《一种制备阿奇霉素用硼络合物解离方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种制备阿奇霉素用硼络合物解离方法.pdf（6页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510058021.3 (22)申请日 2015.02.04 C07H 17/00(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (71)申请人 秦欣荣 地址 200237 上海市徐汇区老沪闵路 1055 弄 14-502 室 (72)发明人 秦欣荣 (54) 发明名称 一种制备阿奇霉素用硼络合物解离方法 (57) 摘要 本发明公开了一种由阿奇霉素硼酸酯通过醇 解反应制备阿奇霉素的方法。具体过程如下 ： 在 酸作用下阿奇霉素硼酸酯在甲醇溶液中加热回 流发生醇解反应， 然后利用分水器蒸除含硼酸三 甲酯的甲醇蒸汽直至蒸汽沸点达。
2、到甲醇的沸点 64.7并保持 1 小时， 使反应平衡朝生成阿奇霉 素的方向移动， 而以较高收率制备阿奇霉素。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 CN 105985391 A 2016.10.05 CN 105985391 A 1/1 页 2 1.一种制备阿奇霉素用硼络合物解离方法， 即阿奇霉素硼酸酯通过醇解反应制备阿奇 霉素的方法。 2.如权利要求 1 一种制备阿奇霉素用硼络合物解离方法， 其特征在于所述的阿奇霉素 硼酸酯是阿奇霉素与硼酸通过酯健联接而形成的复杂混合物。 3.如权利要求 1 一种制备阿奇霉素用硼络合物。
3、解离方法， 其特征在于所述的醇解反应 中所用的醇特指甲醇。 4.如权利要求 1 一种制备阿奇霉素用硼络合物解离方法， 其特征在于所述的醇解反应 在酸的作用下， 通过回流， 蒸除低沸点共沸混合物， 可促进反应平衡朝生成阿奇霉素的方向 移动。 5.如权利要求 4 所述的酸为质子酸， 如 ： 盐酸， 硫酸， 磷酸， 甲磺酸， 芳香磺酸， 芳香硼酸 等， 优选 3， 4， 5- 三氟苯硼酸。 权 利 要 求 书 CN 105985391 A 2 1/4 页 3 一种制备阿奇霉素用硼络合物解离方法 技术领域 0001 本发明涉及阿奇霉素， 9a-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A(IUPAC。
4、名称 ： N- 甲基 -11- 氮杂 -10- 脱氧 -10- 二氢红霉素 A) 的制备方法， 属于药物化学合成领域。 背景技术 0002 阿奇霉素 ( 结构式如下 ) 是由前南斯拉夫 (Yugoslavia)Pliva Farmaceutska 发 明 (Kobrehel Gabrijela ； Djokic Slobodan， US-04517359， 1981-03-06。)， 与受让方美国 Pfizer Inc 共同开发上市的半合成大环内酯抗生素， 它在治疗呼吸器官疾病， 性接触传染， 皮肤传染病等方面非常有效(李显志， 王浴生， 第一个15元大环内酯抗生素Azithromycin， 。
5、国外医药抗生素分册， 1991， 12(2)， 118。)。 0003 0004 阿奇霉素的制备方法一般通过以下四步反应和一步精制， 具体可参考两篇综述 ( 刘大勇， 王文豪， 时文中， 阿奇霉素合成研究的进展， 天中学刊， 2009， 24(2)， 11。赵佳苗， 施介华， 许超， 阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展， 化工技术与开发， 2009， 38(4)， 28。)。 0005 0006 其中红霉素 A6， 9- 亚胺醚的还原反应国内企业多采用化学还原法， 即在无机酸存 在下， 红霉素 A6， 9- 亚胺醚与过量的硼氢化钠 ( 或硼氢化钾 ) 作用， 所得的还原产物为二氢 说 明 书。
