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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510074023.1 (22)申请日 2015.02.12 C07D 487/04(2006.01) (71)申请人 上海昶朗医药科技有限公司 地址 201802 上海市嘉定区南翔镇嘉前路 928 号 1 幢 E 区 1277 室 申请人 正大天晴药业集团股份有限公司 (72)发明人 张喜全 孔锐 刘新 陈姗 陈晓萍 杨雷雷 张爱明 程兴栋 (54) 发明名称 伊布替尼的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及药物化学领域， 具体涉及伊布 替尼的制备方法， 该方法以式 1 化合物为原料， 与式 2 化合物在光延反应试剂存在下反应生 成。
2、式 3 化合物， 式 3 化合物在酸存在下脱保护 基生成式 4 化合物 ； 式 4 化合物与式 5 化合物 在碱与催化剂的存在下发生铃木偶联反应生成 式 6 化合物 ； 式 6 化合物与丙烯酰氯在碱的存 在下反应生成伊布替尼。该方法各步收率高， 产物纯化简便、 纯度高， 工业化生产前景良好。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书10页 CN 105985343 A 2016.10.05 CN 105985343 A 1/2 页 2 1.一种伊布替尼的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： 步骤 1， 式 1 化合物与式 。
3、2 化合物在光延反应试剂存在下反应生成式 3 化合物， 式 3 化 合物在酸存在下脱保护基生成式 4 化合物 其中， R 为氨基保护基 ； 步骤 2， 式 4 化合物与式 5 化合物在碱与催化剂的存在下反应生成式 6 化合物 步骤 3， 式 6 化合物与丙烯酰氯在碱的存在下反应生成伊布替尼 2.根据权利要求 1 所述的伊布替尼的制备方法， 其特征在于， 步骤 1 中， 所述光延反应 试剂由选自三苯基膦、 三丁基膦或三甲基膦的第一试剂与由选自偶氮二甲酸二异丙酯、 偶 氮二甲酸二叔丁酯、 偶氮二甲酸二乙酯、 偶氮二甲酸二对氯苄酯、 1,1 -( 偶氮二碳酰 ) 二哌 啶、 N,N,N ,N - 四。
4、异丙基偶氮二羧酰胺、 N,N,N ,N - 四甲基偶氮二羧酰胺或 4,7- 二甲 基 -3,4,5,6,7,8- 六氢 -1,2,4,7- 四氮杂辛因 -3,8- 二酮的第二试剂组成的组合试剂， 优 选由三苯基膦与偶氮二甲酸二异丙酯组成的组合试剂。 3.根据权利要求 1 所述的伊布替尼的制备方法， 其特征在于， 步骤 1 中， 制备式 3 化合 物的溶剂选自四氢呋喃。 权 利 要 求 书 CN 105985343 A 2 2/2 页 3 4.根据权利要求 1 所述的伊布替尼的制备方法， 其特征在于， 步骤 1 中， R 为叔丁氧羰 基。 5.根据权利要求 1 所述的伊布替尼的制备方法， 其特征。
5、在于， 步骤 1 中， 式 3 化合物脱 保护时所用酸选自盐酸。 6.根据权利要求 1 所述的伊布替尼的制备方法， 其特征在于， 步骤 2 中， 所述催化剂选 自 Pd(PPh3)4、 PdCl2(PPh3)2、 PdCl2(PhCN)2、 Pd(OAc)2、 Pd/C 或 PdCl2(dppf)2， 优选 Pd(PPh3)4。 7.根据权利要求 1 所述的伊布替尼的制备方法， 其特征在于， 步骤 2 中， 所述碱选自磷 酸钾或碳酸钾。 8.根据权利要求 1 所述的伊布替尼的制备方法， 其特征在于， 步骤 2 中， 反应溶剂选自 1,4- 二氧六环与水或乙二醇二甲醚与水的混合溶剂。 9.根据权。
