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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610244323.4 (22)申请日 2016.04.19 (71)申请人 上海格物致知医药科技有限公司 地址 201100 上海市闵行区元江路5500号 第1幢959室 (72)发明人 冯虎姚俊娜 (74)专利代理机构 上海申新律师事务所 31272 代理人 竺路玲 (51)Int.Cl. C07C 29/48(2006.01) C07C 29/88(2006.01) C07C 31/20(2006.01) C07C 33/26(2006.01) C07C 35/28(。
2、2006.01) C07C 35/14(2006.01) (54)发明名称 一种手性邻二醇的合成方法及其产品 (57)摘要 本发明提供了一种手性邻二醇的合成方法， 包括以下步骤： (1)将作为该手性邻二醇的前体 的烯烃与二氯甲烷加入到反应装置中， 并加入 碱； 然后在-50至-15的温度下， 加入相转移 催化剂， 再分批加入高锰酸钾或高锰酸钠进行反 应， 得中间体a； (2)将中间体a加入到反应装置 中， 搅拌下加入乙醚和石油醚， 然后分批加入硼 酸； 滴加氢氧化钾的水溶液进行反应， 得中间体 b； (3)将所述中间体b加入到反应装置中， 再加入 乙醚和水， 然后在冰浴冷却条件下， 滴加氢氟酸。
3、， 低温搅拌过夜， 制得所述手性邻二醇。 本发明使 用了廉价的、 毒性低的、 且环境污染小的高锰酸 钾或高锰酸钠作为反应试剂， 实现了手性邻二醇 类化合物的工业化合成生产。 权利要求书1页 说明书7页 CN 105859519 A 2016.08.17 CN 105859519 A 1.一种手性邻二醇的合成方法， 其特征在于， 包括以下步骤： (1)将作为该手性邻二醇的前体的烯烃与二氯甲烷加入到反应装置中， 并加入强碱； 然 后在-50至-15的温度下， 加入相转移催化剂， 再分批加入高锰酸钾或高锰酸钠的水溶 液进行反应， 直至反应完全， 后处理， 得中间体a； (2)将所述中间体a加入到反应。
4、装置中， 搅拌下加入乙醚和石油醚， 然后分批加入硼酸； 接着滴加氢氧化钾的水溶液进行反应， 直至反应完全， 后处理， 得中间体b； (3)将所述中间体b加入到反应装置中， 再加入乙醚和水， 然后在冰浴冷却条件下， 滴加 氢氟酸， 滴加完毕后， 低温搅拌过夜； 向反应液中加入乙醚， 后处理， 制得所述手性邻二醇。 2.根据权利要求1所述的手性邻二醇的合成方法， 其特征在于， 所述烯烃选自以下任一 种： 左旋蒎烯、 右旋蒎烯、 1-丁烯、 苯乙烯、 环己烯。 3.根据权利要求1所述的手性邻二醇的合成方法， 其特征在于， 所述强碱为氢氧化钠或 氢氧化钾。 4.根据权利要求1所述的手性邻二醇的合成方法。
5、， 其特征在于， 所述氢氟酸为质量分数 为40的氢氟酸。 5.根据权利要求1所述的手性邻二醇的合成方法， 其特征在于， 所述相转移催化剂选自 以下任一种： 苄基三乙基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基氯化铵、 四丁基硫酸氢铵、 三辛基甲 基氯化铵、 十二烷基三甲基氯化铵、 十四烷基三甲基氯化铵。 6.根据权利要求1所述的手性邻二醇的合成方法， 其特征在于， 所述步骤(1)中所述的 后处理为： 过滤除去固体残渣， 再将反应液浓缩。 7.根据权利要求1所述的手性邻二醇的合成方法， 其特征在于， 所述步骤(2)中所述的 后处理为： 过滤， 除去溶剂。 8.根据权利要求1所述的手性邻二醇的合成方法， 其。
6、特征在于， 所述步骤(3)中所述的 后处理为： 萃取有机相， 然后用乙醚萃取多次， 合并有机相； 用无水硫酸钠干燥， 蒸除乙醚， 回收乙醚套用。 9.一种手性邻二醇， 其特征在于， 其由上述任一项权利要求中所述的合成方法制得。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105859519 A 2 一种手性邻二醇的合成方法及其产品 技术领域 0001 本发明涉及一种有机合成方法， 尤其涉及一种手性邻二醇的合成方法。 背景技术 0002 手性(Chirality)是自然界的本质属性之一。 作为生命活动重要基础的生物大分 子， 如蛋白质、 多糖、 核酸和酶等， 几乎全是手性的， 这些小分子在体内往往具有重要。
