均相体系的混和溶剂， 在回流状态下， 完 全溶解； (b)将所获奥贝胆酸溶液冷却， 以使奥贝胆酸的 晶型自溶液中沉淀析出； (c)自溶液中分离出奥贝胆酸的 晶型； (d)将奥贝胆酸的 晶型置于3070， 经减压或常压下干燥330小时后获得。 10.权利要求9所述的奥贝胆酸 晶型制备方法， 其所述的能与甲苯形成均相体系的另 。

8、一有机溶剂包括乙酸乙酯、 四氢呋喃、 丙酮、 正己烷、 甲醇、 乙醇和丙二醇。 其中， 甲苯与另一 有机溶剂的体积比为100： 1至100： 100的范围。 权利要求书 3/3 页 4 CN 105859818 A 4 一种奥贝胆酸 晶型及其制备方法、 药物组合物和用途 发明领域 0001 本发明涉及一种奥贝胆酸的 晶型及其制备方法， 以及在制备用于治疗胆管闭锁、 胆汁淤积性肝病、 慢性肝病、 原发性胆性肝硬化、 酒精性脂肪肝、 非酒精性脂肪肝病等肝病 药物中的应用。 另外， 本发明还提供一种含有这种特定晶型的奥贝胆酸的药物组合物。 0002 发明背景 0003 奥贝胆酸()化学名为： 3 ，。

9、 7 -二羟基-6 -乙基-5 -胆烷-24酸， 又称为： 6 -乙基 鹅脱氧胆酸。 奥贝胆酸的CAS登记号为： 459789-99-2。 奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂， 通过 活化法尼醇X受体， 间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。 由于CYP7A1是胆酸生物合 成的限速酶， 因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成， 用于治疗胆管闭锁、 胆汁淤积性肝病、 慢性 肝病、 原发性胆性肝硬化、 酒精性脂肪肝、 非酒精性脂肪肝病等肝病。 0004 0005 CN104781272A公开了奥贝胆酸晶型I、 奥贝胆酸晶型A、 C、 D、 F和G。 其中， 晶型A、 C和 D含有0.25moleq水和。

10、不同量的各种有机溶剂的混合水合物/溶剂合物。 然而， 加热时， 上述 晶型同时失去结晶水和溶剂， 并且因其低的熔解温度和高的溶剂含量所致， 不适合进一步 作为药物开发。 然而， 尽管晶型G、 F具有较高的熔点， 且可能具有应用前景， 但晶型G无法按 比例扩大再生产， 晶型F重结晶工艺过程中使用了毒性较大的硝基甲烷， 且产业化过程中存 在安全隐患， 所以晶型F也不适合作为药物开发。 0006 CN104781272A公开的奥贝胆酸晶型I实际上是一种非结晶形式， 其公开的六个不 同批次的奥贝胆酸晶型I含水量从0.61.7不等， 产品含水量不稳定， 以此工艺制备所 得奥贝胆酸晶型I为原料在进行制剂投。

11、料时不方便计量。 本发明所提供的奥贝胆酸 晶型熔 点较高， 含水量稳定， 方便后续制剂生产过程中的投料计量。 0007 发明目的 0008 本发明的第一目的在于提供奥贝胆酸 晶型， 该晶型具有稳定性较好， 纯度较高， 含水量稳定的特点。 0009 本发明的第二目的在于提供奥贝胆酸 晶型的制备方法， 该方法在商业化批生产 时具有高产率， 低成本， 操作简便等优势。 0010 本发明的第三目的在于提供奥贝胆酸 晶型至少一种药学上可接受的载体形成的 药物组合物。 说明书 1/9 页 5 CN 105859818 A 5 0011 本发明的第四目的在于提供一种奥贝胆酸 晶型在制备用于治疗胆管闭锁、 胆。

12、汁 淤积性肝病、 慢性肝病、 原发性胆性肝硬化、 酒精性脂肪肝、 非酒精性脂肪肝病等肝病药物 中的应用。 发明内容 0012 针对现有技术不足， 本发明的目的是提供一种奥贝胆酸 晶型。 本发明所涉及的 晶型具有稳定性好， 纯度高， 含水量稳定的特点。 此外， 本发明还涉及 晶型的制备方法、 其 药物组合物和用途。 0013 根据本发明的目的， 本发明提供的奥贝胆酸 晶型是一种无水物， 其具有以下结构 式： 0014 0015 在第一方面， 本发明涉及一种奥贝胆酸 晶型。 0016 在本发明的一个实施例中， 其X-射线粉末衍射图的2 值显示出具有包括在约6.29 0.1 、 7.250.1 、 。