6、利要求 1 所述的伊布替尼的制备方法， 其特征在于， 步骤 3 中， 反应溶剂选自 四氢呋喃， 2- 甲基四氢呋喃、 N,N- 二甲基甲酰胺、 乙腈或丙酮， 优选 2- 甲基四氢呋喃。 10.下式所示化合物 : 权 利 要 求 书 CN 105985343 A 3 1/10 页 4 伊布替尼的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物化学领域， 具体而言， 本发明涉及伊布替尼 (Ibrutinib， 商品名 ： Imbruvica) 的制备方法以及所用中间体。 背景技术 0002 布鲁顿酪氨酸激酶是 B 细胞受体信号复合体中的一种关键信号分子， 在恶性 B 细 胞的生存及扩散中起着重要作用。。
7、伊布替尼是一种首创的口服布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑 制剂， 由 Pharmacyclics Inc 和 Janssen Biotech 联合开发， 伊布替尼能够阻断介导恶性 B 细胞不可控地增殖和扩散的信号通路， 诱导细胞凋亡并且抑制细胞迁移和恶性 B 细胞的 粘附。该药于 2013 年 11 月在美国首先上市， 适应症为已接受过前期治疗的套细胞淋巴瘤 (MCL)， 近期也相继批准已接受过前期治疗的慢性淋巴细胞白血病和携带 del 17p 删除突 变的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的治疗。 0003 现有技术中公开了多种伊布替尼的制备方法， 其中 CN101610676A 公开了以 4。
8、- 苯 氧基苯甲酸为起始原料， 经氯化后与丙二腈缩合， 再与无水肼环合得到吡唑中间体， 之后与 甲酰胺环合得到 4- 氨基吡唑并 3,4-d 嘧啶母核， 经光延反应与手性醇缩合， 脱 Boc 保护 基及丙烯酰化等步骤后得到产物， 合成路线如下所示 ： 0004 0005 说 明 书 CN 105985343 A 4 2/10 页 5 0006 该合成路线冗长， 步骤繁多， 光延反应步骤收率低 (34 )， 总收率只有 8.1， 且 用到昂贵不易得的三苯基磷树脂， 最后经色谱纯化才能得到伊布替尼， 使得该路线工业化 成本高， 操作复杂。 0007 CN103121999A报道的路线以3-溴-4-。
9、氨基吡唑并3,4-d嘧啶为起始原料， 依次 经铃木反应与 4- 苯氧基苯硼酸偶联、 在碳酸铯为碱的条件下和手性醇缩合、 通过三氟乙酰 基保护， 脱 Boc 保护基， 丙烯酰化及脱三氟乙酰基保护等步骤后得到伊布替尼， 合成路线如 下所示 ： 0008 0009 该合成路线冗长， 其中以 PdCl2(PhCN)2为催化剂的铃木反应不易重复， 且催化剂 用量大 ； 碳酸铯为碱的缩合步骤需 24 小时， 反应时间长 ； 对氨基的保护脱保护步骤延长反 应路线， 降低了路线总收率， 总收率为 21.5 ( 以 3- 溴 -4- 氨基吡唑并 3,4-d 嘧啶为起 说 明 书 CN 105985343 A 5。
10、 3/10 页 6 始原料 )， 该工艺不适宜于进行放大生产。 0010 WO2014022390A1报道了以4-氨基吡唑并3,4-d嘧啶为起始原料， 经碘代制备中 间体 3- 碘 -1H- 吡唑并 3,4-d 嘧啶 -4- 胺， 后依次经铃木反应与 4- 苯氧基苯硼酸偶联、 经光延反应与手性醇缩合， 再经盐酸脱 Boc 保护后成盐， 最后经丙烯酰化即得伊布替尼， 合 成路线如下所示 ： 0011 0012 该路线的铃木反应所用催化剂四三苯基膦钯用量高， 相对底物的投料量为 0.2 当 量， 反应时间长达 24 小时 ； 光延反应步骤时间长， 收率低 (38 )， 路线总收率只有 9.3， 且。
