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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510052385.0 (22)申请日 2015.02.02 C07D 413/14(2006.01) (71)申请人 上海医药工业研究院 地址 200040 上海市静安区北京西路 1320 号 申请人 中国医药工业研究总院 (72)发明人 张仕昌 郝群 周伟澄 (74)专利代理机构 上海衡方知识产权代理有限 公司 31234 代理人 卞孜真 王先恒 (54) 发明名称 一种泰地唑胺的制备工艺 (57) 摘要 本发明提供了一种泰地唑胺的制备方法， 包 括2-(2-甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-5-(4,4,5,5- 四 甲 。
2、基 -1,3- 二 氧 硼 烷 -2- 基 ) 吡 啶 (II) 与 (5R)-3-(4- 溴 -3- 氟 苯 基 )-5- 羟 甲 基 噁 唑 烷-2-酮(III)在金属钯催化剂、 碱存在下在极性 溶剂中发生偶联反应生成泰地唑胺 ； 反应式见以 下 ： 本发明产率较现有技术有大幅度提高， 高达 80 91； 此外， 反应条件温和、 操作简便、 所用 试剂价廉易得， 既适合于实验室小规模制备， 也适 合大规模工业化生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 CN 105985331 A 2016.10.05 CN 10。
3、5985331 A 1/1 页 2 1.一种泰地唑胺的制备方法， 包括 2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-5-(4,4,5,5- 四甲 基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶(II)与(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮 (III) 在金属钯催化剂、 碱存在下在极性溶剂中发生偶联反应生成泰地唑胺 ； 反应式见以 下 ： 2.根据权利要求 1 所述的制备方法， 其中， 所述金属钯催化剂选自 Pd(PPh 3)4、 PdCl2(dppf)DCM、 Pd(CH3COO)2， 较优为 Pd(PPh3)4。 3.根据权利要求 1 所述的制备方法， 其中， 所述碱选自。
4、 K 2CO3、 CH3COOK， 较优选为 K2CO3。 4.根 据 权 利 要 求 1 所 述 的 制 备 方 法，其 中， 2-(2- 甲 基 -2H- 四 唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶(II)与(5R)-3-(4-溴-3-氟 苯基 )-5- 羟甲基噁唑烷 -2- 酮 (III) 的投料比为 1:1 1:2。 5.根据权利要求 1 所述的制备方法， 其中， 所述金属钯催化剂用量为 5 10mol， 较 优为 5mol。 6.根据权利要求 1 所述的制备方法， 其中， 所述碱用量为反应底物 2-(2- 甲基 -2H- 四 唑 -5- 基 )-5。
5、-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3- 二氧硼烷 -2- 基 ) 吡啶 (II) 的 1.5 3.5 倍当量。 7.根据权利要求 1 所述的制备方法， 其中， 所述极性溶剂选自 1,4- 二氧六环、 DMF、 水 中的一种或几种。 8.根据权利要求 7 所述的制备方法， 其中， 所述极性溶剂为 1,4- 二氧六环 / 水的混合 溶剂。 权 利 要 求 书 CN 105985331 A 2 1/5 页 3 一种泰地唑胺的制备工艺 技术领域 0001 本发明属于化学药物合成领域， 具体地涉及新一代噁唑烷酮类抗菌药物泰地唑 胺的制备方法。 背景技术 0002 泰地唑胺磷酸酯是由卡比斯特公司研制开发。
6、的新一代噁唑烷酮类抗菌药物， 用于 治疗成人急性细菌性皮肤及皮肤结构感染， 美国 FDA 与 2014 年 6 月 20 日批准上市， 商品 名为 Sivextro。泰地唑胺磷酸酯是第二代噁唑烷酮类抗菌药， 也是自全人工合成噁唑烷酮 类抗菌药利奈唑胺上市后十几年来批准的首个该类抗菌药 ； 其分子式为 C17H16FN6O6P， CAS 登记号 ： 856867-55-5。 0003 泰地唑胺磷酸酯 (Tedizolid Phosphate)， 结构式如下 ： 0004 0005 泰地唑胺磷酸酯是一种前药， 在体内被磷酸酶迅速水解产生具有抗菌活性的泰地 唑胺， 后者能与细菌蛋白质合成的关键细胞器。