13、8.930.1 、 10.000.1 、 10.970.1 、 12.500.1 、 13.910.1 、 14.570.1 、 15.800.1 、 16.520.1 、 17.510.1 、 18.620.1 和21.080.1 处有 特征峰。 其中， 该X-射线粉末衍射图使用Cu-K 辐射获得。 0017 在本发明的一个优选实施例中， 其X-射线粉末衍射图的2 值显示出具有包括在约 5.300.1 、 6.290.1 、 7.250.1 、 7.750.1 、 8.930.1 、 10.000.1 、 10.97 0.1 、 12.500.1 、 13.910.1 、 14.570.1 。

14、、 15.800.1 、 16.520.1 、 17.510.1 、 17.950.1 、 18.620.1 、 20.540.1 和21.080.1 处有特征峰。 其中， 该X-射线粉末 衍射图使用Cu-K 辐射获得。 0018 在本发明的一个更优选实施例中， 其X-射线粉末衍射图的2 值显示出具有包括在 约5.300.1 、 6.290.1 、 7.250.1 、 7.750.1 、 8.930.1 、 10.000.1 、 10.97 0.1 、 12.500.1 、 13.910.1 、 14.570.1 、 15.800.1 、 16.520.1 、 17.510.1 、 17.95。

15、0.1 、 18.620.1 、 19.370.1 、 20.540.1 、 21.080.1 、 22.880.1 和 24.860.1 处有特征峰。 其中， 该X-射线粉末衍射图使用Cu-K 辐射获得。 0019 在本发明的一个更优选实施例中， 使用Cu-K 辐射， 所述 晶型以2 值表示的X-射 线粉末衍射图在以下位置具有特征峰及其相对强度： 说明书 2/9 页 6 CN 105859818 A 6 0020 0021 0022 为允许试验误差， 认为以上描述的2 值应精确至0.1 ， 尤其是0.05 。 换而言 之， 当评估给定的奥贝胆酸的晶型样品是否为本发明所述的 晶型时， 若其2 。

16、值落入特征值 的0.1 范围内， 尤其落入0.05 范围内， 则实验观察到的样品的2 值应视为与上述描述 的特征值相同。 0023 非限制性地， 所述 晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。 0024 本发明的一个实施例中， 所述 晶型的差热分析(DTA)图在约100.7119.8处具 说明书 3/9 页 7 CN 105859818 A 7 有吸热峰。 0025 本发明的一个实施例中， 所述 晶型的熔点为106.0108.0。 0026 本发明的一个实施例中， 所述 晶型的TGA图谱显示： 在128.0之前有0.85失 重， 在350.0之前有15.8失重。 0027 本发明的一个实施例中。

17、， 所述 晶型的傅立叶红外吸收光谱(KBr压片)约在以下值 左右有主要吸收带(cm-1)： 3436， 2941， 2870， 1711， 1457， 1378， 1268， 1163， 1060， 和602cm-1。 0028 与CN104781272A报道的已知奥贝胆酸晶型I相比， 奥贝胆酸 晶型具有含水量稳定 的特点。 0029 在第二方面， 本发明涉及一种奥贝胆酸 晶型的制备， 该制备方法包括以下步骤： 0030 (a)奥贝胆酸在甲苯或甲苯与另一种溶剂形成均相体系的混和溶剂， 在回流状态 下， 完全溶解； 0031 (b)将所获奥贝胆酸溶液冷却， 以使奥贝胆酸的 晶型自溶液中沉淀析出；。

18、 0032 (c)自溶液中分离出奥贝胆酸的 晶型； 0033 (d)将奥贝胆酸的 晶型置于3070， 经减压或常压下干燥330小时获得。 0034 其中， 能与甲苯形成均相体系的另一有机溶剂包括甲酸乙酯、 乙酸乙酯、 四氢呋 喃、 丙酮、 正己烷、 甲醇、 乙醇、 正丙醇和异丙醇。 此外， 甲苯与另一有机溶剂的体积比为100： 1至100： 100的范围。 0035 本发明， 可选择以甲苯为单一溶剂进行重结晶。 0036 此外， 当本发明使用甲苯与另一种有机溶剂形成均相体系时， 另一种溶剂优选乙 酸乙酯、 四氢呋喃、 丙酮、 正己烷、 甲醇、 乙醇、 正丙醇和异丙醇； 更优选四氢呋喃、 正己烷。

