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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510077172.3 (22)申请日 2015.02.13 C07D 471/04(2006.01) (71)申请人 浙江京新药业股份有限公司 地址 312500 浙江省绍兴市新昌县羽林街道 新昌大道 800 号 申请人 上虞京新药业有限公司 上海京新生物医药有限公司 (72)发明人 朱建荣 王法平 钟宏班 陈见阳 (54) 发明名称 阿哌沙班 N-1 晶型的制备方法 (57) 摘要 本发明提供一种阿哌沙班 N-1 型晶型的制备 方法， 包括将阿哌沙班与极性有机溶剂混合， 加热 溶解， 蒸除部分溶剂后， 降温结晶， 分离得到 N-。
2、1 型晶型。本发明的制备方法大大简化了结晶操作 步骤， 有利于实现工业化生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 CN 105985336 A 2016.10.05 CN 105985336 A 1/1 页 2 1.一种阿哌沙班 N-1 晶型的制备方法， 包括以下步骤 ： (1) 将阿哌沙班与极性有机溶剂混合， 加热溶解 ； (2) 蒸除部分溶剂 ； (3) 降温结晶， 分离得到阿哌沙班 N-1 晶型。 2.权利要求 1 的制备方法， 其中步骤 (1) 的极性有机溶剂选自乙腈、 甲醇、 乙醇、 异丙 醇。 。
3、3.权利要求 1 或 2 的制备方法， 其中极性有机溶剂选自乙腈。 4.权利要求1的制备方法， 其中阿哌沙班与极性有机溶剂的重量比为1:1560 ； 优选 1:20 40。 5.权利要求 1 的制备方法， 其中步骤 (2) 中蒸除部分溶剂的比例为蒸除 10 -80溶 剂 ； 优选蒸除 20 -70溶剂 ； 更优选蒸除 40 -70溶剂。 6.权利要求 1 的制备方法， 其中步骤 (3) 的降温速度控制在 10-30 / 小时 ； 优选 18-22 / 小时。 7.权利要求 1 的制备方法， 其中步骤 (3) 降温结晶的温度为 15 25。 8.权利要求 1 所述的制备方法， 包括以下步骤 ： 。
4、(1) 将阿哌沙班与极性有机溶剂混合， 加热溶解 ； (2) 蒸除 10 -80的溶剂 ； (3) 降温结晶， 分离得到阿哌沙班 N-1 晶型。 权 利 要 求 书 CN 105985336 A 2 1/3 页 3 阿哌沙班 N-1 晶型的制备方法 技术领域 0001 本发明属于生物医药领域， 具体的涉及一种阿哌沙班 N-1 晶型的制备方法 背景技术 0002 阿哌沙班 (Apixaban)， 其化学名称是 4,5,6,7- 四氢 -1-(4- 甲氧基苯基 )-7- 氧 代-6-4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基-1H-吡唑并3,4-C吡啶-3-甲酰胺， 具有式I所示 的化学结构， 是由辉瑞与百。
5、时美施贵宝联合开发的一种新型口服的选择性活化因子抑制 剂。 阿哌沙班表现出高度的选择性、 良好的生物利用度和高效的治疗效果， 其性能优于雷扎 沙班， 主要适用于治疗深静脉血栓和肺栓塞在内的静脉血栓。欧洲药品监管局已经于 2011 年 3 月批准阿哌沙班在欧洲上市， 用于预防进行择期髋部或膝部置换手术的成年患者出现 静脉血栓栓塞症 ； 2012 年 12 月又获得美国 FDA 批准用于降低非瓣膜房颤患者脑卒中和全 身性栓塞风险。 0003 0004 目前报道的文献中， WO2003026652 及其中国同族专利 CN1578660A 公开了阿哌沙 班的化合物、 制备方法及其在制备用于治疗血栓栓塞。
6、疾病的药物中的应用。WO03049681、 CN101967145和CN102675314相继公开了制备阿哌沙班的方法 ； US20060160841首先公开了 阿哌沙班的非溶剂晶型N-1和二水合物晶型H2-2， 并在专利文献WO2007001385及其中国同 族专利 CN101065379 公开了晶型 N-1 和晶型 H2-2 的具体晶胞参数、 位置坐标参数、 X- 射线 衍射特征峰位置、 SSNMR( 固体核磁共振 ) 位移等晶体表证参数 ； WO2012168364 则详细公开 了阿哌沙班的晶型 及其表证 ； 对于其他溶剂化合物， US20070203178 则公开了阿哌沙班 的 DMF。