7、生理功 能。 目前所用的药物多为低于50个原子组成的有机小分子， 其中很大一部分也具有手性， 他 们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别而实现的。 含手性中心的 化学药物的对映体在人体内的药理活性、 代谢过程及毒性存在显著的差异。 当前手性药物 的研究已成为国际新药研究的主要方向之一。 0003 手性制药是医药行业的前沿领域， 2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主 要贡献者。 自然界里有很多手性化合物， 这些手性化合物具有两个对映异构体。 对映异构体 很像人的左右手， 它们看起来非常相似， 但是不完全相同。 当一个手性化合物进入生命体 时， 它的两个对映异构体通常会表。
8、现出不同的生物活性。 对于手性药物， 一个异构体可能是 有效的， 而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。 手性制药就是利用化合物的这种原理， 开发出药效高、 副作用小的药物。 在临床治疗方面， 服用对映体纯的手性药物不仅可以排除 由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用， 还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负 担， 对药物动力学及剂量有更好的控制， 提高药物的专一性。 因而具有十分广阔的市场前景 和巨大的经济价值。 目前世界上使用的药物总数约为1900种手性药物占50以上， 在临床 常用的200种药物中， 手性药物多达114种。 0004 手性药物的合成中， 其中常用的方法为直接引入手性源，。
9、 通过化合物和手性源的 结合， 产生所需要的手性药物。 而手性二醇类药物中间体是一类重要的手性药物源。 手性邻 二醇作为重要的中间体可广泛用于医用原料药、 农药和食品添加剂等的合成。 手性邻二醇 具有光、 热以及化学稳定性， 是药物开发和材料科学的重要关键中间体。 0005 手性邻二醇类化合物是制备原料药的重要中间体， 如(+)蒎烷二醇是制备抗肿瘤 药物硼替佐米的关键中间体； (S)-(+)-1-苯乙烷-1,2-二醇和(S)-(+)-苯基-1,2-乙二醇是 液晶中不可缺少的重要原料和手性添加剂， 而且成为制备具有光学活性的医药、 农药和功 能材料的重要中间体。 0006 以前人们所采用的合成手。
10、性邻二醇类药物中间体的主要方法是通过四氧化锇催 化烯烃反应来实现顺式的二醇； 然而， 四氧化锇具有价格非常高， 毒性非常大， 反应条件也 非常苛刻的缺点； 若是在实验室制备少量顺式二醇类医药中间体， 可以少量使用四氧化锇， 但是若是将此合成方法用于工业化大生产， 会因四氧化锇的高毒性、 昂贵的价格和苛刻的 生产条件， 而不利于工业化生产； 这与我国倡导的建立资源节约型、 环境友好型社会格格不 入。 0007 现有技术中， 通常先溴化烯烃， 接着水解， 再用化学拆分和生物拆分相结合的方法 制得目标产品。 然而， 这种方法的缺点是生物拆分成本高， 并且不易大规模生产， 加上使用 说明书 1/7 页。
11、 3 CN 105859519 A 3 溴素， 对环境污染压力较大。 0008 因此， 发明人拟通过廉价、 毒性低、 环境污染小的高锰酸钾或高锰酸钠作为反应试 剂， 来大量制备手性邻二醇类医药中间体。 发明内容 0009 针对现有技术中存在的上述技术问题， 本发明的第一方面， 提供了一种手性邻二 醇的合成方法， 包括以下步骤： 0010 (1)将作为该手性邻二醇的前体的烯烃与二氯甲烷加入到反应装置中， 并加入强 碱； 然后在-50至-15的温度下， 加入相转移催化剂， 再分批加入高锰酸钾或高锰酸钠的 水溶液进行反应， 直至反应完全， 后处理， 得中间体a； 0011 (2)将所述中间体a加入到。
