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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510093413.3 (22)申请日 2015.03.01 (66)本国优先权数据 201410786952.0 2014.12.17 CN (71)申请人 四川科瑞德制药股份有限公司 地址 646106 四川省泸州国家高新区医药 产业园 (72)发明人 邓丽敏李晓莉李文婕陈刚 (51)Int.Cl. C07D 403/12(2006.01) A61K 31/506(2006.01) A61P 25/22(2006.01) (54)发明名称 一种枸橼酸坦度螺酮化合物 (5。
2、7)摘要 本发明提供了一种枸橼酸坦度螺酮化合物。 本发明还提供了该枸橼酸坦度螺酮化合物的制 备方法、 药物组合物和用途。 本发明提供的枸橼 酸坦度螺酮化合物以晶体的形式存在， 其性质稳 定， 纯度高， 水溶性较现有产品有明显改善， 为提 高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效 的解决途径； 由本发明提供的枸橼酸坦度螺酮化 合物制成的制剂溶出效果良好， 可保证用药效 果， 适于药用； 另外， 本发明化合物的制备工艺简 单， 收率高， 适用于工业化生产。 权利要求书1页 说明书8页 附图1页 CN 105985327 A 2016.10.05 CN 105985327 A 1/1 页 2 1.一。
3、种枸橼酸坦度螺酮化合物， 其特征在于 ： 该化合物是以晶型的形式存在， 所述 化合物的X射线粉末衍射图中， 2衍射角在6.50.2、 10.50.2、 16.40.2、 18.00.2、 20.00.2、 20.80.2、 22.30.2 度有特征吸收峰 ； 优选为 2 衍射角还在 8.20.2、 12.70.2、 14.80.2、 15.30.2、 21.90.2、 24.10.2、 25.20.2 度 有 特 征 吸 收 峰 ； 更 优 选 为 2 衍 射 角 还 在 11.20.2、 12.20.2、 13.60.2、 24.70.2、 27.20.2、 28.40.2、 30.00.2。
4、、 32.20.2 度有特征吸收峰。 2.根据权利要求 1 所述的枸橼酸坦度螺酮化合物， 其特征在于 ： 该化合物具有基本如 图 1 所示的 X 射线粉末衍射图。 3.根据权利要求12任意一项所述枸橼酸坦度螺酮化合物， 其特征在于， 该化合物的 制备方法包括如下步骤 ： (1) 取坦度螺酮， 向其中加入丙酮和乙醚的混合溶液， 待溶解充分后， 再加入枸橼酸的 丙酮溶液， 充分反应 ； (2) 自然冷却至室温， 静置 ； (3) 取沉淀， 干燥， 即得枸橼酸坦度螺酮晶型。 4.根据权利要求 3 所述的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 (1) 中， 坦度螺酮与反应体系的 所有溶剂的质量体积比为 1:。