6、 CN 105985391 A 3 2/4 页 4 高红霉素硼酸酯， 还需在无机酸存在下水解脱硼， 才能得到二氢高红霉素。 也有工艺将还原 产物二氢高红霉素硼酸酯直接甲基化得阿奇霉素硼酸酯， 再在无机酸存在下水解脱硼， 得 到阿奇霉素。由于克拉定糖与大环内酯环相连的化学键较弱， 在水解脱硼反应的条件下易 脱落而发生一系列副反应， 影响阿奇霉素合成的收率。 0007 王飞详细研究了水解脱硼反应 ( 王飞， 指导教师宋健， 阿奇霉素的合成研究，【硕 士学位论文】 ， 天津大学， 2007-01-01。 )， 发现该水解脱硼反应与底物的性质， 水解温度的高 低， PH 值高低， 水解时间长短等多种因。
7、素有关， 发现阿奇霉素硼酸酯比二氢高红霉素硼酸酯 更难水解， 制备阿奇霉素时不宜采用阿奇霉素硼酸酯水解的工艺路线。 0008 国内研究也多采用二氢高红霉素硼酸酯水解脱硼后， 再进行甲基化反应的工艺路 线(王飞， 指导教师宋健， 阿奇霉素的合成研究，【硕士学位论文】 ， 天津大学， 2007-01-01。 马 敏， 姚国伟， 史颖， 邓玉林， 阿奇霉素合成工艺的改进， 精细化工， 2006， 23(8)， 781。朱文祥， 刘云霞， 王兴路， 孙洋涛， 一种阿奇霉素中间体9a-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的制备方 法， CN103159811A， 2013-06-19。刘云霞， 朱文祥， 。
8、李凡华， 阿奇霉素及其关键中间体的工艺 改进， 山东化工， 2013， 4， 60。)。也有采用二氢高红霉素硼酸酯水解部分脱硼后， 再进行甲 基化反应， 所得阿奇霉素硼酸酯进一步水解脱硼而得到阿奇霉素 ( 王博， 指导教师郭彦春， 阿奇霉素的合成工艺研究，【硕士学位论文】 ， 郑州大学， 2005-05-25。吴范宏， 杨波， 杨雪艳， 俞小东， 一种阿奇霉素的制备方法及其中间体的制备方法， CN101712703A， 2010-05-26。)。 发明内容 0009 本发明要解决的问题是由阿奇霉素硼酸酯制备阿奇霉素反应条件苛刻， 副反应多 而收率较低的问题。本发明所用的研究底物阿奇霉素硼酸酯是。
9、参考王飞的工作 ( 王飞， 指 导教师宋健， 阿奇霉素的合成研究，【硕士学位论文】 ， 天津大学， 2007-01-01。) 而合成的， 所得阿奇霉素硼酸酯为阿奇霉素与硼酸通过酯键结合而得的复杂混合物， 为研究方便设定 该复杂混合物平均分子量为 774。本发明的研究指导思想如下 ： 研究阿奇霉素硼酸酯与甲 醇在特定条件下反应生成硼酸三甲酯 ( 沸点 67-68 )， 硼酸三甲酯与甲醇 ( 沸点 64.7 ) 形成低沸点的恒沸蒸汽而不断带走， 促进平衡朝生成阿奇霉素的方向移动。 0010 0011 本发明发现在不添加任何物质的条件下， 阿奇霉素硼酸酯与甲醇回流 10 小时后， 再缓慢蒸出低沸点的。
10、恒沸混合物直到蒸汽达到甲醇沸点 64.7， 并保持一小时后， 后处理， 通过柱层析可分离得到收率为 17的阿奇霉素。 0012 本发明发现在该反应体系中添加酸， 可促使反应平衡朝生成阿奇霉素的方向移 动， 通过酸的筛查， 3， 4， 5- 三氟苯硼酸效果较佳。阿奇霉素硼酸酯与甲醇在 3， 4， 5- 三氟 说 明 书 CN 105985391 A 4 3/4 页 5 苯硼酸存在下回流 10 小时后， 再缓慢蒸出低沸点的恒沸混合物直到蒸汽达到甲醇沸点 64.7， 并保持一小时后， 后处理， 通过柱层析可分离得到收率为 77的阿奇霉素。 0013 本发明中的上述各技术特征的优选条件可任意组合以便得。
11、到较佳的技术方案以 制备阿奇霉素。 0014 本发明的积极进步效果在于 ： 本发明提供了一种通过阿奇霉素硼酸酯的醇解反应 脱硼制备阿奇霉素的新方法。该方法由阿奇霉素硼酸酯与甲醇在酸作用下回流， 再共沸蒸 除含硼酸三甲酯的甲醇蒸汽， 促进平衡朝生成阿奇霉素的方向移动而制备阿奇霉素。本发 明优选的 3， 4， 5- 三氟苯硼酸酸性温和， 反应收率高。 具体实施方式 0015 下面通过实施例的方式进一步说明本发明， 但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围中。 0016 实施例 1. 制备阿奇霉素硼酸酯 0017 将红霉素 A6， 9- 亚胺醚 (30.12 克， 41 毫摩尔 ) 加入水 (18。