12、反应装置中， 搅拌下加入乙醚和石油醚， 然后分批加入 硼酸； 接着滴加氢氧化钾的水溶液进行反应， 直至反应完全， 后处理， 得中间体b； 0012 (3)将所述中间体b加入到反应装置中， 再加入乙醚和水， 然后在冰浴冷却条件下， 滴加氢氟酸， 滴加完毕后， 低温搅拌过夜； 向反应液中加入乙醚， 后处理， 制得所述手性邻二 醇。 0013 优选地， 所述烯烃选自以下任一种： 左旋蒎烯、 右旋蒎烯、 1-丁烯、 苯乙烯、 环己烯。 0014 优选地， 所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。 0015 优选地， 所述氢氟酸为质量分数为40的氢氟酸。 0016 优选地， 所述相转移催化剂选自以下任一种： 苄基三。
13、乙基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基氯化铵、 四丁基硫酸氢铵、 三辛基甲基氯化铵、 十二烷基三甲基氯化铵、 十四烷基三 甲基氯化铵。 0017 优选地， 所述步骤(1)中所述的后处理为： 过滤除去固体残渣， 再将反应液浓缩。 0018 优选地， 所述步骤(2)中所述的后处理为： 过滤， 除去溶剂。 0019 优选地， 所述步骤(3)中所述的后处理为： 萃取有机相， 然后用乙醚萃取多次， 合并 有机相； 用无水硫酸钠干燥， 蒸除乙醚， 回收乙醚套用。 0020 本发明的第二方面， 提供了一种手性邻二醇， 其特征在于， 其由上述合成方法制 得。 0021 本发明所提供的手性邻二醇的合成方法， 使用。
14、了廉价的、 毒性低的、 且环境污染小 的高锰酸钾或高锰酸钠作为反应试剂， 实现了手性邻二醇类化合物的工业化合成生产。 该 合成方法操作简便， 原料与各步试剂廉价易得， 是一种绿色环保型合成方法。 具体实施方式 0022 下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述， 但本发明并不限于以下实施方 式。 0023 本发明的第一方面， 提供了一种手性邻二醇的合成方法， 包括以下步骤： 0024 (1)将作为该手性邻二醇的前体的烯烃与二氯甲烷加入到反应装置中， 并加入强 碱； 然后在-50至-15的温度下， 加入相转移催化剂， 再分批加入高锰酸钾或高锰酸钠的 水溶液进行反应， 直至反应完全， 后处理， 得。
15、中间体a； 0025 (2)将所述中间体a加入到反应装置中， 搅拌下加入乙醚和石油醚， 然后分批加入 说明书 2/7 页 4 CN 105859519 A 4 硼酸； 接着滴加氢氧化钾的水溶液进行反应， 直至反应完全， 后处理， 得中间体b； 0026 (3)将所述中间体b加入到反应装置中， 再加入乙醚和水， 然后在冰浴冷却条件下， 滴加氢氟酸， 滴加完毕后， 低温搅拌过夜； 向反应液中加入乙醚， 后处理， 制得所述手性邻二 醇。 0027 在一个优选实施例中， 所述烯烃选自以下任一种： 左旋蒎烯、 右旋蒎烯、 1-丁烯、 苯 乙烯、 环己烯。 0028 在一个优选实施例中， 所述碱为氢氧化钠。
16、或氢氧化钾。 0029 在一个优选实施例中， 所述氢氟酸为质量分数为40的氢氟酸。 0030 在一个优选实施例中， 所述相转移催化剂选自以下任一种： 苄基三乙基氯化铵、 四 丁基溴化铵、 四丁基氯化铵、 四丁基硫酸氢铵、 三辛基甲基氯化铵、 十二烷基三甲基氯化铵、 十四烷基三甲基氯化铵。 0031 在一个优选实施例中， 所述步骤(1)中所述的后处理为： 过滤除去固体残渣， 再将 反应液浓缩。 0032 在一个优选实施例中， 所述步骤(2)中所述的后处理为： 过滤， 除去溶剂。 0033 在一个优选实施例中， 所述步骤(3)中所述的后处理为： 萃取有机相， 然后用乙醚 萃取多次， 合并有机相； 。