7、核糖体的50S亚基结合， 抑制细菌蛋白质 的合成， 产生抗菌效力。 泰地唑胺磷酸酯是首个获批的第二代噁唑烷酮类抗生素， 与第一代 产品利奈唑胺相比， 其在体外抑菌活性强 2 8 倍， 安全性也有一定提高。 0006 泰 地 唑 胺 (I)， 化 学 名 (5R)-3-(3- 氟 -4-(6-(2- 甲 基 -2H- 四 唑 -5- 基 ) 吡 啶 -3- 基 ) 苯基 )-5- 羟甲基噁唑烷 -2- 酮， 是泰地唑胺磷酸酯的活性形式， 也是其合成过 程中的重要中间体， 结构式如下 ： 0007 0008 报道的泰地唑胺合成路线主要有以下两种 ： 0009 1)、 中国专利 ZL20048003。
8、7612.2 提供的合成路线 ： 以 (5R)-3-(4- 三丁基锡 基 -3- 氟苯基 )-5- 羟甲基噁唑烷 -2- 酮与 5- 溴 -2-(2- 甲基四唑 -5- 基 ) 吡啶在无水 LiCl、 N- 甲基吡咯烷酮存在下经 Pd(PPh3)2Cl2催化生成泰地唑胺 ； 后处理经柱层析得泰地 唑胺， 收率 26 ； 见路线 1 ： 0010 说 明 书 CN 105985331 A 3 2/5 页 4 0011 该方法中使用的有机锡试剂对环境危害较大， 而且采用硅胶柱进行纯化， 收率低， 不适合工业化生产。 0012 2)、 美国专利 US20100093669A1 提供的合成路线， 首先。
9、将 5- 溴 -2-(2- 甲基四 唑-5-基)吡啶与3-氟-4硼酸苯基氨基甲酸苄酯偶联得到中间体IV， 中间体IV再与R-丁 酸缩水甘油酯 (R)-Glycidyl butyrate) 在六甲基二硅基氨基锂作用下环合生成泰地唑 胺， 两步收率 74 ； 见路线 2 ： 0013 0014 该方法的偶联反应采用价格较昂贵的 Pd2(dba)3为催化剂， 且使用了对氧特别敏 感的三环己基膦作为配体， 因此， 反应的试剂成本高、 反应条件苛刻， 从而不利于工业化放 大。 0015 3)、 专利 US20100069441 采用与本发明类似的方法， 吡啶硼酸酯 V 和溴苯 VI 进行 偶联得到化合物。
10、 VII， 以碳酸钾为碱， PdCl2(dppf)DCM 为催化剂， 二氧六环为溶剂， 收率仅为 33， 见路线 3 ： 0016 0017 本发明要解决的问题是克服现有技术的不足， 突破国外公司的技术壁垒， 提供一 种改进的泰地唑胺的制备方法或称之为制备工艺， 其反应条件温和、 操作简便、 所用试剂价 说 明 书 CN 105985331 A 4 3/5 页 5 廉易得、 收率高、 适合工业化生产。 发明内容 0018 本 发 明 提 供 了 一 种 泰 地 唑 胺 的 制 备 方 法，包 括 2-(2- 甲 基 -2H- 四 唑-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧硼烷-2。
11、-基)吡啶(II)与(5R)-3-(4-溴-3-氟 苯基 )-5- 羟甲基噁唑烷 -2- 酮 (III) 在金属钯催化剂、 碱存在下在极性溶剂中发生偶联反 应生成泰地唑胺 ； 反应式见以下 ： 0019 0020 在 一 种 实 施 方 式 中， 所 述 金 属 钯 催 化 剂 选 自 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)DCM、 Pd(CH3COO)2， 较优为 Pd(PPh3)4。 0021 在一种实施方式中， 所述碱选自 K2CO3、 CH3COOK， 较优选为 K2CO3。 0022 在 一 种 优 选 实 施 方 式 中， 2-(2- 甲 基 -2H- 四 唑 -5- 基 )。
12、-5-(4,4,5,5- 四 甲 基-1,3-二氧硼烷-2-基)吡啶(II)与(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮 (III) 的投料比为 1:1 1:2， 较优为 1:1。 0023 在一种优选实施方式中， 所述金属钯催化剂用量为 5 10mol， 较优为 5mol。 0024 在 一 种 优 选 实 施 方 式 中， 所 述 碱 用 量 为 反 应 底 物 2-(2- 甲 基 -2H- 四 唑 -5- 基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3- 二氧硼烷 -2- 基 ) 吡啶 (II) 的 1.5 3.5 倍当量， 优选为 2-3 倍当量， 更优选为 3 。