7、 溶剂合物的晶型 DMF-5 和甲酰胺溶剂合物晶型 FA-2， CN103539795 公开了一系列阿 哌沙班的无水多晶型 I-V 和无定型。 发明内容 0005 本发明一方面提供一种阿哌沙班 N-1 晶型的制备方法， 包括以下步骤 ： 0006 (1) 将阿哌沙班与极性有机溶剂混合， 加热溶解 ； 0007 (2) 蒸除部分溶剂 ； 0008 (3) 降温结晶， 分离得到阿哌沙班 N-1 晶型。 0009 其中步骤 (1) 的极性有机溶剂选自乙腈、 甲醇、 乙醇、 异丙醇中的一种或几种 ； 优 选极性溶剂选自乙腈、 乙醇、 甲醇中的一种或几种 ； 更优选极性有机溶剂为乙腈 ； 阿哌沙班 说 。
8、明 书 CN 105985336 A 3 2/3 页 4 与极性有机溶剂的重量比为 1:15 60， 优选 1:20 40。所述的加热溶解， 可加热至溶液 回流， 但不限于回流温度， 应当理解， 加热至适当的温度， 以使阿哌沙班溶解。 0010 步骤 (2) 中蒸除部分溶剂的比例为蒸除 10 -80溶剂， 优选蒸除 20 -70溶 剂， 更优选蒸除 40 -70溶剂。所述的蒸除方法， 可以为本领域内公知的方法， 如减压蒸 馏的方法， 常压蒸馏的方法等。 0011 其中步骤 (3) 的降温结晶过程， 降温速度控制在 10-30 / 小时， 优选 18-22 / 小时 ； 降温结晶的温度为 15 。
9、25。 0012 本发明再一方面提供一种阿哌沙班 N-1 晶型的制备方法， 包括以下步骤 ： 0013 (1) 将阿哌沙班与极性有机溶剂混合， 加热溶解 ； 0014 (2) 蒸除 10 -80的溶剂 ； 0015 (3) 降温结晶， 分离得到阿哌沙班 N-1 晶型。 0016 现有方法中， 制备 N-1 晶型的方法由 H2-2 晶型经复杂的操作过程转变， 而本发明 提供的制备阿哌沙班 N-1 晶型的技术方案， 通过在结晶前蒸出部分溶剂， 直接从溶剂中结 晶得到。操作过程大大简化， 可以低成本制备阿哌沙班 N-1 晶型， 更有利于工业化生产。 附图说明 0017 图 1 是阿哌沙班 N-1 晶。
10、型的 X- 射线粉末衍射图谱 ； 0018 图 2 是阿哌沙班 N-1 晶型的红外光谱。 具体实施方式 0019 实施例 1 ： 0020 在氮气保护下， 将阿哌沙班 1kg 加入到反应釜中， 加入乙腈 40kg， 开启搅拌， 升温 至回流， 搅拌至物料溶解完全。开始常压蒸馏乙腈， 蒸除乙腈约 25kg 后， 停止蒸馏， 降温， 约 3 小时降至 20。保温搅拌 2 小时， 过滤， 干燥得到阿哌沙班 N-1 晶型 800g， 收率 80。 0021 实施例 2 ： 0022 在氮气保护下， 将阿哌沙班 1kg 加入到反应釜中， 加入乙腈 25kg， 开启搅拌， 升温 度搅拌至物料溶解完全。开始。
11、常压蒸馏乙腈， 蒸除乙腈约 12kg 后， 停止蒸馏， 降温， 约 3 小 时降至 20。保温搅拌 2 小时， 过滤， 干燥得到阿哌沙班 N-1 晶型 830g， 收率 83。 0023 实施例 3 ： 0024 氮气保护下， 将阿哌沙班 1.5kg 加入到反应釜中， 加入乙腈 60kg， 开启搅拌， 升温 度搅拌至物料溶解完全。开始常压蒸馏乙腈， 蒸除乙腈约 40kg 后， 停止蒸馏， 降温， 约 3.5 小时降至 15， 过滤。干燥得到阿哌沙班 N-1 晶型 1.28kg， 收率 85。 0025 实施例 4 0026 氮气保护下， 将阿哌沙班 1kg 加入到反应釜中， 加入乙腈 40kg。
12、， 开启搅拌， 升温度 搅拌至物料溶解完全， 降温， 约3.5小时降至15， 过滤。 干燥得到阿哌沙班水合物0.62kg， 收率 62。水分测试 1.75。 0027 水分测试条件 ： 取本品， 参照水分测定法(中国药典2010年版二部附录VIII M第 一法 A)。 0028 实施例 5 ： 说 明 书 CN 105985336 A 4 3/3 页 5 0029 氮气保护下， 将阿哌沙班 1.5kg 加入到反应釜中， 加入乙醇 40kg， 开启搅拌， 升温 度搅拌至物料溶解完全。开始常压蒸馏乙醇， 蒸除乙醇约 10kg 后， 停止蒸馏， 降温， 约 3.5 小时降至 15， 过滤。干燥得到阿哌沙班 N-1 晶型 1.2kg， 收率 80。 0030 实施例 5 ： 0031 氮气保护下， 将阿哌沙班 1.5kg 加入到反应釜中， 加入甲醇 50kg， 开启搅拌， 升温 至回流， 搅拌至物料溶解完全。开始常压蒸馏甲醇， 蒸除甲醇约 20kg 后， 停止蒸馏， 降温， 约 3 小时降至 15， 过滤。干燥得到阿哌沙班 N-1 晶型 1.25kg， 收率 83。 说 明 书 CN 105985336 A 5 1/1 页 6 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 105985336 A 6 。