17、用无水硫酸钠干燥， 蒸除乙醚， 回收乙醚套用。 0034 本发明的第二方面， 提供了一种手性邻二醇， 其特征在于， 其由上述合成方法制 得。 0035 实施例1合成(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇 0036 (1)将右旋蒎烯272kg加入5000L反应釜中， 在搅拌下加入二氯甲烷800L， 再加入氢 氧化钠10kg， 在-50至-30温度下， 加入3kg十二烷基三甲基氯化铵， 再分批加入高锰酸 钾(320kg)的水溶液。 反应10h后， 过滤除去固体残渣。 浓缩反应液， 除去溶剂和剩余的极少 量右旋蒎烯， 得到(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇粗品。 00。
18、37 (2)将(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇粗品加入至1000L反应釜中， 搅拌条件下 加入200L乙醚， 200L石油醚， 然后分批加入62kg硼酸； 接着滴加氢氧化钾的水溶液(65kg氢 氧化钾溶于150kg水)， 滴加完毕后会产生固体。 过滤， 除去溶剂， 得到中间体蒎烷二醇硼酸 钾。 0038 (3)将所述中间体蒎烷二醇硼酸钾加入至2000L反应釜中， 再加入200L乙醚和100L 水， 在冰浴冷却下， 向其中缓慢滴加200kg40的氢氟酸， 滴加完毕后， 低温搅拌过夜。 向此 步反应的反应液中加入200L乙醚， 萃取有机相， 然后用100L3的乙醚萃取， 合并有。
19、机相。 将 合并的有机相， 用无水硫酸钠50kg干燥， 然后用蒸馏釜蒸除乙醚， 回收乙醚套用。 最后制得 (1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇纯品， 质量为236kg， 产率69， 测定含量99.6， 手性含 量99.9。 0039 实施例2合成(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇 0040 (1)将左旋蒎烯272kg加入5000L反应釜中， 在搅拌下加入二氯甲烷800L， 再加入氢 氧化钾16kg， 在-40至-15温度下， 加入4kg四丁基氯化铵， 再分批加入高锰酸钾(320kg) 的水溶液。 反应10h后， 过滤除去固体残渣。 浓缩反应液， 除去溶剂和剩余。
20、的极少量左旋蒎 烯， 得到(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇粗品。 0041 (2)将(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇粗品加入至1000L反应釜中， 搅拌条件下 说明书 3/7 页 5 CN 105859519 A 5 加入200L乙醚， 200L石油醚， 然后分批加入62kg硼酸； 接着滴加氢氧化钾的水溶液(65kg氢 氧化钾溶于150kg水)， 滴加完毕后会产生固体。 过滤， 除去溶剂， 得到中间体蒎烷二醇硼酸 钾。 0042 (3)将所述中间体蒎烷二醇硼酸钾加入至2000L反应釜中， 再加入200L乙醚和100L 水， 在冰浴冷却下， 向其中缓慢滴加。
21、200kg40的氢氟酸， 滴加完毕后， 低温搅拌过夜。 向此 步反应的反应液中加入200L乙醚， 萃取有机相， 然后用100L3的乙醚萃取， 合并有机相。 将 合并的有机相， 用无水硫酸钠50kg干燥， 然后用蒸馏釜蒸除乙醚， 回收乙醚套用。 最后制得 (1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇纯品， 质量为230kg， 产率67.6， 测定含量99.7， 手性 含量99.9。 0043 实施例3合成(R)-1,2-丁二醇 0044 (1)在2000L反应釜中， 将1-丁烯56.11kg溶于200L二氯甲烷中， 加入氢氧化钾 12kg， 在-30至-25温度下， 加入0.8kg四丁基。