13、倍当量。 0025 在一种优选实施方式中， 所述极性溶剂选自 1,4- 二氧六环、 N,N- 二甲基甲酰胺 ( 简称 DMF)、 水中的一种或几种 ； 优选为 1,4- 二氧六环 / 水的混合溶剂 ； 更优选 1,4- 二氧 六环 : 水 5:1 的混合溶剂。 0026 至于反应温度， 本领域技术人员都认识到适当的加热能够促进反应的进行， 而温 度过高会导致副反应。反应温度可以在 50 120之间选择， 但 80 100是最为优选的 温度范围。 0027 对于本发明中反应时间， 本领域常规技术人员可以通过薄层层析、 气相或液相检 测反应情况， 容易把握。 0028 本发明产率达 80以上。 0。
14、029 本发明的技术优势在于 ： 本发明产率较现有技术有大幅度提高， 高达 80 91， 例如， 现有技术中的路线1收率仅为26， 路线2两步收率为74。 此外， 反应条件温 和、 操作简便、 所用试剂价廉易得， 既适合于实验室小规模制备， 也适合大规模工业化生产。 0030 以下通过实施例以进一步阐明本发明 ； 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人 员， 在不脱离本发明构思的前提下， 还可以做出若干改进和润饰， 这些改进和润饰也应视为 本发明的保护范围内。 具体实施方式 说 明 书 CN 105985331 A 5 4/5 页 6 0031 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照。
15、常规条件或按照制造厂商所 建议的条件。 在下述制备实施例中， 核磁共振由Bruker AV III 400型核磁共振仪测定， TMS 为内标， 化学位移单位为 ppm。 0032 实施例 1. 泰地唑胺的制备 0033 0034 向 25mL 三口圆底烧瓶中加入 2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-5-(4,4,5,5- 四甲 基 -1,3- 二氧硼烷 -2- 基 ) 吡啶 (1.8g， 0.00627mol)， 1,4- 二氧六环 : 水 5:1 混合溶剂 32mL， 搅拌， 加入(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(1.82g,0.00627mol)。
16、， K2CO3(2.60g,0.01881mol)， 脱气， 氮气保护， 加入 Pd(PPh3)4(0.72g,0.000627mol)， 脱气 3 次， 氮气保护。加热至 80， 反应 20h， 停止反应， 加入甲醇 : 水 4:1 混合溶剂 20mL， 搅拌 1h， 过滤， 滤饼用 H2O 洗涤， 干燥， 得青灰色固体 2.48g， 上述固体用 30mL 乙酸乙酯打浆 5h， 过滤， 干燥， 得泰地唑胺 2.11g， 收率 90.95。 0035 1H NMR(DMSO-d 6)8.93(s,1H)， 8.23 8.18(m,2H)， 7.76 7.68(m,2H)， 7.53 7.51(。
17、dd,1H,J 1.2,8.4Hz)， 5.26 5.23(t,1H,J 5.6Hz)， 4.78 4.74(m,1H)， 4.47(s,3H)， 4.18 4.13(m,1H)， 3.92 3.88(m,1H)， 3.74 3.68(m,1H)， 3.62 3.56(m,1H)。 0036 实施例 2. 泰地唑胺的制备 0037 向 25mL 三口圆底烧瓶中加入 2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-5-(4,4,5,5- 四甲 基 -1,3- 二氧硼烷 -2- 基 ) 吡啶 (1g， 0.00348mol)， 1,4- 二氧六环 : 水 5:1 混合溶剂 18mL， 搅拌， 加。
18、入(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(1.01g,0.00522mol)， K2CO3(1.44g,0.0104mol)， 脱气， 氮气保护， 加入 PdCl2(dppf)DCM(0.28g,0.000348mol)， 脱 气 3 次， 氮气保护。加热至 80， 反应 20h， 停止反应， 加入 20mL H2O， 搅拌 1h， 过滤， 滤饼 用水洗涤， 用甲醇 : 水 4:1 混合溶剂 20mL 打浆 3h， 过滤， 干燥， 得泰地唑胺 1.15g， 收率 89.15。 0038 实施例 3. 泰地唑胺的制备 0039 向 25mL 三口圆底烧瓶中加入 2-(2-。
