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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510167501.3 (22)申请日 2015.04.10 (71)申请人 江苏东南纳米材料有限公司 地址 211600 江苏省淮安市金湖县经济开 发区八四大道西上湾路北侧 申请人 苏州东南药业股份有限公司 (72)发明人 吉民王冬冬李锐顾惠龙 (74)专利代理机构 苏州威世朋知识产权代理事 务所(普通合伙) 32235 代理人 杨林洁 (51)Int.Cl. C07F 9/09(2006.01) (54)发明名称 一种制备 （R） -1,2-二脂肪酸甘油磷酯酰甘 油酯的。
2、新方法 (57)摘要 本发明揭示了一种二脂肪酸甘油磷酯酰甘 油酯的制备方法， 以(S)-1,2-脂肪酸甘油酯为原 料， 依次与2-氰基乙基二异丙基氯代氨基磷酸或 双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦、 2,2-二甲 基-4-羟甲基-1,3-二氧戊环反应后， 在碘氧化条 件下生成磷酸酯后， 最后分别氨水和弱酸条件下 脱除所有保护基团， 得到(R)-1,2-二脂肪酸甘油 磷酯酰甘油酯。 本发明方法原料廉价易得， 反应 条件温和， 步骤简单， 适合工业化生产。 权利要求书2页 说明书4页 附图1页 CN 105985373 A 2016.10.05 CN 105985373 A 1/2 页 2 1。
3、. 一种制备 （R） -1,2- 二脂肪酸甘油磷酯酰甘油酯的新方法， 其特征在于， 包括如下 步骤 ： （1） 式 I 化合物 (S)-1,2- 脂肪酸甘油酯与 2- 氰基乙基二异丙基氯代氨基磷酸在二异 丙基乙基胺条件下或与双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦在5-乙硫基四氮唑条件下， 得到式 II 化合物， 反应式如下 ： 其中 R 代表 R = CH3(CH2)n, n = 6-20。 （2） 将式 II 化合物与 2,2- 二甲基 -4- 羟甲基 -1,3- 二氧戊环在四氮唑催化下， 发生加 成反应， 随后经碘氧化成式 III 磷酸酯化合物。 其 中 R 代表 R = CH3(CH2)。
4、n, n = 6-20。 （3） 将式 III 化合物首先在氨水条件下脱去 2- 氰基乙基保护基后， 然后在弱酸性条件 下脱去异丙叉基保护基， 得到式 IV(R)-1,2- 二脂肪酸甘油磷酯酰甘油酯类化合物。 其 中 R 代表 R = CH3(CH2)n, n = 6-20。 2.根据权利要求 1 所述的制备 （R） -1,2- 二脂肪酸甘油磷酯酰甘油酯的新方法， 其特 征在于， 步骤 （1） 中所述的反应溶剂选自无水二氯甲烷或无水乙腈或 N,N- 二甲基甲酰胺或 N- 甲基吡咯烷酮， 反应温度为 0 150。 3.根据权利要求 1 所述的制备 （R） -1,2- 二脂肪酸甘油磷酯酰甘油酯的新。
5、方法， 其 权 利 要 求 书 CN 105985373 A 2 2/2 页 3 特征在于， 步骤 （2） 中所述的在四氮唑催化下的反应溶剂选自无水乙腈或无水二氯甲烷或 N,N- 二甲基甲酰胺或 N- 甲基吡咯烷酮。 4.根据权利要求 1 所述的制备 （R） -1,2- 二脂肪酸甘油磷酯酰甘油酯的新方法， 其特 征在于， 步骤 （2） 中所述的碘氧化反应的溶剂选自四氢呋喃或水和吡啶的混合溶剂， 其比例 体积比为 9:1:0.1。 5.根据权利要求 1 所述的制备 （R） -1,2- 二脂肪酸甘油磷酯酰甘油酯的新方法， 其特 征在于， 步骤 （3） 中所述氨水的浓度为 10%-35%， 反应温度。