19、和 乙醇。 0037 至少两种溶剂的混和物的实例为甲苯/甲酸乙酯、 甲苯/乙酸乙酯、 甲苯/四氢呋 喃、 甲苯/丙酮、 甲苯/正己烷、 甲苯/甲醇、 甲苯/乙醇、 甲苯/正丙醇和甲苯/异丙醇。 0038 至少两种溶剂的混和物的实例更优选甲苯/四氢呋喃、 甲苯/正己烷和甲苯/乙醇。 0039 甲苯与另一有机溶剂的体积比约为100： 1至100： 100的范围， 特别优选约为100： 1 至100： 50的范围， 更优选为100： 20。 0040 在步骤(a)中， 奥贝胆酸可以参照文献CN104781272A报道的实施例1中步骤6描述 的方法制备得到， 也可以通过购买各种不同晶型或无定型的商业化。

20、奥贝胆酸得到。 0041 自步骤(a)中获得的溶液优选为在给定的温度饱和或几乎饱和的溶液。 0042 化合物A相对于溶剂混和物的质量体积比(g/ml)优选为1： 2至1： 20的范围， 更优选 为1： 4至1： 16的范围， 最优选为1： 6至1： 12的范围。 0043 在步骤(a)中， 可将溶液加热至溶液的沸点温度或50至110之间的范围温度， 例如约100。 此外， 步骤(a)中， 还可以使用活性炭经对溶液进行脱色， 然后经滤除活性炭 之后获得的溶液。 活性炭的用量约为奥贝胆酸的15。 0044 步骤(b)中， 优选降低温度的方式以获得高收率的奥贝胆酸 晶型。 可持续或经由 预定冷却梯度。

21、降低温度的方式进行。 当采取冷却梯度降低温度方式时， 当奥贝胆酸完全溶 解后， 在约30分钟内将体系温度降至605， 然后再于30分钟内将体系温度降至室温， 最 后再将体系问题降至目标结晶温度。 步骤(b)中的目标结晶温度优选为约-10至30的范 围， 特别优选约-5至20， 更优选约0至10的范围。 说明书 4/9 页 8 CN 105859818 A 8 0045 步骤(b)中， 结晶的持续时间约为30分钟至50小时的范围， 优选2至24小时， 更优选 3至6小时。 0046 可伴随或不伴随搅拌进行步骤(b)。 本领域技术人员已知随着步骤(b)中的时间和 温度差异， 所获晶体的尺寸和形状可。

22、能有所改变。 0047 在步骤(c)中分离(例如， 经由离心或过滤)获得的晶体。 优选利用溶剂或溶剂的混 和物清洗所获得的晶体， 其中溶剂优选选自甲苯、 甲酸乙酯、 乙酸乙酯、 四氢呋喃、 丙酮、 正 己烷、 甲醇、 乙醇、 正丙醇和异丙醇。 溶剂最优选乙醇。 0048 在步骤(d)中， 干燥温度约为3070， 经减压或常压下干燥330小时获得。 例 如， 干燥温度可选择在约4060的范围， 将残留溶剂自晶体中移除。 干燥时可采取干燥的 温度、 压力和持续时间以使一种或多种溶剂的含量降至药品所规定的限度以下。 例如， 可选 择晶体中的甲苯含量等于或低于890ppm， 优选低于500ppm， 更。

23、优选低于300ppm。 可选择晶体 中的乙醇含量等于或低于5000ppm， 优选低于2000ppm， 更低于1000ppm。 实际上， 步骤(d)的 干燥时间将与干燥时的条件存在很多关系。 即使在相同的干燥温度下， 将残留溶剂自晶体 中移除的时间与干燥时是否采用常压或减压存在一定关系。 通常在减压条件下， 所需的时 间要短。 当采用常压干燥时， 干燥温度可以是6070， 优选70； 干燥时间为820小时。 当采用减压干燥时， 干燥温度可以是3060， 优选50； 减压时的真空条件可以是 450mmHg76mmHg， 优选150mmHg； 干燥时间为618小时。 0049 根据本发明制备方法所制。