11、需经色谱纯化， 不适宜于工业化。 0013 专利 WO2002080926 中的伊布替尼类似物合成描述了以 3- 碘代 -4- 氨基吡唑并 3,4-d 嘧啶为原料， 先与 3- 羟基 -1- 叔丁氧羰基哌啶发生光延反应得到 1 位 - 哌啶取代 物， 后与不同的硼酸发生铃木反应得到各种不同类似物， 合成路线如下所示 ： 0014 0015 该路线中， 以 3- 碘代 -4- 氨基吡唑并 3,4-d 嘧啶为原料发生光延反应， 所述碘 代物原料成本高， 并且光延反应步骤收率只有 25。 0016 本发明人综合考虑上述情况， 经过试验创造性地发现一种新的伊布替尼制备方法 和一种合成伊布替尼的新中间体。
12、。 0017 新方法使用 3- 溴 -4- 氨基吡唑并 3,4-d 嘧啶 ( 化合物 1) 为起始原料， 发生光 延反应得到关键的中间体 3- 溴 -1-(3- 哌啶基 )-1H- 吡唑 3,4-d- 嘧啶 -4- 基胺 ( 化合 物 4， 以化合物 1 计算收率可达 70 )。化合物 4 发生铃木反应， 可使铃木反应的催化剂投 说 明 书 CN 105985343 A 6 4/10 页 7 料量远低于文献， 反应时间缩短为到 1-5 小时， 收率大大提高 ( 可达 90 )， 此工艺的总收 率可达 50以上 ( 以化合物 1 计算 )， 远高于文献报道。两步中间体， 可经成盐纯化， 无需 过。
13、柱， 中间体纯度均高达 98， 成品伊布替尼的化学纯度和光学纯度均可达 99.5以上， 特别适合工业生产。 发明内容 0018 本发明目的在于提供一种伊布替尼的制备方法和所用中间体。该制备方法简洁， 仅需三步操作， 路线收率高， 产物无需色谱纯化， 适宜于工业化生产。 0019 本发明的伊布替尼制备方法， 包括如下步骤 ： 0020 步骤 1， 式 1 化合物与式 2 化合物在光延反应试剂存在下反应生成式 3 化合物， 式 3 化合物在酸存在下脱保护基生成式 4 化合物 0021 0022 R 为氨基保护基 ； 0023 步骤 2， 式 4 化合物与式 5 化合物在碱与催化剂的存在下反应生成式。
14、 6 化合物 0024 0025 步骤 3， 式 6 化合物与丙烯酰氯在碱的存在下反应生成伊布替尼 0026 说 明 书 CN 105985343 A 7 5/10 页 8 0027 作为本发明的一种实施方式， 步骤 1 中， 所述式 2 化合物的投料量相对于式 1 化合 物为 0.5-3 当量， 优选为 1-2 当量， 更优选为 1.5 当量。 0028 作为本发明的一种实施方式， 步骤 1 中， 所述光延反应试剂由选自三苯基膦 (TPP)、 三丁基膦 (TBP) 或三甲基膦 (TMP) 的第一试剂与由选自偶氮二甲酸二异丙酯 (DIAD)、 偶氮二甲酸二叔丁酯 (DBAD)、 偶氮二甲酸二乙。
15、酯 (DEAD)、 偶氮二甲酸二对氯苄酯 (DCAD)、 1,1 -( 偶氮二碳酰 ) 二哌啶 (ADDP)、 N,N,N ,N - 四异丙基偶氮二羧酰胺 (TIPA)、 N,N,N ,N -四甲基偶氮二羧酰胺(TMAD)或4,7-二甲基-3,4,5,6,7,8-六氢-1,2,4,7-四 氮杂辛因 -3,8- 二酮 (DHTD) 的第二试剂组成的组合试剂， 优选为 TPP 与 DIAD 组成的组合 试剂。 0029 作为本发明的一种实施方式， 所述光延反应试剂的第一试剂和第二试剂的投料量 相互之间为等物质量， 且相对于式 1 化合物均为 1-5 当量， 优选为 2-5 当量， 更优选为 3-4。
16、 当量。 0030 作为本发明的一种实施方式， 步骤1中， 制备式3化合物的溶剂选自极性非质子溶 剂或水， 优选为四氢呋喃 (THF)、 N,N- 二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 N- 甲基吡咯烷酮、 乙腈或 1,4- 二氧六环等， 更优选为四氢呋喃。 0031 作为本发明的一种实施方式， 步骤 1 中， R 为叔丁氧羰基 (Boc)。 0032 作为本发明的一种实施方式， 步骤 1 中， 式 3 化合物脱保护时所用酸选自盐酸、 氢 溴酸、 硫酸、 磷酸、 醋酸、 甲磺酸或三氟乙酸， 优选为盐酸。 0033 作为本发明的一种实施方式， 步骤 2 中， 所述式 5 化合物的投料量相对式 4 化合物 。