5、5 45g/mL， 优选 1:10 35g/mL。 5.根据权利要求 4 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述反应体系的所有溶剂中， 丙酮与 乙醚的体积比为 1 25 ： 1， 优选 1 15 ： 1。 6.根据权利要求 3 所述的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 (1) 中， 坦度螺酮与枸橼酸的摩 尔比小于等于 1:1， 优选 1 ： (1 2)， 更优选 1 ： (1 1.5)。 7.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于 ： 步骤(1)中， 反应温度为30至溶剂 回流， 优选 35至溶剂回流。 8.根据权利要求 3 所述的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 (2) 中， 静置时间为 。
6、18 小时以 内， 优选 2 16 小时。 9.权利要求 1 2 任意一项所述枸橼酸钠坦度螺酮化合物在制备治疗与 5- 羟色胺或 / 和去甲肾上腺素再摄取相关疾病的药物中的用途。 10.一种药物组合物， 其特征在于 ： 它是含有权利要求 1 2 任意一项所述枸橼酸坦度 螺酮化合物作为活性成分， 加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药物制剂。 权 利 要 求 书 CN 105985327 A 2 1/8 页 3 一种枸橼酸坦度螺酮化合物 技术领域 0001 本发明涉及一种枸橼酸坦度螺酮化合物， 具体涉及该化合物的晶体形式， 以及该 化合物晶体的制备方法、 药物组合物和用途。 背景技术 0。
7、002 坦 度 螺 酮 属 于 氮 杂 螺 酮 类 药，化 学 名 为 (3a,4,7,7a)- 六 氢 -2-44-(2- 嘧啶基 )-1-( 哌嗪基 )- 丁基 -4,7- 亚甲基 -1H- 异吲哚 -1,3(2H)- 二酮， 分子结构式如下。在临床治疗中， 多使用坦度螺酮的枸橼酸盐 ( 即枸橼酸坦度螺酮 )， 其分 子结构式如下 ： 0003 0004 坦度螺酮最早是由日本住友制药株式会社研制而成， 于 1996 年在日本获准上市。 它是一种 5- 羟色胺受体激动剂， 属于第 3 代抗焦虑药， 主要用于治疗焦虑或其他伴焦虑状 态的疾病。 在脑内， 它能与集中分布在情感中枢的海马、 中隔、。
8、 脚间核、 杏仁核等大脑边缘系 统以及缝腺核的5-HT1A受体选择性地结合， 通过激动5-HT1A自身受体， 调节从中缝核投射至 海马的 5- 羟色胺， 抑制行动抑制系统的 5- 羟色胺效应， 发挥抗焦虑作用。相较于原形药物 氮杂螺酮和同类衍生物丁螺环酮， 坦度螺酮具有更高的选择性抗焦虑作用， 这种作用与地 西泮相近， 但在神经运动性功能损害和药物滥用等方面的毒副作用却比地西泮小。由于作 用机制的特异性， 坦度螺酮在临床上用于治疗焦虑症时， 具有用药安全性高、 副反应少、 无 松弛肌肉和镇静作用、 无依赖性和停药戒断现象、 长期应用后在体内无蓄积等优点。 0005 另有研究表明， 坦度螺酮除了。
9、抗焦虑作用外， 在其他神经系统疾病的治疗或辅助 性治疗方面也具有相当好的应用。坦度螺酮具有一定的抗抑郁作用， 对混合有焦虑和抑郁 的病人疗效十分显著， 并且可以通过抗焦虑和抗抑郁效应改善植物神经症状， 如肠激惹综 合征、 功能性消化不良、 术后恶心和呕吐等。 它还是治疗中枢性神经系统共济失调的有效药 物， 可以明显改善患者小脑共济失调的症状。 对于患有神经衰弱、 老年痴呆或者精神分裂的 患者， 它还能有效提高记忆力， 治疗增龄性记忆障碍， 显著改善精神分裂症患者的陈述性记 忆、 逻辑记忆和口语成对联想等。此外， 坦度螺酮还具有降眼压的活性， 可以用于治疗由于 内皮细胞增殖、 炎症、 血管渗透性。