12、0 毫升 ) 中， 搅拌下冷 却至 0-5， 滴加 20硫酸 (18.83 克， 38 毫摩尔 ) 调节 PH5， 5 分钟后加入 20硫酸 (0.80 克， 1.6毫摩尔)调节PH2， 液面有大量泡沫生成， 滴加10氢氧化钠(1.47克， 3.6毫摩尔) 调节 PH5， 5 分钟后滴加硼氢化钾 (2.22 克， 41 毫摩尔 ) 水 (25 毫升 ) 溶液， 约 1 小时滴完。 滴加硼氢化钾过程中产生大量泡沫， 加入适量甲醇消泡， 反应 1.5 小时后 PH8， 滴加 20硫 酸 (8.18 克， 17 毫摩尔 ) 调节 PH5， 5 分钟后滴加硼氢化钾 (2.22 克， 41 毫摩尔 ) 。
13、水 (25 毫 升 ) 溶液， 约 1 小时滴完， 反应 1.5 小时后 PH 升至 8， 滴加 20硫酸 (9.72 克， 20 毫摩尔 ) 调节 PH5， 5 分钟后滴加硼氢化钾 (1.11 克， 20 毫摩尔 ) 水 (12 毫升 ) 溶液， 约 0.5 小时滴 完， 反应 0.5 小时后 PH 升至 7.5， 15 分钟后加入水 (150 毫升 )， 氯仿 (200 毫升 )， 搅拌下滴 加 10氢氧化钠溶液调节 PH10， 搅拌 15 分钟后分液， 水层用氯仿 (200 毫升 ) 反萃一次， 合 并氯仿层， 用饱和食盐水 (150 毫升 ) 洗涤。氯仿层加入 37甲醛 (5.10 克。
14、， 61 毫摩尔 )， 88甲酸 (3.22 克， 61 毫摩尔 )， 浴温 70保温搅拌， 析出大量固体， 8 小时后， 蒸出适量氯 仿， 冷却至0-5， 过滤， 滤渣用氯仿(50毫升)洗涤， 60电热鼓风干燥40小时得阿奇霉素 硼酸酯 (16.32 克， 21 毫摩尔 )， 收率 51.2。 0018 实施例 2. 制备阿奇霉素 0019 阿奇霉素硼酸酯 (392 毫克， 0.50 毫摩尔 ) 溶于甲醇 (150 毫升 ) 中， 加热回流 10 小时后用分水器缓慢蒸出恒沸混合物， 适当补加甲醇直至蒸汽沸点达到 64.7并保持 1 小 时后处理， 减压蒸干， 柱层析得阿奇霉素 (67 毫克，。
15、 0.085 毫摩尔 )， 收率 17。 0020 展开剂配比 ( 体积比 ) ： 乙酸乙酯正己烷二乙胺 100 175 40 0021 阿奇霉素 Rf 0.78 0022 实施例 3. 制备阿奇霉素 0023 阿奇霉素硼酸酯 (392 毫克， 0.50 毫摩尔 ) 溶于甲醇 (150 毫升 ) 中， 滴加 1N 硫酸 甲醇溶液 (1 毫升， 0.5 毫摩尔 )， 加热回流 10 小时后用分水器缓慢蒸出恒沸混合物， 适当补 加甲醇直至蒸汽沸点达到64.7并保持1小时后处理， 减压蒸干， 柱层析得阿奇霉素(86毫 克， 0.11 毫摩尔 )， 收率 22。 0024 实施例 4. 制备阿奇霉素 。
16、说 明 书 CN 105985391 A 5 4/4 页 6 0025 阿奇霉素硼酸酯 (392 毫克， 0.50 毫摩尔 ) 溶于甲醇 (150 毫升 ) 中， 加入对甲苯 磺酸 (173 毫克， 1.0 毫摩尔 )， 加热回流 10 小时后用分水器缓慢蒸出恒沸混合物， 适当补加 甲醇直至蒸汽沸点达到 64.7并保持 1 小时后处理， 减压蒸干， 柱层析得阿奇霉素 (102 毫 克， 0.13 毫摩尔 )， 收率 26。 0026 实施例 5. 制备阿奇霉素 0027 阿奇霉素硼酸酯(392毫克， 0.50毫摩尔)溶于甲醇(150毫升)中， 加入3， 4， 5-三 氟苯硼酸 (8.8 毫克， 0.05 毫摩尔 )， 加热回流 10 小时后用分水器缓慢蒸出恒沸混合物， 适 当补加甲醇直至蒸汽沸点达到 64.7并保持 1 小时后处理， 减压蒸干， 柱层析得阿奇霉素 (302 毫克， 0.39 毫摩尔 )， 收率 77。 说 明 书 CN 105985391 A 6 。