22、氯化铵， 再分批加入高锰酸钾(160kg)的水 溶液。 反应10h后， 过滤除去固体残渣。 浓缩反应液， 除去溶剂和剩余的极少量1-丁烯。 得到 (R)-1,2-丁二醇粗品。 0045 (2)将(R)-1,2-丁二醇粗品加入至1000L反应釜中， 搅拌条件下加入200L乙醚， 200L石油醚， 然后分批加入35kg硼酸， 然后滴加氢氧化钾的水溶液(38kg氢氧化钾溶于80kg 水)， 滴加完毕后会产生固体。 过滤， 除去溶剂， 得到中间体丁二醇硼酸钾。 0046 (3)将所述中间体丁二醇硼酸钾加入至2000L的反应釜中， 再加入200L乙醚和100L 水， 在冰浴冷却下， 向其中缓慢滴加120。
23、kg40的氢氟酸， 滴加完毕后， 低温搅拌过夜。 向此 步反应的反应液中加入200L乙醚， 萃取有机相， 然后用100L3的乙醚萃取， 合并有机相。 将 合并的有机相， 用无水硫酸钠50kg干燥， 然后用蒸馏釜蒸除乙醚， 回收乙醚套用。 最后制得 (R)-1,2-丁二醇纯品， 质量为68.8kg， 产率76.3， 测定含量99.2， 手性含量99.3。 0047 实施例4合成(R)-1-苯基-1,2-乙二醇 0048 (1)将苯乙烯208.3kg加入5000L反应釜中， 在搅拌下加入二氯甲烷700L， 并加入氢 氧化钾18kg， 在-40至-25温度下， 加入2.5kg苄基三乙基氯化铵， 再分。
24、批加入高锰酸钾 (328kg)的水溶液。 反应15h后， 过滤除去固体残渣。 浓缩反应液， 除去溶剂和剩余的极少量 苯乙烯， 得到(R)-1-苯基-1,2-乙二醇粗品。 0049 (2)将(R)-1-苯基-1,2-乙二醇粗品加入至1000L反应釜中， 搅拌条件下加入180L 乙醚， 200L石油醚， 然后分批加入32kg硼酸， 然后滴加氢氧化钾的水溶液(36kg氢氧化钾溶 于166kg水)， 滴加完毕后会产生固体。 过滤， 除去溶剂， 得到中间体(R)-1-苯基-1,2-乙二醇 硼酸钾。 0050 (3)将所述中间体(R)-1-苯基-1,2-乙二醇硼酸钾加入至2000L反应釜中， 再加入 12。
25、0L乙醚和60L水， 在冰浴冷却下， 向其中缓慢滴加110kg40的氢氟酸， 滴加完毕后， 低温 搅拌过夜。 向此步反应的反应液中加入110L乙醚， 萃取有机相， 然后用100L3的乙醚萃取， 合并有机相。 将合并的有机相， 用无水硫酸钠50kg干燥， 然后用蒸馏釜蒸除乙醚， 回收乙醚 套用。 最后制得(R)-1-苯基-1 ,2-乙二醇纯品， 质量为77.3kg， 产率55.9， 测定含量 98.7， 手性含量98.1。 0051 实施例5合成顺式-1,2-环己二醇 0052 (1)将环己烯164.3kg加入至5000L的反应釜中， 在搅拌下加入二氯甲烷900L， 并加 说明书 4/7 页 6。
26、 CN 105859519 A 6 入氢氧化钾18kg， 在-50至-40温度下， 加入1.9kg四丁基溴化铵， 再分批加入高锰酸钾 (328kg)的水溶液。 反应15h后， 过滤除去固体残渣。 浓缩反应液， 除去溶剂和剩余的极少量 环己烯， 得到顺式-1,2-环己二醇粗品。 0053 (2)将顺式-1,2-环己二醇粗品加入至1000L反应釜中， 搅拌条件下加入180L乙醚， 200L石油醚， 然后分批加入66kg硼酸， 然后滴加氢氧化钾的水溶液(66kg氢氧化钾溶于 280kg水)， 滴加完毕后会产生固体。 过滤， 除去溶剂， 得到中间体顺式-1,2-环己二醇硼酸 钾。 0054 (3)将所。
27、述中间体顺式-1,2-环己二醇硼酸钾加入至2000L反应釜中， 再加入180L 乙醚和100L水， 在冰浴冷却下， 向其中缓慢滴加220kg40的氢氟酸， 滴加完毕后， 低温搅拌 过夜。 向此步反应的反应液中加入200L乙醚， 萃取有机相， 然后用100L3的乙醚萃取， 合并 有机相。 将合并的有机相， 用无水硫酸钠50kg干燥， 然后用蒸馏釜蒸除乙醚， 回收乙醚套用。 最后制得顺式-1,2-环己二醇纯品， 质量为148.8kg， 产率： 64.1。 测定含量98.9， 手性含 量98.8。 0055 实施例6合成(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇 0056 (1)将右旋蒎烯。