6、为 30-100 。 6.根据权利要求 1 所述的制备 （R） -1,2- 二脂肪酸甘油磷酯酰甘油酯的新方法， 其特 征在于， 步骤 （3） 所述弱酸性条件选自乙酸水溶液或稀盐酸或对甲苯磺酸。 权 利 要 求 书 CN 105985373 A 3 1/4 页 4 一种制备 （R） -1,2-二脂肪酸甘油磷酯酰甘油酯的新方法 技术领域 0001 本发明属于医药化工技术领域， 尤其涉及一种 (R)-1,2- 二脂肪酸甘油磷酯酰甘 油酯的制备方法。 背景技术 0002 磷脂是生物膜的重要组成部分， 其含有的两个较长的碳氢链具有亲脂性， 含有的 磷酸根具有亲水性， 使其可以在水介质中形成闭合双分子层，。
7、 可以作为脂质材料用于制药 工业中。特别是 (R)-1,2- 二脂肪酸甘油磷酯酰甘油酯类化合物纯度高， 稳定性好， 比天然 磷脂有较强的抗氧化能力， 非常适合用于制备脂质体， 是脂质体药物制剂中不可缺少和非 常理想的添加性辅料。 0003 目前， 关于 (R)-1,2- 二脂肪酸甘油磷酯酰甘油酯类化合物的合成文献报道较少， CN103864840 以 3- 卤代丙烯起始原料氧化得到 （S） -1,2- 二醇 -3- 卤代丙烷， 在依次经 过与硬脂酸或硬酯酰卤加成以及引入带有保护基的磷酸基团， 脱去保护基后与 2,2- 二甲 基 -4- 甲醇 -1,3- 二氧戊环在无水吡啶中发生加成反应得到 （。
8、R） -1,2- 二硬酯酰基磷脂酰 甘油。 该方法存在路线复杂、 步骤冗长以及使用重金属或高毒性氧化剂等缺点， 不适合工业 化生产。 发明内容 0004 本发明的目的在于提供一种 (R)-1,2- 二脂肪酸甘油磷酯酰甘油酯的制备方法， 该方法操作简单， 反应条件温和， 适合工业化生产。 0005 其中， 该方法包括以下步骤 ： （1） 式 I 化合物 (S)-1,2- 脂肪酸甘油酯与 2- 氰基乙基二异丙基氯代氨基磷酸在二异 丙基乙基胺条件下或与双(二异丙基氨基)(2-氰基乙氧基)膦在5-乙硫基四氮唑条件下， 得到式 II 化合物， 反应式如下 ： 其中， R 代表 R = CH3(CH2)n。
9、, n = 6-20。 0006 其中， 反应溶剂选自无水二氯甲烷、 无水乙腈、 N,N- 二甲基甲酰胺， N- 甲基吡咯烷 酮等， 优选无水二氯甲烷 ； 反应温度为 0 150， 优选为 25。 说 明 书 CN 105985373 A 4 2/4 页 5 0007 （2） 将式 II 化合物与 2,2- 二甲基 -4- 羟甲基 -1,3- 二氧戊环在四氮唑催化下， 发 生加成反应， 随后经碘氧化成式 III 磷酸酯化合物。 0008 其中， R 代表 R = CH3(CH2)n, n = 6-20 ； 其中， 在四氮唑催化下的加成反应溶剂选自无水乙腈、 无水二氯甲烷、 N,N- 二甲基甲酰。
10、 胺， N- 甲基吡咯烷酮等， 优选为无水乙腈 ； 反应温度为 0-100， 优选为 25 ； 其中， 碘氧化反应的溶剂选自四氢呋喃、 水和吡啶的混合溶剂， 其比例体积比优选为 9:1:0.1。 0009 （3） 将式 III 化合物首先在氨水条件下脱去 2- 氰基乙基保护基后， 然后在弱酸性 条件下脱去异丙叉基保护基， 得到式 IV(R)-1,2- 二脂肪酸甘油磷酯酰甘油酯类化合物。 0010 其中， R 代表 R = CH3(CH2)n, n = 6-20 ； 其中， 所述氨水的浓度为 10%-35%， 优选为 30% ； 反应温度为 30-100 ， 优选为 55。 0011 其中， 所。