10、提高或血管生成等引起的眼部疾病， 例如糖尿病性视网膜 病、 年龄相关性黄斑变性、 视网膜水肿、 青光眼等等。 可见， 坦度螺酮具有非常高的临床应用 价值和广阔的市场前景。 0006 目前， 国内外对枸橼酸坦度螺酮的制备方法已有较多研究。例如， US4507303、 US4818756、 JP60087262、 CN101362751B 等， 分别公开了坦度螺酮以及枸橼酸坦度螺酮的制 备方法， 但是对枸橼酸坦度螺酮的晶型研究则较少， 且现有的枸橼酸坦度螺酮晶型制成的 说 明 书 CN 105985327 A 3 2/8 页 4 制剂溶出度不是特别理想， 不能有效的保证用药效果。 0007 在药品。
11、研发中， 药物多晶型是常见现象， 也是影响药品质量和临床疗效的重要因 素之一， 而在药物质量控制中， 晶型是其中一个重要的质控指标。对于药物而言， 不同的晶 型可以具有不同的物理和化学性质， 比如熔点、 稳定性、 表观溶解度、 溶解速率等， 而这些性 质会直接影响到药物制剂的稳定性、 溶出度、 吸湿性和生物利用度等， 甚至会影响药物最终 的临床疗效。 0008 因此， 对枸橼酸坦度螺酮相关晶型及其制备工艺的深入研究， 开发性质更为优良 的枸橼酸坦度螺酮新晶型， 不仅有助于现有原料药和 / 或制剂的生产工艺的优化， 提高产 品质量， 还能为药品质量的可控性、 安全性和有效性提供有力的保证。 发明。
12、内容 0009 本发明提供了一种枸橼酸坦度螺酮化合物， 以及该化合物的制备方法、 药物组合 物和用途。 0010 本发明提供的枸橼酸坦度螺酮化合物， 其特征在于它是以晶型的形式存在， 本 发明化合物采用 Cu K 辐射源进行 X 射线粉末衍射时， 所述化合物的 X 射线粉末衍射图 中， 2 衍 射 角 在 6.50.2、 10.50.2、 16.40.2、 18.00.2、 20.00.2、 20.80.2、 22.30.2 度有特征吸收峰。 0011 进一步地， 所述化合物的 X 射线粉末衍射图中， 2 衍射角还在 8.20.2、 12.70.2、 14.80.2、 15.30.2、 21.。
13、90.2、 24.10.2、 25.20.2 度有特征吸收峰。 0012 进一步地， 该化合物的 X 射线粉末衍射图中， 2 衍射角还在 11.20.2、 12.20.2、 13.60.2、 24.70.2、 27.20.2、 28.40.2、 30.00.2、 32.20.2 度有特征 吸收峰。 0013 优选地， 所述化合物的 X 射线粉末衍射如图 1 所示。 0014 其中， 所述化合物的熔点为 1655 1665。 0015 本发明还提供了上述枸橼酸坦度螺酮化合物的制备方法， 它包括如下步骤 ： 0016 (1) 取坦度螺酮， 向其中加入丙酮和乙醚的混合溶液， 待溶解充分后， 再加入枸。
14、橼 酸的丙酮溶液， 充分反应 ； 0017 (2) 自然冷却至室温， 静置 ； 0018 (3) 取沉淀， 干燥， 即得枸橼酸坦度螺酮晶型。 0019 进一步地， 步骤 (1) 中， 坦度螺酮与枸橼酸的摩尔比小于等于 1:1 ； 加入枸橼酸的 丙酮溶液后， 反应温度为 30至溶剂回流， 优选为 35至溶剂回流。 0020 其中， 坦度螺酮与枸橼酸的摩尔比优选 1 ： (1 2)， 更优选 1 ： (1 1.5)。 0021 进一步地， 步骤 (1) 中， 坦度螺酮与反应体系的所有溶剂的质量体积比为 1:5 45g/mL， 优选 1:10 35g/mL ； 其中， 所述反应体系的所有溶剂是指加入。