24、得的奥贝胆酸 晶型基本上不含奥贝胆酸的其它晶型或 非晶态。“基本上不含” 是指其中含有的其它晶型或非晶态少于20(重量)， 更指少于10 (重量)， 尤其指少于5(重量)， 特别指少于1(重量)。 0050 奥贝胆酸 晶型稳定性考察的研究 0051 将经本发明获得的奥贝胆酸 晶型于室温留样， 稳定性考察6个月后， 经X射线粉末 衍射、 差热分析、 热重和傅立叶红外吸收光谱等分析检测分析方法验证本品晶型稳定， 不会 转化成其它晶型。 0052 将经本发明获得的奥贝胆酸 晶型于40， 75R.H条件下进行影响因素试验， 分 别对经上述影响因素试验条件下考察5天和10天的样品进行射线粉末衍射、 差示。

25、热量扫描、 热重和傅立叶红外吸收光谱等分析方法检测， 检测结果证实本发明奥贝胆酸 晶型稳定， 不 会转化成其它晶型。 此外， 还分别将经上述影响因素试验条件下考察5天和10天的样品进行 研究， 研究结果显示于上述影响因素试验条件下考察5天和10天的样品分别增重0.85和 1.0。 0053 总之， 本发明所提供的奥贝胆酸 晶型的优点在于工艺操作简单， 重现性好， 成本 低廉， 尤其是以商业化规模生产时， 该方法仍可获得稳定性较好， 纯度较高， 含水量稳定的 奥贝胆酸 晶型。 具体是， 可大量减少杂质， 通过HPLC测定纯度达99.6以上， 水份为0.75 0.95。 0054 在第三方面， 本。

26、发明涉及本文所描述的奥贝胆酸 晶型和药学可接受的载体的药 物组合物。 0055 经本发明所获得的奥贝胆酸 晶型可以与药用载体或赋形剂混合形成药物组合物 的形式服用。 本发明提供包含治疗有效量的发明结晶与一种或多种药用载体或赋形剂结合 的药用组合物。 说明书 5/9 页 9 CN 105859818 A 9 0056 药用组合物可以使用于胃肠给药或非胃肠给药， 可以是片剂、 胶囊、 溶液、 混悬液 等形式向病人给药， 优选片剂或胶囊。 0057 经本发明获得的奥贝胆酸 晶型可以通过口服方式服用， 例如与一种惰性的填充 剂或与一种可以食用的载体一起服用， 可以将其灌装于胶囊中或压制成片剂。 用于口。

27、服治 疗时， 可以将晶体和赋形剂混和， 以片剂、 胶囊、 混悬液、 糖浆、 口含等形式使用。 这些制剂应 当包含至少含有本发明制得的1100mg的奥贝胆酸 晶型， 优选1mg、 5mg、 10mg、 20mg、 25mg、 30mg、 40m、 50mg和60mg。 也可以根据特定的剂型而变化， 药物组合物中的结晶的用量应当使 得能够得到适合治疗剂量， 优选的本发明的组合物和制剂可以由领域的技术人员确定。 0058 片剂、 胶囊等也可以包含一种或多种下列助剂： 粘合剂如明胶、 淀粉浆、 聚维酮、 羟 丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 聚乙二醇等， 优选聚维酮或羟丙基纤维素； 填充剂如微晶 纤维。

28、素、 淀粉、 预胶化淀粉、 甘露醇、 糊精、 乳糖和山梨醇， 优选微晶纤维素或乳糖； 崩解剂如 预胶化淀粉、 淀粉、 羧甲基淀粉钠、 羟丙基淀粉、 交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠等， 优选 羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠； 润滑剂如硬脂酸镁、 滑石粉或苯甲酸钠和乙酸钠等， 优选硬脂酸镁或滑石粉； 助流剂如胶体二氧化硅、 微粉硅胶； 甜味剂如蔗糖或糖精； 调味剂 如果橙香精等。 糖浆剂除包含本发明的化合物之外， 还可包含甜味剂和其它防腐剂、 染料和 着色剂和调味剂。 0059 所述药物组合物可使用现有技术中本领域技术人员公知的方法制备。 制备时本发 明的奥贝胆酸 晶型与一种或多种药学上可接受的。