11、述弱酸性条件选自乙酸水溶液、 稀盐酸、 对甲苯磺酸等， 优选为 30% 乙酸 水溶液 ； 反应温度为 0-100， 优选为 25。 0012 与现有技术相比， 本发明具有以下优点 ： 1. 以化合物 (S)-1,2- 脂肪酸甘油酯为起始原料， 原料易得， 具有良好光学稳定性， 易 于保证后续产物的光学纯度。 0013 2. 分别采用 2- 氰基乙醇和异丙叉基作为保护基团， 易于脱去， 反应条件温和。 0014 3. 本发明采用 2- 氰基乙基二异丙基氯代氨基磷酸或与双 ( 二异丙基氨基 ) (2- 氰基乙氧基 ) 膦作为磷源， 两种原料都十分廉价易得， 且反应温和， 引入方便， 相比于 3,4。
12、- 二甲氧苄基磷酸银或三氯氧磷更利于工业化。 附图说明 0015 图 1 是本发明一实施方式中制备二脂肪酸甘油磷酯酰甘油酯的反应式。 具体实施方式 说 明 书 CN 105985373 A 5 3/4 页 6 0016 以下将结合附图所示的具体实施方式对本发明进行详细描述。 但这些实施方式并 不限制本发明， 本领域的普通技术人员根据这些实施方式所做出的结构、 方法、 或功能上的 变换均包含在本发明的保护范围内。 0017 本发明中所使用的术语， 除非另有说明， 一般具有本领域普通技术人员通常理解 的含义。未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。 0018 实施例 1. (R)-1,。
13、2- 二硬脂酰 -(2- 氰基乙氧基 )-( 二异丙氨基 )- 磷氧 甘油酯的制备 （R = CH3(CH2)16） （方法一） 氩气保护下， 将(S)-1,2-硬脂酸甘油酯(0.62g, 1 mmol)溶于10 mL无水二氯甲烷中， 加入 1 mL 二异丙基乙胺后。在 0下， 滴加 2- 氰基乙基二异丙基氯代氨基磷酸 （0.43 mL, 2 mmol） 后， 升至室温反应过夜。加入 10 mL 饱和碳酸氢钠水溶液终止反应， 二氯甲烷萃取， 有机层无水硫酸钠干燥， 浓缩后， 粗品用乙酸乙酯 - 石油醚重结晶得 0.62 g(R)-1,2- 二硬 脂酰 -(2- 氰基乙氧基 )-( 二异丙氨基 。
14、)- 磷氧 甘油酯， 收率 75%。 0019 实施例 2. (R)-1,2- 二硬脂酰 -(2- 氰基乙氧基 )-( 二异丙氨基 )- 磷氧 甘油酯的制备 （R = CH3(CH2)16） （方法二） 氩气保护下， 将 (S)-1,2- 硬脂酸甘油酯 (0.62g, 1 mmol) 溶于 10 mL 无水二氯甲烷 中， 加入 5- 乙硫基四氮唑 (0.13g, 1 mmol) 后， 滴加双 ( 二异丙基氨基 )(2- 氰基乙氧基 ) 膦 （0.24 g, 1mmol） 后， 加热至回流反应过夜。加入 10 mL 饱和碳酸氢钠水溶液终止反 应， 二氯甲烷萃取， 有机层无水硫酸钠干燥， 浓缩后粗。
15、品经乙酸乙酯 - 石油醚重结晶得 0.57 g(R)-1,2- 二硬酯酰 -(2- 氰基乙氧基 )-( 二异丙氨基 )- 磷氧 甘油酯， 收率 69%。 0020 实施例 3. (R)-1,2- 二硬酯酰 -(2- 氰基乙氧基 )-(2,2- 二甲基 -1,3- 二氧 -4- 基 ) 甲氧基 - 磷脂酰甘油酯的制备 （R = CH3(CH2)16） (R)-1,2- 二硬脂酰 -(2- 氰基乙氧基 )-( 二异丙氨基 )- 磷氧 甘油酯 (0.82 g, 1 mmol) 10 mL 无水乙腈中， 随后将 2,2- 二甲基 -4- 羟甲基 -1,3- 二氧戊环 (180 L, 1.5mmol) 。