15、枸橼酸的丙酮溶液 后的整个体系中所有的丙酮和乙醚 ； 其中， 丙酮与乙醚的体积比为 1 25 ： 1， 优选 1 15 ： 1。 0022 其中， 所述枸橼酸丙酮溶液中丙酮的用量达到使枸橼酸溶解即可。 0023 进一步地， 步骤 (2) 中， 静置时间为 18 小时以内， 优选为 2 16 小时。上述静置 时间的长短， 决定该化合物析晶是否完全， 对其收率有影响， 但不会影响晶型的结构。 说 明 书 CN 105985327 A 4 3/8 页 5 0024 本发明还提供了上述枸橼酸坦度螺酮化合物晶型在制备治疗 5- 羟色胺或 / 和 去甲肾上腺素再摄取相关疾病的药物中的用途。 0025 其中。
16、， 所述的药物为治疗中枢神经系统疾病和眼部疾病的药物， 优选为治疗焦虑 症、 抑郁症、 神经衰弱、 创伤后精神紧张性障碍、 月经前焦虑障碍、 注意力不集中症、 恐慌症、 孤独症、 自闭症、 失眠症、 精神分裂症、 增龄性记忆障碍、 老年痴呆、 强迫观念和行为综合征、 肥胖、 神经性食欲过盛或缺乏、 图雷特综合症、 慢性疲劳综合征、 血管舒缩性潮红、 可卡因或 酒精成瘾、 性功能障碍、 边界人格障碍、 雷诺综合症、 尿失禁、 疼痛症、 帕金森氏症、 癫痫、 青 光眼、 糖尿病性视网膜病、 年龄相关性黄斑变性或视网膜水肿等疾病的药物。 0026 进一步地， 上述枸橼酸坦度螺酮化合物晶型在制备 5-。
17、 羟色胺调节剂中的用途。 0027 其中， 所述 5- 羟色胺调节剂为治疗焦虑症、 抑郁症、 失眠症或神经衰弱的药物。 0028 本发明还提供了一种药物组合物， 它是以上述枸橼酸坦度螺酮化合物晶型为活 性成分， 加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。 0029 本发明所述药学上可接受的辅料或辅助性成分， 为本领域熟知的用于制备上述制 剂的常用赋形剂或辅料。 口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂 (稀释剂)、 润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、 分散剂、 润湿剂、 粘合剂、 调节剂、 增溶剂、 抗氧剂、 抑菌剂、 乳化剂、 崩解剂等。粘合剂如糖浆、 阿拉伯胶、 明胶、 。
18、淀粉浆、 聚维酮、 纤维素类衍生 物等等 ； 填充剂如乳糖、 糊精、 淀粉及其衍生物、 纤维素类衍生物、 无机钙盐、 甘露醇、 琼脂粉 等等 ； 润滑剂如微粉硅胶、 硬脂酸及其盐类、 滑石粉、 氢化植物油、 聚乙二醇类等等 ； 崩解剂 如淀粉及其衍生物、 交联聚维酮、 纤维素类衍生物等等 ； 润湿剂如水、 醇类或其他有机溶剂 等等。所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于 ： 抗氧剂如亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 焦亚硫酸钠、 硫代硫酸钠等等 ； 抑菌剂如苯酚、 苯甲醇、 羟丙甲酯、 三氯叔丁醇等等 ； 调节剂 如盐酸、 枸橼酸、 氢氧化钾 ( 钠 )、 缓冲剂等等 ； 乳化剂如聚山梨酯 80、。
19、 卵磷脂、 豆磷脂等等 ； 增溶剂如吐温80、 胆汁、 甘油等等。 此外， 还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体， 按 照本领域所熟知的缓控释制剂的制备方法制成缓控释制剂。 0030 本发明所述组合物的制剂形式， 可以是液体制剂、 气体制剂、 固体制剂和半固体制 剂， 优选芳香水剂、 溶液剂、 注射剂、 合剂、 洗剂、 搽剂、 气雾剂、 喷雾剂、 散剂、 丸剂、 片剂、 胶 囊剂、 膜剂、 软膏剂、 栓剂、 糊剂等常用剂型。 0031 本发明提供的枸橼酸坦度螺酮化合物性质稳定， 纯度高， 水溶性较现有产品有明 显改善， 为提高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径 ； 本发明提供。