17、为 1-3 当量， 优选 1.2-2 当量， 更优选为 1.5 当量。 0034 作为本发明的一种实施方式， 步骤 2 中， 所述催化剂选自 Pd(PPh3)4、 PdCl2(PPh3)2、 PdCl2(PhCN)2、 Pd(OAc)2、 Pd/C 或 PdCl2(dppf)2等， 优选 Pd(PPh 3)4。 0035 作为本发明的一种实施方式， 步骤2中， 所述催化剂的投料量相对于式4化合物为 0.001-0.1 当量， 优选为 0.005-0.05 当量， 更优选为 0.01 当量。 0036 作为本发明的一种实施方式， 步骤 2 中， 所述碱为无机碱， 优选碳酸钾、 碳酸钠、 碳 酸铯。
18、、 醋酸钾、 醋酸钠、 磷酸钾、 磷酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢化钠或 氢化钾， 更优选磷酸钾或碳酸钾。 0037 作为本发明的一种实施方式， 步骤 2 中， 反应溶剂为极性非质子溶剂与水的混合 溶剂， 优选四氢呋喃、 1,4- 二氧六环、 乙腈、 丙酮、 N,N- 二甲基甲酰胺 (DMF)、 二甲基亚砜、 说 明 书 CN 105985343 A 8 6/10 页 9 N- 甲基吡咯烷酮或乙二醇二甲醚等与水的混合溶剂， 更优选 1,4- 二氧六环与水或乙二醇 二甲醚与水的混合溶剂。 0038 作为本发明的一种实施方式， 步骤 3 中， 所述碱为无机碱和 / 或有。
19、机碱， 其中无机 碱选自碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢化钾或氢化钠等 ； 有机 碱选自三乙胺、 二甲基吡啶、 二异丙基乙胺或 1,8- 二氮杂二环 5.4.0 十一碳 -7- 烯等， 优 选无机碱， 更优选碳酸氢钠。 0039 作为本发明的一种实施方式， 步骤 3 中， 反应溶剂为极性非质子溶剂， 优选自四氢 呋喃， 2- 甲基四氢呋喃、 N,N- 二甲基甲酰胺、 乙腈或丙酮等， 更优选 2- 甲基四氢呋喃。 0040 作为本发明的一种实施方式， 上述反应中， 式4化合物和式6化合物可以以游离碱 的形式存在， 也可以以与酸成盐的形式存在。 0041 本发。
20、明合成路线以易制备的式 1 所示化合物为原料， 依次经光延反应， 铃木反应 偶联及氨基丙烯酰化三步反应即得到伊布替尼， 路线总收率可达 50以上。 0042 相对现有技术， 本发明路线具体优势体现于以下几点 ： 0043 1、 步骤 1 中， 以式 1 所示化合物作为原料， 先进行光延反应， 原料转化率得到显著 提高， 并且反应产物可以直接从溶液中析出， 解决了现有技术中光延反应产物需色谱纯化 的缺点 ； 0044 2、 步骤 2 中， 所用催化剂投料量远低于文献， 且反应 1-5h 即可使原料转化率达 100， 反应产生杂质少， 产物成盐纯化， 纯度高 ； 0045 3、 步骤 3 中， 丙。
21、烯酰化反应无需额外保护， 产品收率及纯度高。 0046 综合上述现有技术与本发明路线的对比， 本发明路线合成伊布替尼具有明显的优 势， 工业化生产前景良好。 0047 本发明所述当量， 指物质的量。例如， 本发明所描述的式 2 化合物的投料量相对于 式1化合物为0.5-3当量， 指式2化合物的物质的量相对于式1化合物的物质的量为0.5-3 倍。 具体实施方式 0048 以下用实施例进一步说明本发明， 但所述实施例不构成对本发明范围的限制。 0049 实施例 1 0050 0051 氮气保护， 式 1 化合物 (60g， 0.28mol)、 式 2 化合物 (84.6g， 0.42mol) 和三。