16、和 2.5% 四氮唑 (5 mL) 的无水乙腈溶液 15 mL 滴加到上述溶液中， 室温搅拌反应 1 小时。浓缩至干， 将 0.1 M 的碘的四氢呋喃 - 水 - 吡啶 （9:1:0.1） 混合溶液加入到该浓缩 物中， 搅拌反应 1 小时后， 浓缩至干， 加入三氯甲烷后， 依次用亚硫酸钠水溶液和饱和食盐 水洗涤， 有机层无水硫酸钠， 浓缩后直接用于下步反应。 0021 实施例 4. (R)-1,2- 二硬脂酸甘油磷酯酰甘油酯 (DSPG) 的制备 （R = CH3(CH2)16） 向上述浓缩物中加入 20 mL 浓氨水， 室温反应 1 小时后， 加热至 55反应 1 小时， 浓 缩至干 ； 然。
17、后加入 30% 乙酸水溶液 10 mL， 室温反应 2 小时后， 浓缩至干。加入 80 mL 氯仿 萃取， 饱和食盐水洗涤三次后， 有机层无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩得粗品， 用柱层析纯化得 白色粉末状固体 0.49 g， 两步反应总收率 63%。1H-NMR (CDCl3, 300MHz) (ppm): 0.89 (t, 6H, J = 7.7 Hz), 1.32-1.57 (m, 60H), 2.26-2.40 (m, 4H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 4.15-4.18 (m, 1H), 4.28 (d, 2H, J = 7.0 Hz),。
18、 4.32-4.35(m, 1H), 4.50-4.53(m, 1H), 5.15-5.20 (m,1H). MS (ESI)m/e: 780.1M+H+, 说 明 书 CN 105985373 A 6 4/4 页 7 778.1M-H-。 0022 实施例 5. (R)-1,2- 二棕榈酸甘油磷酯酰甘油酯的制备 （R = CH3(CH2)14） 按照实施例 1-4 的方法， 以 (S)-1,2- 棕榈酸甘油酯代替 (S)-1,2- 硬脂酸甘油酯 进行上述反应， 得到 (R)-1,2- 二棕榈酸甘油磷酯酰甘油酯。1H-NMR (CDCl3, 300MHz) (ppm): 0.89 (t, 6H。
19、, J = 7.7 Hz), 1.32-1.58(m, 56H), 2.27-2.41 (m, 4H), 3.69-3.74 (m, 2H), 3.78-3.86 (m, 2H), 4.15-4.18 (m, 1H), 4.29 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 4.33-4.37(m, 1H), 4.50-4.56(m, 1H), 5.15-5.24 (m,1H). MS (ESI)m/e: 723.8M+H+, 721.8M-H-. 应当理解， 虽然本说明书按照实施方式加以描述， 但并非每个实施方式仅包含一个独 立的技术方案， 说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见， 本领域技术人员应当将说明书 作为一个整体， 各实施方式中的技术方案也可以经适当组合， 形成本领域技术人员可以理 解的其他实施方式。 0023 上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说 明， 它们并非用以限制本发明的保护范围， 凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式 或变更均应包含在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 105985373 A 7 1/1 页 8 图 1 说 明 书 附 图 CN 105985373 A 8 。