28、272kg加入5000L反应釜中， 在搅拌下加入二氯甲烷800L， 再加入氢 氧化钠10kg， 在-50至-30温度下， 加入3kg十二烷基三甲基氯化铵， 再分批加入高锰酸 钠(三水合物)(397kg)的水溶液。 反应15h后， 过滤除去固体残渣。 浓缩反应液， 除去溶剂和 剩余的极少量右旋蒎烯， 得到(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇粗品。 0057 (2)将(1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇粗品加入至1000L反应釜中， 搅拌条件下 加入200L乙醚， 200L石油醚， 然后分批加入62kg硼酸； 接着滴加氢氧化钾的水溶液(65kg氢 氧化钾溶于150k。
29、g水)， 滴加完毕后会产生固体。 过滤， 除去溶剂， 得到中间体蒎烷二醇硼酸 钾。 0058 (3)将所述中间体蒎烷二醇硼酸钾加入至2000L反应釜中， 再加入200L乙醚和100L 水， 在冰浴冷却下， 向其中缓慢滴加200kg40的氢氟酸， 滴加完毕后， 低温搅拌过夜。 向此 步反应的反应液中加入200L乙醚， 萃取有机相， 然后用100L3的乙醚萃取， 合并有机相。 将 合并的有机相， 用无水硫酸钠50kg干燥， 然后用蒸馏釜蒸除乙醚， 回收乙醚套用。 最后制得 (1R,2R,3S,5R)-(-)-2,3-蒎烷二醇纯品， 质量为228.5kg， 产率66.8， 测定含量99.5， 手 性。
30、含量99.9。 0059 实施例7合成(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇 0060 (1)将左旋蒎烯272kg加入5000L反应釜中， 在搅拌下加入二氯甲烷800L， 再加入氢 氧化钾16kg， 在-40至-15温度下， 加入4kg四丁基氯化铵， 再分批加入高锰酸钠(三水合 物)(397kg)的水溶液。 反应15h后， 过滤除去固体残渣。 浓缩反应液， 除去溶剂和剩余的极少 量左旋蒎烯， 得到(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇粗品。 0061 (2)将(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇粗品加入至1000L反应釜中， 搅拌条件下 加入200L。
31、乙醚， 200L石油醚， 然后分批加入62kg硼酸； 接着滴加氢氧化钾的水溶液(65kg氢 氧化钾溶于150kg水)， 滴加完毕后会产生固体。 过滤， 除去溶剂， 得到中间体蒎烷二醇硼酸 钾。 0062 (3)将所述中间体蒎烷二醇硼酸钾加入至2000L反应釜中， 再加入200L乙醚和100L 水， 在冰浴冷却下， 向其中缓慢滴加200kg40的氢氟酸， 滴加完毕后， 低温搅拌过夜。 向此 说明书 5/7 页 7 CN 105859519 A 7 步反应的反应液中加入200L乙醚， 萃取有机相， 然后用100L3的乙醚萃取， 合并有机相。 将 合并的有机相， 用无水硫酸钠50kg干燥， 然后用蒸。
32、馏釜蒸除乙醚， 回收乙醚套用。 最后制得 (1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇纯品， 质量为228kg， 产率67， 测定含量99.4， 手性含 量99.9。 0063 实施例8合成(R)-1,2-丁二醇 0064 (1)在2000L反应釜中， 将1-丁烯56.11kg溶于200L二氯甲烷中， 加入氢氧化钾 12kg， 在-30至-25温度下， 加入0.8kg四丁基氯化铵， 再分批加入高锰酸钠(三水合物) (198kg)的水溶液。 反应15h后， 过滤除去固体残渣。 浓缩反应液， 除去溶剂和剩余的极少量 1-丁烯。 得到(R)-1,2-丁二醇粗品。 0065 (2)将(R)-1。
