氢溴酸樟柳碱的晶型B及其制备方法和用途.pdf

本发明涉及氢溴酸樟柳碱的新晶型及其制备方法。本发明提供的氢溴酸樟柳碱的新晶型命名为晶型B。本发明的晶型稳定性好，溶解度和引湿性符合药用要求，并且制备工艺操作简单，成本低廉，对该药物的优化和开发具有重要价值。本发明提供的晶型可用于制备治疗偏头痛、血管性头痛、视网膜血管痉挛、缺血性视神经病变、神经系统炎症及脑血管所引起的急性瘫痪、震颤麻痹、抑郁症等药物的制剂。

1.一种氢溴酸樟柳碱的晶型B，其特征在于：其25℃下的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为10.2±0.2°、22.2°±0.2°、24.6°±0.2°处具有特征峰。 2.根据权利要求1所述的氢溴酸樟柳碱的晶型B，其特征在于：其X射线粉末衍射图还在2theta值为6.0°±0.2°、20.4°±0.2°、34.0°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。 3.根据权利要求1或2所述的氢溴酸樟柳碱的晶型B，其特征在于：其X射线粉末衍射图还在2theta值为12.0°±0.2°、16.9°±0.2°、19.4°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。 4.根据权利要求1所述的氢溴酸樟柳碱的晶型B，其特征在于：其X射线粉末衍射图如图1所示。 5.一种氢溴酸樟柳碱的晶型B的制备方法，其特征在于，所述氢溴酸樟柳碱的晶型B通过反溶剂添加的方法制备得到的；所述反溶剂添加的方法制备晶型B，包括将氢溴酸樟柳碱固体溶解于正溶剂甲醇中，逐滴添加反溶剂乙酸乙酯，至有固体析出时，立即离心分离固体得到。 6.一种药用组合物，其特征在于：包含如权利要求1至4中任意一项权利要求所述的氢溴酸樟柳碱的晶型B。

技术领域

本发明涉及氢溴酸樟柳碱的新晶型及其制备方法和用途。

背景技术

樟柳碱是从唐古特山茛菪植物中提取出的一种新抗胆碱能药，是我国首先分离的胆碱受体阻断剂，临床上主要使用的是它的氢溴酸盐。氢溴酸樟柳碱可用于治疗偏头痛、血管性头痛、视网膜血管痉挛、缺血性视神经病变、神经系统炎症及脑血管所引起的急性瘫痪、震颤麻痹、抑郁症等，也可用于有机磷酸酯类农药中毒的解毒。临床使用樟柳碱制剂包括片剂、注射剂和膜剂等，这些制剂在临床发挥积极治疗作用的同时也在稳定性、溶出速度等方面存在一定的不足。樟柳碱结构如式（I）所示。

药物多晶型（drug polymorphism）是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态。多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，寻找和选择更具优势的晶型，是药物最初研发以及上市药品后续研发的重要内容。

现有技术CN1528304A公开了氢溴酸樟柳碱滴丸的制备方法，CN101219143B公开了樟柳碱的治疗用途，CN1981762A公开了樟柳碱的一种药物组合物。现有技术中，公开了樟柳碱相关的制剂制备方法和用途或药物组合物，但尚未有专利公开氢溴酸樟柳碱的晶型及其制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足提供氢溴酸樟柳碱的一种新晶型，命名为晶型B。

本发明制备得到的新晶型稳定性好，引湿性和溶解度符合药用要求，且制备工艺操作简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

为解决以上技术问题，本发明技术方案如下。

本发明提供的晶型B，其25℃下的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为10.2±0.2°、22.2°±0.2°、24.6°±0.2°处具有特征峰。

进一步地，晶型B 的X 射线粉末衍射图还在2theta 值为6.0°±0.2°、20.4°±0.2°、34.0°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。

更进一步的，晶型B 的X 射线粉末衍射图还在2theta 值为12.0°±0.2°、16.9°±0.2°、19.4°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。

优选地，晶型B，其25℃下的X 射线粉末衍射图(CuKα 辐射)在2theta 值为10.2±0.2°、22.2°±0.2°、24.6°±0.2°处具有特征峰，在6.0°±0.2°、20.4°±0.2°、34.0°±0.2°、12.0°±0.2°、16.9°±0.2°、19.4°±0.2°处具有衍射峰。

优选地，晶型B 的X 射线粉末衍射图基本与图1 一致。

优选地，本发明提供的晶型B，其差示扫描量热分析曲线(DSC)显示在加热至183℃附近开始出现第一个吸热峰，在加热至190℃附近开始出现第二个吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2 所示。

优选地，本发明提供的晶型B，其热重分析图(TGA)显示，在加热至150 ℃时，具有约1.9%的重量损失，其热重分析图基本如图3 所示。

本发明的另一个技术方案是提供一种氢溴酸樟柳碱的晶型B的制备方法，晶型B是通过反溶剂添加的方法制备得到的。所述反溶剂添加的方法制备晶型B，包括，将氢溴酸樟柳碱固体溶解于正溶剂甲醇中，逐滴添加反溶剂乙酸乙酯，至有固体析出时，立即离心分离固体得到。