20、的枸 橼酸坦度螺酮化合物制成的制剂溶出效果良好， 可保证用药效果， 适于药用 ； 另外， 本发明 化合物的制备工艺简单， 收率高， 适用于工业化生产。 附图说明 0032 图 1 本发明实施例 1 制备所得枸橼酸坦度螺酮晶型的 X 射线粉末衍射图谱 ； 0033 图 2 参照现有文献 (CN101362751B 实施例 4、 CN101880274A) 公开方法制备所得枸 橼酸坦度螺酮的 X 射线粉末衍射图谱。 具体实施方式 0034 本发明中所用原料坦度螺酮和枸橼酸坦度螺酮是参照现有工艺合成得到， 例如 说 明 书 CN 105985327 A 5 4/8 页 6 CN101362751B、。
21、 US5521313 等文献中报道的方法。当然， 除了通过现有方法合成以外， 本发 明所用原料也可以通过购买市售商品得到。 0035 实施例 1 枸橼酸坦度螺酮化合物晶型的制备 0036 取 41g 枸橼酸溶于 300mL 丙酮制成枸橼酸的丙酮溶液。称取 80g 坦度螺酮， 加入 600mL 丙酮和 300mL 乙醚的混合溶液， 溶解， 滴加配置好的枸橼酸丙酮溶液， 加热搅拌至反 应完全后， 自然冷至室温静置 6h， 抽滤， 洗涤， 减压干燥， 即得 118.8g 白色粉末状枸橼酸坦 度螺酮晶型， 收率为 99.0。质谱显示其 ESI m/z ： 383。 0037 测得枸橼酸坦度螺酮晶型的熔。
22、点为 165.5 166.5。采用 Cu K 辐射， 测得 枸橼酸坦度螺酮晶型的X射线粉末衍射图谱见图1， 其主要相关衍射数据见表1(2测量 误差为 0.2)。 0038 表 1 枸橼酸坦度螺酮晶型的 X 射线粉末衍射数据 0039 0040 实施例 2 枸橼酸坦度螺酮化合物晶型的制备 说 明 书 CN 105985327 A 6 5/8 页 7 0041 取40.1g枸橼酸溶于250mL丙酮制成枸橼酸的丙酮溶液。 称取80g坦度螺酮， 加入 500mL丙酮和50mL乙醚的混合溶液， 待溶解完全， 滴加配置好的枸橼酸丙酮溶液， 在35下 搅拌至反应完全后， 停止加热， 自然冷至室温静置 16h。
23、， 抽滤， 洗涤， 减压干燥， 即得 118.6g 白色粉末状枸橼酸坦度螺酮晶型， 收率为 98.8。所得产品的结构分析结果和 X 射线粉 末衍射图谱与实施例 1 无明显差异。 0042 实施例 3 枸橼酸坦度螺酮化合物晶型的制备 0043 取60.2g枸橼酸溶于500mL丙酮制成枸橼酸的丙酮溶液。 称取80g坦度螺酮， 加入 1900mL丙酮和400mL乙醚的混合溶液， 待溶解完全， 滴加配置好的枸橼酸丙酮溶液， 在40 下搅拌至反应完全后， 停止加热， 自然冷至室温静置 2h， 抽滤， 洗涤， 减压干燥， 即得 118.2g 白色粉末状枸橼酸坦度螺酮晶型， 收率为 98.5。所得产品的结构。
24、分析结果和 X 射线粉 末衍射图谱与实施例 1 无明显差异。 0044 实施例 4 枸橼酸坦度螺酮化合物晶型的制备 0045 取 40.5g 枸橼酸溶于 250mL 丙酮制成枸橼酸的丙酮溶液。称取 80g 坦度螺酮， 加 入750mL丙酮和1000mL乙醚的混合溶液， 待溶解完全， 滴加配置好的枸橼酸丙酮溶液， 加热 至溶剂回流， 继续搅拌至反应完全后停止加热， 自然冷至室温静置 12h， 抽滤， 洗涤， 减压干 燥， 即得 118.7g 白色粉末状枸橼酸坦度螺酮晶型， 收率为 98.9。所得产品的结构分析 结果和 X 射线粉末衍射图谱与实施例 1 无明显差异。 0046 对比例 ( 参照已有。