33、,2-丁二醇粗品加入至1000L反应釜中， 搅拌条件下加入200L乙醚， 200L石油醚， 然后分批加入35kg硼酸， 然后滴加氢氧化钾的水溶液(38kg氢氧化钾溶于80kg 水)， 滴加完毕后会产生固体。 过滤， 除去溶剂， 得到中间体丁二醇硼酸钾。 0066 (3)将所述中间体丁二醇硼酸钾加入至2000L的反应釜中， 再加入200L乙醚和100L 水， 在冰浴冷却下， 向其中缓慢滴加120kg40的氢氟酸， 滴加完毕后， 低温搅拌过夜。 向此 步反应的反应液中加入200L乙醚， 萃取有机相， 然后用100L3的乙醚萃取， 合并有机相。 将 合并的有机相， 用无水硫酸钠50kg干燥， 然后用。
34、蒸馏釜蒸除乙醚， 回收乙醚套用。 最后制得 (R)-1,2-丁二醇纯品， 质量为68kg， 产率75.4， 测定含量99.1， 手性含量99.4。 0067 实施例9合成(R)-1-苯基-1,2-乙二醇 0068 (1)将苯乙烯208.3kg加入5000L反应釜中， 在搅拌下加入二氯甲烷700L， 并加入氢 氧化钾18kg， 在-40至-25温度下， 加入2.5kg苄基三乙基氯化铵， 再分批加入高锰酸钠 (三水合物)(406.7kg)的水溶液。 反应18h后， 过滤除去固体残渣。 浓缩反应液， 除去溶剂和 剩余的极少量苯乙烯， 得到(R)-1-苯基-1,2-乙二醇粗品。 0069 (2)将(R。
35、)-1-苯基-1,2-乙二醇粗品加入至1000L反应釜中， 搅拌条件下加入180L 乙醚， 200L石油醚， 然后分批加入32kg硼酸， 然后滴加氢氧化钾的水溶液(36kg氢氧化钾溶 于166kg水)， 滴加完毕后会产生固体。 过滤， 除去溶剂， 得到中间体(R)-1-苯基-1,2-乙二醇 硼酸钾。 0070 (3)将所述中间体(R)-1-苯基-1,2-乙二醇硼酸钾加入至2000L反应釜中， 再加入 120L乙醚和60L水， 在冰浴冷却下， 向其中缓慢滴加110kg40的氢氟酸， 滴加完毕后， 低温 搅拌过夜。 向此步反应的反应液中加入110L乙醚， 萃取有机相， 然后用100L3的乙醚萃取，。
36、 合并有机相。 将合并的有机相， 用无水硫酸钠50kg干燥， 然后用蒸馏釜蒸除乙醚， 回收乙醚 套用。 最后制得(R)-1-苯基-1 ,2-乙二醇纯品， 质量为75.3kg， 产率54.5， 测定含量 98.5， 手性含量98.2。 0071 实施例10合成顺式-1,2-环己二醇 0072 (1)将环己烯164.3kg加入至5000L的反应釜中， 在搅拌下加入二氯甲烷900L， 并加 入氢氧化钾18kg， 在-50至-40温度下， 加入1.9kg四丁基溴化铵， 再分批加入高锰酸钠 (三水合物)(406.7kg)的水溶液。 反应18h后， 过滤除去固体残渣。 浓缩反应液， 除去溶剂和 剩余的极少。
37、量环己烯， 得到顺式-1,2-环己二醇粗品。 0073 (2)将顺式-1,2-环己二醇粗品加入至1000L反应釜中， 搅拌条件下加入180L乙醚， 200L石油醚， 然后分批加入66kg硼酸， 然后滴加氢氧化钾的水溶液(66kg氢氧化钾溶于 说明书 6/7 页 8 CN 105859519 A 8 280kg水)， 滴加完毕后会产生固体。 过滤， 除去溶剂， 得到中间体顺式-1,2-环己二醇硼酸 钾。 0074 (3)将所述中间体顺式-1,2-环己二醇硼酸钾加入至2000L反应釜中， 再加入180L 乙醚和100L水， 在冰浴冷却下， 向其中缓慢滴加220kg40的氢氟酸， 滴加完毕后， 低温。
38、搅拌 过夜。 向此步反应的反应液中加入200L乙醚， 萃取有机相， 然后用100L3的乙醚萃取， 合并 有机相。 将合并的有机相， 用无水硫酸钠50kg干燥， 然后用蒸馏釜蒸除乙醚， 回收乙醚套用。 最后制得顺式-1,2-环己二醇纯品， 质量为147.4kg， 产率： 63.5。 测定含量98.7， 手性含 量98.5。 0075 以上对本发明的具体实施例进行了详细描述， 但其只是作为范例， 本发明并不限 制于以上描述的具体实施例。 对于本领域技术人员而言， 任何对本发明进行的等同修改和 替代也都在本发明的范畴之中。 因此， 在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和 修改， 都应涵盖在本发明的范围内。 说明书 7/7 页 9 CN 105859519 A 9 。