本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的氢溴酸樟柳碱晶型B的药用组合物。一般是将治疗有效量的氢溴酸樟柳碱晶型B与一种或多种药用辅料混合或接触制成药用组合物或制剂，该药用组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。

更进一步的，本发明所述的药用组合物可用于制备治疗偏头痛、血管性头痛、视网膜血管痉挛、缺血性视神经病变、神经系统炎症及脑血管所引起的急性瘫痪、震颤麻痹、抑郁症等药物制剂中的用途。

由于以上技术方案的实施，本发明提供的氢溴酸樟柳碱的晶型具有如下优点：本发明制备得到的新晶型稳定性好，引湿性和溶解度符合药用要求，且制备工艺操作简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

附图说明

图1为氢溴酸樟柳碱晶型B的XRPD图。

图2为氢溴酸樟柳碱晶型B的DSC图。

图3为氢溴酸樟柳碱晶型B的TGA图。

具体实施方式

以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所述的氢溴酸樟柳碱的起始物通过市售的方法获得。在温度数值前面的术语“约”表示接近该温度值，一般正负2℃。例如，“约50℃”包括48~52℃的范围。

未注明的实验条件为常规条件。

本发明中所用到的名词解释如下：

XRPD：X 射线粉末衍射；

DSC：差示扫描量热分析；

TGA：热重分析；

DVS：动态水分吸附。

本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：

X射线反射参数：Cu, K；

Kα1 (Å)：1.540598；

Kα2 (Å)：1.544426；

Kα2／Kα1 强度比例：0.50；

电压：45 千伏特（kV）；

电流：40 毫安培（mA）；

发散狭缝：自动；

扫描模式：连续；

扫描范围：自3.0至40.0度；取

样步长：0.013 度。

本发明所述的差示扫描量热分析（DSC）图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析（DSC）的方法参数如下：

扫描速率：10℃／min；

保护气体：氮气。

本发明所述的热重分析（TGA）图在TA Q500上采集。本发明所述的热重分析（TGA）的方法参数如下：

扫描速率：10℃／min；

保护气体：氮气。

本发明所述动态水分吸附（DVS）图在由SMS公司（Surface Measurement SystemsLtd.）生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：

温度：25℃；

载气：氮气（流速为200 毫升／分钟）；

单位时间质量变化：0.002%／分钟；

相对湿度范围：0%RH~95%RH。

实施例1

氢溴酸樟柳碱晶型B的制备方法：

称取21.4mg的氢溴酸樟柳碱固体，溶解于0.3mL的甲醇中，向其中逐滴加入6.0mL反溶剂乙酸乙酯，有固体析出，离心，干燥。收集固体，经检测，所得固体为晶型B。

本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD图如图1，其DSC图如图2，其TGA图如图3。

表1

2theta d间隔 强度% 6.01 14.72 20.98 10.15 8.71 36.76 12.04 7.35 65.10 13.72 6.45 23.51 13.96 6.34 59.01 14.14 6.26 21.39 15.38 5.76 31.08 16.85 5.26 100.00 17.08 5.19 11.79 17.43 5.09 23.19 18.29 4.85 20.12 18.61 4.77 23.67 18.79 4.72 16.90 19.12 4.64 10.82 9.44 4.57 66.13 19.75 4.49 12.70 20.10 4.42 12.13 20.38 4.36 26.68 20.75 4.28 6.70 21.60 4.12 50.60 22.15 4.01 64.11 23.34 3.81 16.95 23.60 3.77 28.56 24.19 3.68 36.64 24.56 3.63 37.71 24.89 3.58 27.18 25.23 3.53 29.41 25.58 3.48 42.11 27.26 3.27 6.57 27.88 3.20 17.90 28.15 3.17 18.54 28.41 3.14 27.10 28.51 3.13 24.38 29.11 3.07 12.78 29.95 2.98 11.88 30.38 2.94 23.83 30.78 2.90 14.06 31.26 2.86 6.23 32.45 2.76 5.91 33.25 2.69 8.69 33.68 2.66 10.24 33.95 2.64 19.82 34.57 2.60 7.38 35.32 2.54 9.99 36.65 2.45 8.36 37.78 2.38 15.78 38.90 2.31 1.42

实施例2

反溶剂添加法制备氢溴酸樟柳碱晶型B：

称取9.6mg的氢溴酸樟柳碱固体，溶解于0.2mL的甲醇中，向其中逐滴加入3.0mL反溶剂乙酸乙酯，有固体析出，离心，干燥。收集固体，经检测，所得固体为晶型B。

上述实施例仅限于说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让本领域技术人员能够了解本发明的内容并据以实施，应该理解，这些实施例并不能够用来限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都在本发明的保护范围之内。