29、载体或助剂， 任何一种或多种的其他非 活性成分相混合。 固体制剂可通过直接混合、 制粒等工艺来制备。 0060 在第四方面， 本发明涉及本文所描述的奥贝胆酸 晶型在制备用于治疗胆管闭锁、 胆汁淤积性肝病、 慢性肝病、 原发性胆性肝硬化、 酒精性脂肪肝、 非酒精性脂肪肝病等肝病 药物中的应用。 附图说明 0061 图1是奥贝胆酸 晶型的X-射线粉末衍射图 0062 图2是奥贝胆酸 晶型的差热分析(DTA)和热重分析(TGA)图 0063 图3是奥贝胆酸 晶型的傅立叶红外吸收光谱(IR)图 具体实施方式 0064 下面将结合实施例对本发明做进一步说明， 可以使本领域专业技术人员更全面地 理解本发明。

30、， 但不以任何方式限制本发明。 0065 奥贝胆酸 晶型的制备 0066 检测仪器及方法： 0067 X射线粉末衍射(XRPD) 0068 仪器： DX-2700B型X射线衍射仪 0069 样品制备： 使用原样品检测， 也即未对样品进行研磨， 直接取约50mg样品在玻璃载 玻片上轻轻压平得到平直表面。 0070 样品测定： 将样品装入一个用于X射线粉末衍射测定的样品架中， 使用一个装有 Cu-K 辐射( 1.54059nm)的DX-2700B型X射线衍射仪， 有效2 范围为5 -50 ， 步进角度以 说明书 6/9 页 10 CN 105859818 A 10 0.03秒为单位(0.010.0。

31、3)， 用于收集数据的软件为X射线衍射仪2.1软件， 并应用MDJ Jade9.0分析软件呈现数据。 0071 差热-热重分析 0072 设备： 日本岛津DTG-60(H) 0073 在配备34位自动进样器的MettlerTGA/SDTA85le上收集TGA(热解重量分析)数 据。 使用检定的铟(In)、 锌(Zn)等标准物质对仪器进行温度的校正。 通常将35mg的样品加 载到预先称重的铝干锅炉中， 以10/分钟从环境温度加热至350。 在样品上方以100ml/ 分钟保持氮气吹扫。 使用TA-60WSAcquisition对仪器进行控制和数据分析。 0074 傅立叶红外吸收光谱(IR) 007。

32、5 设备： BrukerTensor27， 仪器控制软件和数据分析软件均为OPUS。 通常采用ATR 设备， 在600-4000cm-1范围内， 采集红外吸收光谱， 样品和空白背景的扫描时间为16秒， 仪器 分辨率为4cm-1。 0076 实施例1 0077 将10g奥贝胆酸和120ml甲苯加至带回流冷凝器的三口反应瓶中， 搅拌下加热至回 流， 待奥贝胆酸完全溶解后停止加热， 搅拌下将结晶体系于半小时内降至60。 待结晶体系 稳定降至60后， 再于搅拌下将结晶体系于半小时内降至室温。 然后， 搅拌下将结晶体系温 度降至0， 于0搅拌结晶12小时。 经过滤， 5ml甲苯洗涤后， 将所获结晶置于7。

33、0烘箱中， 常压干燥12小时后获细针状结晶9.3g， 收率： 93。 mp： 106 .0108.0； HPLC纯度： 99.83； 水份(卡尔费休法)： 0.92。 0078 实施例2 0079 将10g奥贝胆酸和150ml甲苯加至带回流冷凝器的三口反应瓶中， 搅拌下加热至回 流， 待奥贝胆酸完全溶解后， 加入0.3g活性炭， 于回流下脱色30分钟， 过滤， 收集滤液。 将滤 液转移至三口反应中， 继续加热至回流。 确保经加热回流的溶液完全澄清后停止加热， 搅 拌。 将结晶体系自然降至室温， 于室温结晶6小时后， 再于-5冷冻结晶10小时后。 经抽滤， 5 毫升甲苯洗涤， 将所获结晶置于60。