22、苯基 膦 (257.4g,0.98mol) 加入至无水 THF(10eq 体积 ) 中， 呈淡棕色悬浊液， 降至 0， 滴加入 DIAD(198.4g， 0.98mol)， 滴加过程保持温度 5以下， 溶液逐渐转变为淡黄色澄清， 滴毕逐 渐升至 20搅拌反应 3h， 加入浓盐酸 (10eq)， 升至 50搅拌反应 2h， 降至室温， 过滤， 滤饼 说 明 书 CN 105985343 A 9 7/10 页 10 以少量THF洗涤， 真空浓缩至干至恒重得类白色固体74.0g， 收率71.0， 化学纯度98.5。 取 30g， 用碳酸氢钠水溶液游离得到游离碱 22.9g， 游离率 95.1， 化学。
23、纯度 98.5。m/ z(MH+)297,1H NMR(400MHz,DMSO)1.94-2.11(m,4H),2.92-2.98(m,1H),3.01-3.36(m， 2H)， 3.45-3.47(m， 1H)， 5.12-5.19(m,1H),8.50-8.51(s,1H),9.61-9.87(dd,2H)。 0052 实施例 2 0053 0054 氮气保护， 式 1 化合物 (60g， 0.28mol)、 式 2 化合物 (84.6g， 0.42mol) 和三苯基 膦 (257.4g， 0.98mol) 加入至无水 THF(10eq 体积 ) 中， 呈淡棕色悬浊液， 降至 0， 滴加入。
24、 DEAD(170.8g， 0.98mol)， 滴加过程保持温度 5以下， 溶液逐渐转变为淡黄色澄清， 滴毕逐 渐升至 20搅拌反应 3h， 加入浓盐酸 (10eq)， 升至 50搅拌反应 2h， 降至室温， 过滤， 滤饼 以少量THF洗涤， 真空浓缩至干至恒重得类白色固体70.3g， 收率67.8， 化学纯度98.3。 0055 实施例 3 0056 0057 式 4 化合物的二盐酸盐 (20g， 0.054mol)、 4- 苯氧基苯硼酸 (17.35g， 0.081mol) 与 磷酸钾 (40.15g， 0.19mol) 投入到 1,4- 二氧六环 (200mL) 和水 (80mL) 混合。
25、溶剂中， 通入 氮气进行鼓泡 20min， 加入 Pd(PPh3)4(0.62g， 5.410-4mol)， 继续通入氮气鼓泡 5min， 加热 至回流搅拌反应 5h， 反应液浓缩， 加入乙酸乙酯 (100mL) 和水 (100mL)， 以盐酸调节 pH 至 2-3， 分液， 水相中加入乙酸乙酯 (100mL) 提取一次， 分液后水相中加入二氯甲烷 (200mL)， 以 6N 氢氧化钠溶液调节 pH 至 9-10， 搅拌分液， 有机层以无水硫酸钠干燥， 蒸干得类白色固 体 18.8g， 为化合物 6 游离碱， 收率 90.0， 化学纯度 98.5。将此游离碱用 HCl 的乙醇溶 液成盐， 得盐。
26、酸盐 18.9g， 收率 92， 化学纯度 99.1。 0058 实施例 4 0059 说 明 书 CN 105985343 A 10 8/10 页 11 0060 式 4 化合物 (16.1g， 0.054mol)、 4- 苯氧基苯硼酸 (17.35g， 0.081mol) 与磷酸钾 (48.5g， 0.35mol) 投入到乙二醇二甲醚 (200mL) 和水 (80mL) 混合溶剂中， 通入氮气进行鼓 泡 20min， 加入 Pd(PPh3)4(0.62g， 5.410-4mol)， 继续通入氮气鼓泡 5min， 加热至回流搅拌 反应 5h， 反应液浓缩， 加入乙酸乙酯 (100mL) 和水。
27、 (100mL)， 以盐酸调节 pH 至 2-3， 分液， 水 相中加入乙酸乙酯(100mL)提取一次， 分液后水相中加入二氯甲烷(200mL)， 以6N氢氧化钠 溶液调节 pH 至 9-10， 搅拌分液， 有机层以无水硫酸钠干燥， 蒸干得类白色固体 18.2g， 为化 合物 6 游离碱， 收率 87.1， 化学纯度 98.8。 0061 实施例 5 0062 0063 式 4 化合物的二盐酸盐 (20g， 0.054mol)、 4- 苯氧基苯硼酸 (17.35g， 0.081mol) 与 磷酸钾 (40.15g， 0.19mol) 投入到 DMF(200mL) 和水 (80mL) 混合溶剂中。