25、文献 CN101362751B 实施例 4、 CN101880274A) 0047 方法 1 ： 将坦度螺酮碱 300g， 枸橼酸 164g， 乙醇 3600mL 加入反应釜内， 升温到 80， 回流 30 分钟， 放冷至室温， 静置， 抽滤， 用无水乙醇洗涤， 干燥， 得枸橼酸坦度螺酮 430g。测得其熔点为 169-170， 成盐产率为 95， X 粉末衍射图谱如图 2 所示。 0048 方法 2 ： 将坦度螺酮碱 100g， 枸橼酸 55g， 乙酸乙酯 800mL 加入反应釜内， 反应 2 小 时， 抽滤， 洗涤， 干燥， 得枸橼酸坦度螺酮143g。 测得其熔点为169-171， 成盐产。
26、率为95， X 粉末衍射图谱如图 2 所示。 0049 实施例 5 枸橼酸坦度螺酮化合物晶型胶囊的制备 0050 0051 0052 将待制备量的枸橼酸坦度螺酮晶型与淀粉通过等量递增法混匀后， 再与微晶纤 维素混匀， 制粒， 装胶囊即得。 0053 以下通过试验例说明本发明的有益效果。 0054 试验例 1 溶解度试验 0055 试验组 ： 本发明实施例 1 制备得到的枸橼酸坦度螺酮晶型 ； 0056 现有产品 ： 参照现有文献 (CN101362751B 实施例 4、 CN101880274A) 公开方法制备 得到的枸橼酸坦度螺酮。 0057 称取供试品2g， 置于252的20mL水中， 每。
27、隔1分钟强力振摇10秒钟， 观察3分 钟内的溶解情况。如无目视可见的溶质颗粒， 即视为完全溶解 ； 若有目视可见的溶质颗粒， 说 明 书 CN 105985327 A 7 6/8 页 8 补加 5 倍供试品重量的水， 重复前述操作， 直至完全溶解。记录总用水量与时间， 结果见表 2。 0058 表 2 溶解性比较研究 0059 0060 表 2 中的溶解性试验结果表明， 本发明制备得到的枸橼酸坦度螺酮晶型在水中 的溶解时间， 明显比现有产品的溶解时间短， 水溶性改善明显， 更利于制剂使用。 0061 试验例 2 稳定性效果试验 0062 试验组 ： 本发明实施例 1 制备得到的枸橼酸坦度螺酮晶。
28、型 ； 0063 现有产品 ： 参照现有文献 (CN101362751B 实施例 4、 CN101880274A) 公开方法制备 得到的枸橼酸坦度螺酮。 0064 (1) 影响因素试验 0065 稳定性考察条件包括 ： (1) 热降解 ： 取供试品约 200mg， 置于 60干燥箱中放置 ； (2) 光降解 ： 取供试品约 200mg， 置于光照度为 45005001x 的环境中放置 ； (3) 高湿降解 ： 取供试品约 200mg， 置于放有 KNO3饱和溶液的干燥器中室温放置。试验结果见表 3。 0066 表 3 影响因素试验结果 0067 0068 (2) 加速试验 0069 取供试品用。
29、铝塑复合膜袋密封包装， 置于 40 2， 相对湿度 755的恒温恒 湿培养箱中， 放置六个月， 分别于 1， 2， 3， 6 个月末取样检测， 并与 0 月的结果进行对照。试 验结果见表 4。 0070 表 4 加速试验结果 0071 说 明 书 CN 105985327 A 8 7/8 页 9 0072 由表 3 中的试验结果表明， 现有产品对光、 热的稳定性较差， 特别是在强光照射 下， 产品杂质明显增加 ； 本发明制备的枸橼酸坦度螺酮晶型在高温、 高湿、 光照的条件下， 产品纯度和杂质个数均无明显变化， 稳定性比现有产品好。表 4 中的试验结果表明， 在六 个月内的加速试验条件下， 现有。