34、烘箱中， 于150mmHg减压干燥8小时后细针状结晶9.0g， 收率： 90。 mp： 107.0108.0； HPLC纯度： 99.66； 水份(卡尔费休法)： 0.78。 0080 实施例3 0081 将10g奥贝胆酸、 100ml甲苯和50ml乙醇依次加至带回流冷凝器的三口反应瓶中， 搅拌下加热至回流， 待奥贝胆酸完全溶解后， 停止加热， 搅拌下于半小时内将结晶体系降至 60。 待结晶体系稳定降至60后， 再于搅拌下将结晶体系于半小时内降至室温。 然后， 搅 拌下将结晶体系温度降至5， 于5搅拌结晶8小时。 经过滤， 5ml乙醇洗涤后， 将所获结晶 置于60烘箱中， 常压干燥18小时后获。

35、细针状结晶8.2g， 收率： 82。 mp： 106.5108.0； HPLC纯度： 99.71； 水份(卡尔费休法)： 0.88。 0082 实施例4 0083 将10g奥贝胆酸、 100ml甲苯和30ml四氢呋喃依次加至带回流冷凝器的三口反应瓶 中， 搅拌下加热至回流， 待奥贝胆酸完全溶解后， 停止加热。 搅拌下将结晶体系自然降至室 温。 然后， 再于搅拌下将结晶体系温度降至10， 于10搅拌结晶14小时。 经过滤， 5ml甲苯 洗涤后， 将所获结晶置于50烘箱中， 于120mmHg减压干燥20小时后细针状结晶8.6g， 收率： 86。 mp： 106.5108.0； HPLC纯度： 99。

36、.88； 水份(卡尔费休法)： 0.93。 。 说明书 7/9 页 11 CN 105859818 A 11 0084 实施例5 0085 将10g奥贝胆酸、 100ml甲苯和20ml正己烷依次加至带回流冷凝器的三口反应瓶 中， 搅拌下加热至回流， 待奥贝胆酸完全溶解后， 停止加热。 搅拌下将结晶体系自然降至室 温。 然后， 再于搅拌下将结晶体系温度降至-10， 于-10搅拌结晶8小时。 经过滤， 5ml甲苯 洗涤后， 将所获结晶置于50烘箱中， 于150mmHg减压干燥12小时后细针状结晶8.6g， 收率： 86。 mp： 106.0-107.5； HPLC纯度： 99.89； 水份(卡尔费。

37、休法)： 0.89。 0086 来自实施例1-10的产物均为奥贝胆酸 晶型， 有关奥贝胆酸 晶型的表征如下： 0087 检测项结果 外观结晶性粉末 熔点106.0-108.0 水份0.750.95 TGA128.0之前失重0.85， 350.0之前失重15.8 DTA在约100.7119.8处具有吸热峰 0088 经实施例1所获奥贝胆酸晶型经DX-2700B型X射线衍射仪(辽宁丹东浩元仪器有限 公司)测定所获X-射线粉末衍射图如图1。 其中， 2 值表示衍射角(以度计)， d值表示晶格平 面之间的距离(以埃计)， 强度以单位cps(计数/秒)表示， 且经背景校正。 0089 经实施例1所获奥贝。

38、胆酸晶型经日本岛津DTG-60(H)测定所获DTA-TGA图如图2。 通 过奥贝胆酸 晶型的TGA图观察到： 自室温至128.0之间共减重0.85， 在室温至350之 间共减重15.8。 通过奥贝胆酸 晶型的DTA图可观察到： 在约100.7119.8处具有吸热 峰。 0090 奥贝胆酸 晶型片剂的制备 0091 将本发明的奥贝胆酸 晶型制备成下表中不同规格的片剂。 0092 制备奥贝胆酸 晶型片剂的具体操作是： 根据表1的处方， 取处方量的奥贝胆酸 晶 型、 微晶纤维素、 羟丙纤维素、 交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁经混合均匀后直接压成素 片， 再用欧巴代II包衣液进行包衣并达到目标片重。 此外， 还可以根据表1的处方， 取处方量 的奥贝胆酸 晶型、 微晶纤维素、 羟丙纤维素、 交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁经制粒后压 成素片， 再用欧巴代II包衣液进行包衣并达到目标片重。 0093 实施例1 说明书 8/9 页 12 CN 105859818 A 12 0094 0095 说明书 9/9 页 13 CN 105859818 A 13 图1 说明书附图 1/3 页 14 CN 105859818 A 14 图2 说明书附图 2/3 页 15 CN 105859818 A 15 图3 说明书附图 3/3 页 16 CN 105859818 A 16 。