19、 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-5-(4,4,5,5- 四 甲 基 -1,3- 二 氧 硼 烷 -2- 基 ) 吡 啶 (1g， 0.00348mol)， DMF18mL，搅 拌，加 入 (5R)-3-(4- 溴 -3- 氟 苯 基 )-5- 羟 甲 基 噁 唑 烷 -2- 酮 (1.01g,0.00348mol)， K2CO3(1.44g,0.0104mol)， 脱气， 氮气保护， 加入 PdCl2(dppf)DCM(0.28g,0.000348mol)， 脱 气 3 次， 氮气保护。加热至 100， 反应过夜， 停止反应， 过滤， 滤液中加 50mL H2O， 搅拌 1h， 过滤，。
20、 滤饼用 H2O 洗涤， 用甲醇 : 水 4:1 混合溶剂 20mL 打浆 3h， 过滤， 干燥， 得泰地唑胺 1.15g， 收率 89.15。 0040 实施例 4. 泰地唑胺的制备 0041 向 25mL 三口圆底烧瓶中加入 2-2-( 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-5-(4,4,5,5- 四甲 基 -1,3- 二氧硼烷 -2- 基 ) 吡啶 (1g， 0.00348mol)， 1,4- 二氧六环 : 水 5:1 混合溶剂 说 明 书 CN 105985331 A 6 5/5 页 7 18mL， 搅拌， 加入(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮(1.01g。
21、,0.00348mol)， CH3COOK(2.04g,0.0208mol)， 脱气， 氮气保护， 加入 Pd(PPh3)4(0.2g,0.000174mol)， 脱气 3 次， 氮气保护。加热至 80， 反应过夜 20h， 停止反应， 加甲醇 : 水 4:1 混合溶剂 20mL， 搅 拌 1h， 过滤， 滤饼用甲醇 : 水 4:1 混合溶剂洗涤， 用 20mL 乙酸乙酯打浆 3h， 过滤， 干燥， 得 泰地唑胺 1.16g， 收率 89.92。 0042 实施例 5. 泰地唑胺的制备 0043 向 25mL 三口圆底烧瓶中加入 2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-5-(4,4,。
22、5,5- 四 甲 基 -1,3- 二 氧 硼 烷 -2- 基 ) 吡 啶 (1g， 0.00348mol)， DMF 18mL， 搅 拌， 加 入 (5R)-3-(4- 溴 -3- 氟 苯 基 )-5- 羟 甲 基 噁 唑 烷 -2- 酮 (1.01g,0.00348mol)， K2CO3(1.44g,0.0104mol)， 脱气， 氮气保护， 加入 Pd(CH3COO)2(0078g,0.000348mol)， 脱气 3 次， 氮气保护。加热至 100， 反应 20h， 停止反应， 过滤， 滤液中加入甲醇 : 水 4:1 混合溶 剂 50mL， 搅拌 1h， 过滤， 滤饼用甲醇 : 水 4:。
23、1 混合溶剂洗涤， 用 20mL 乙酸乙酯打浆 3h， 过 滤， 干燥， 得泰地唑胺 1.12g， 收率 86.82。 0044 实施例 6. 泰地唑胺的制备 0045 向 25mL 三口圆底烧瓶中加入 2-(2- 甲基 -2H- 四唑 -5- 基 )-5-(4,4,5,5- 四 甲基 -1,3- 二氧硼烷 -2- 基 ) 吡啶 (1g， 0.00348mol)， DMF: 水 5:1 混合溶剂 18mL， 搅拌， 加入 (5R)-3-(4- 溴 -3- 氟苯基 )-5- 羟甲基噁唑烷 -2- 酮 (1.01g,0.00348mol)， K2CO3(1.44g,0.0104mol)， 脱气， 氮气保护， 加入 Pd(PPh3)4(0.2g,0.000174mol)， 脱气 3 次， 氮气保护。加热至 100， 反应 20h， ， 停止反应， 过滤， 滤液中加入甲醇 : 水 4:1 混合溶剂 50mL， 搅拌 1h， 过滤， 滤饼用甲醇 : 水 4:1 混合溶剂洗涤， 用 20mL 乙酸乙酯打浆 3h， 过滤， 干燥， 得泰地唑胺 1.05g， 收率 81.40。 说 明 书 CN 105985331 A 7 。