30、产品的纯度降低， 有关物质明显增加 ； 而本发明提供的盐枸 橼酸坦度螺酮晶型含量均无明显降低， 有关物质未见明显增加， 稳定性良好， 符合质量标 准。 由此可见， 本发明提供的枸橼酸坦度螺酮化合物质量稳定可控， 适合药物制剂的制造和 长期储存。 0073 众所周知， 药品纯度对药物的稳定性、 安全性、 有效性等影响很大。 在药物的研究、 生产、 供应、 临床使用等方面， 必须保证药物的纯度， 才能保证药物的有效性和安全性， 所以 在药品质量标准中对纯度的要求至关重要。药物纯度越高， 杂质越少， 药物质量越好， 安全 性和有效性就越高。本发明制备的枸橼酸坦度螺酮晶型纯度高达 99.9， 杂质个数。
31、少， 杂质总量低 ( 不超过 0.1 )， 相较于对照组现有产品纯度至少提高 0.56， 相较于专利 CN10234442A 中的三种晶型纯度至少提高 0.26， 有效提高了药物的安全性和有效性。本 领域技术人员公知欲在现有产品 99的纯度基础上继续提高纯度， 哪怕仅仅提高 0.1无 疑都是十分困难的。 而且现有的枸橼酸坦度螺酮合成工艺比较复杂， 制备所得产品杂质多， 即使经历多次精制后得到的成品仍带有很多不易除去的杂质， 使得枸橼酸坦度螺酮的质量 难以达标， 从而严重影响药物的安全性和有效性。由于枸橼酸坦度螺酮的精制纯化相当困 难， 欲在现有产品的基础上提高其成品纯度， 进一步控制杂质限量，。
32、 必然需要耗费大量的创 造性劳动。 0074 试验例 3 制剂溶出度试验 0075 试验组 1 ： 本发明实施例 5 制备得到的枸橼酸坦度螺酮晶型胶囊 ； 0076 试验组 2 ： 取上述对比例中制备得到的枸橼酸坦度螺酮 ( 即现有产品 )， 根据实施 例 5 所述方法制成胶囊， 得到现有产品的胶囊。 0077 溶出度测定方法 ： 按照溶出度测定法 ( 中国药典 2010 版二部附录 XC 第三法 )， 以 0.1mol/L 盐酸溶液为溶出介质， 转速 100r/min， 依法操作， 经 30 分钟时， 取溶液 5mL， 滤过， 加流动相稀释成每 1mL 中含枸橼酸坦度螺酮 5g 的溶液， 作。
33、为供试品溶液 ； 另取枸橼酸坦 度螺酮适量， 加流动相制成每 1mL 中含 5g 的溶液， 作为对照品溶液。照色谱含量测定项 下的色谱条件测定， 计算出每粒的溶出量。 0078 试验结果显示， 在 0.1mol/L 盐酸溶液的溶出介质中， 试验组 1、 试验组 2 在 30min 说 明 书 CN 105985327 A 9 8/8 页 10 时间内的溶出度分别为89、 72。 试验组1的溶出效果比较理想， 溶出度较试验组2有显 著提高。 由此可见， 本发明提供的枸橼酸坦度螺酮化合物制成的制剂溶出效果良好， 可保证 用药效果， 更适合于药用。 0079 综上所述， 本发明提供的枸橼酸坦度螺酮化合物性质稳定， 纯度高， 水溶性较现有 产品有明显改善， 为提高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径 ； 本发明 提供的枸橼酸坦度螺酮化合物制成的制剂溶出效果良好， 可保证用药效果， 适于药用 ； 此 外， 本发明化合物的制备工艺简单， 收率高， 适用于工业化生产。 说 明 书 CN 105985327 A 10 1/1 页 11 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 105985327 A 11 。