28、， 通入氮气进行鼓泡 20min， 加入 Pd(PhCN)2Cl2(0.21g， 5.510-4mol)， 继续通入氮气鼓泡 5min， 加热至回流搅拌 反应 5h， 反应液浓缩， 加入乙酸乙酯 (100mL) 和水 (100mL)， 以盐酸调节 pH 至 2-3， 分液， 水 相中加入乙酸乙酯(100mL)提取一次， 分液后水相中加入二氯甲烷(200mL)， 以6N氢氧化钠 溶液调节 pH 至 9-10， 搅拌分液， 有机层以无水硫酸钠干燥， 蒸干得类白色固体 13.6g， 收率 65.1。 0064 实施例 6 0065 说 明 书 CN 105985343 A 11 9/10 页 12 。
29、0066 式 4 化合物的二盐酸盐 (20g， 0.054mol)、 4- 苯氧基苯硼酸 (17.35g， 0.081mol) 与 碳酸钾 (26.14g， 0.19mol) 投入到 1,4- 二氧六环 (200mL) 和水 (80mL) 混合溶剂中， 通入 氮气进行鼓泡 20min， 加入 Pd(PPh3)4(0.62g， 5.410-4mol)， 继续通入氮气鼓泡 5min， 加热 至回流搅拌反应 5h， 反应液浓缩， 加入乙酸乙酯 (100mL) 和水 (100mL)， 以盐酸调节 pH 至 2-3， 分液， 水相中加入乙酸乙酯 (100mL) 提取一次， 分液后水相中加入二氯甲烷 (2。
30、00mL)， 以 6N 氢氧化钠溶液调节 pH 至 9-10， 搅拌分液， 有机层以无水硫酸钠干燥， 蒸干得类白色固 体 16.8g， 收率 80.4。 0067 实施例 7 0068 0069 氮气保护下， 式6化合物(10g， 0.026mol)溶于2-甲基四氢呋喃(100mL)， 加入7 碳酸氢钠(4.37g， 0.052mol)溶液(62mL)， 降至-5， 缓慢滴加丙烯酰氯(2.34g， 0.026mol) 与 2- 甲基四氢呋喃 (10mL) 组成的溶液， 滴毕保持 0以下搅拌反应 1h。反应液分层， 水相 以 2- 甲基四氢呋喃 (100mL) 提取， 合并有机相， 依次加入 7。
31、碳酸氢钠溶液洗涤 (100mL) 和水(100mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 真空浓缩至干得白色泡沫状固体10.5g， 收率92.1， 乙酸乙酯和正庚烷重结晶得 10.0g 白色晶体， 收率 95.0， 化学纯度 99.6， 光学纯度 99.5。 0070 实施例 8 0071 说 明 书 CN 105985343 A 12 10/10 页 13 0072 氮气保护下， 式 6 化合物的盐酸盐 (11g， 0.026mol) 溶于 2- 甲基四氢呋喃 (100mL)， 加入 7碳酸氢钠 (5.04g， 0.06mol) 溶液 (72mL)， 降至 -5， 缓慢滴加丙烯酰氯 (2.34g， 0.026mol) 与 2- 甲基四氢呋喃 (10mL) 组成的溶液， 滴毕保持 0以下搅拌反应 1h。反应液分层， 水相以 2- 甲基四氢呋喃 (100mL) 提取， 合并有机相， 依次加入 7碳酸氢 钠溶液洗涤 (100mL) 和水 (100mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 真空浓缩至干得白色泡沫状固 体 10.2g， 收率 89.9， 乙酸乙酯和正庚烷重结晶得 9.7g 白色晶体， 收率 95.0， 化学纯度 99.7， 光学纯度 99.6。 说 明 书 CN 105985343 A 13 。