本发明涉及一种由7-去氢甾醇在7-去氢甾醇的低转化率下制造前维生 素D或其衍生物的光化学方法。
已知前维生素D3可由7-去氢胆甾醇(7-DHC，维生素原D3)通过 UV光辐射而得到。在这个光化学步骤中，7-DHC的9，10-键裂解从而得到 (Z)-三烯前维生素D3。这种前维生素可以通过热重排转化成更加热稳定的 维生素D3。不幸的是，前维生素D3还可以吸收光子并转化成不希望的副 产物，诸如光甾醇和速甾醇(参见示意图1)。
示意图1
已报道工业规模上的前维生素D3的常规光化学合成已经通过采用中 压汞灯对7-DHC进行照射实现。因为原料(7-DHC)、主要产物(前维生 素D3)以及副产物在同一波长范围内的吸收效率不同，所以源自这种灯的 多色辐射有利于非活性且在一些情况下有毒的光化学副产物的形成。类似 的问题存在于通过光解生产维生素D族的其他前维生素(例如前维生素 D2)的方法中。因此，照射原料(7-DHC)直到获得7-DHC的高转化率对 主要产物(前维生素D3)的纯化有害。因此，7-DHC的总转化率通常保 持在50％以下，优选介于30和40％之间。然而，过去所有改善照射方法 的努力都集中在：使原料(7-DHC)的总转化率最高，同时使不希望的副 产物(例如光甾醇和速甾醇)的量保持在可容忍的水平。实现这个目标的 方法是多种多样的，大多数科学家努力寻找会使前维生素D3的转化率较 高且选择性较高的最佳波长。
EP-A-0118 903描述了通过激光以50％转化率照射7-DHC，该激光发 射波长处于或者接近使原料的9，10-键光化学裂解的最佳数值的单色UV 光。所报道的前维生素D3的选择性为至少80％。然而，激光器光子源不 适于以工业规模光化学合成前维生素D3，因为它们的技术复杂性很高并且 因为它们的辐射几何形状不适于制备性光化学而且与此相关的辐射密度在 较大区域上不足。
EP-A-0967 202公开了一种以50％的转化率生产前维生素D3的光化学 方法，其中，UV辐射源是根据“电晕放电”机理在最佳UV范围内以准 单色方式(quasi-monochromatically)发射的激态分子或激态复合物发射 器。所报道的前维生素D3的选择性为约93％。尽管不相干的激态分子/激 态复合物光源似乎有希望用于生产前维生素D3，但是目前可得激态分子/ 激态复合物光源的可靠性对于工业应用来说不足。例如，在连续使用期 间，XeBr灯的UV功率输出稳定降低。
US-A-4,388,242和US-A-4,686,023描述了以两步照射生产前维生素D3(或D2)的方法，其中，在第一照射步骤中，7-DHC主要转化成次要量 的前维生素D3和主要量的速甾醇，然后主要量的速甾醇在第二照射步骤 中转化成前维生素D3。在这两篇参考文献中，第一照射步骤在较高的7- DHC转化率下进行，例如由US-A-4,686,023的实例计算的转化率大于 90％。然而，两步照射需要额外的反应设备并增加了生产成本。
因此，本发明的目的在于提供一种由7-去氢甾醇制备前维生素D(尤 其前维生素D3)的新型光解方法，所述方法使不希望的副产物的量较低， 避免使用复杂的多步照射并且不需使用昂贵的UV光源。这种新型的光解 方法应当适于大规模工业生产前维生素D3和其它前维生素D。
该目的通过一种由式(II)的7-去氢甾醇或其衍生物制备式(I)的前 维生素D或其相应的衍生物的光化学方法而实现：
其中在式(I)和式(II)中，
R1是
R2是H；R3是H；R4是H、CH3或C2H5，
所述方法包括：采用UV光照射7-去氢甾醇或其衍生物，直到达到小 于小于12％的7-去氢甾醇或其衍生物的最大转化率。
本发明进一步涉及由式(II)的7-去氢甾醇或其衍生物制备式(III) 的维生素D或其相应的衍生物的方法，
所述方法包括：
如上所述并如下详述地制备式(I)的前维生素D或其相应的衍生 物；并且
通过热重排使前维生素D或其衍生物转化成维生素D或其衍生物。
图1是描绘了对于在254nm波长下的照射，前维生素D3的选择性与 7-DHC的转化率的关系的图线。
图2是描绘了对于在282nm波长下的照射，前维生素D3的选择性与 7-DHC的转化率的关系的图线。
图3是实施例1和2中所述的照射工艺的流程图。
图4是实施例3、4、5和6中所述的照射工艺的流程图。
图5是实施例6中所述分离工艺的流程图。
在本发明中，在低转化率下以高选择性制备前维生素D或其衍生物， 即原料7-去氢甾醇的最高转化率小于12％。优选地，照射7-去氢甾醇，直 到达到10％或小于10％的最大转化率。在一些实施方式中，照射7-去氢甾 醇，直到达到7％或小于7％的最大转化率，在其他实施方式中，照射7-去 氢甾醇，直到达到约5％的最大转化率。
照射直到达到某一最大转化率意味着：光化学工艺以避免更高转化率 的方式进行。例如，照射直到达到小于12％的转化率意味着：避免转化率 为12％或更高。在间歇工艺中，这意味着在小于12％的转化率下终止该光 化学工艺；在连续工艺中，这意味着将平均保留时间调节至足够短从而保 持该工艺的转化率低于12％。相应的陈述也可应用于上述其他最大转化 率。
通常，对前维生素D或其衍生物的选择性为至少80％；在一些实施方 式中，为至少85％；在其他实施方式中，为至少90％；在其他实施方式 中，为至少95％。
可以实现的前维生素D或其衍生物的理论选择性取决于转化率和照射 所用UV光的波长。本发明人根据将7-DHC光化学转化成前维生素D3和 不希望的副产物光甾醇和速甾醇(参见示意图1)的简化动态模型进行计 算。考虑到，所涉及量子产率的波长相关性以及所涉及各组分的摩尔吸收 系数，可以描绘选择性与转化率依赖性，图1和图2分别针对254nm和 282nm的照射波长。由上图明显看出，在两个波长下对前维生素D3的选 择性随着转化率的增加而降低。然而，在约282nm的最佳波长照射的情 况下，下降的梯度不陡，这意味着：照射工艺可以在相对较高的转化率下 进行，仍获得对前维生素D或其衍生物的高选择性。在约296nm的波长 (其相当于7-DHC吸收光谱中的第二主峰)照射的情况下，得到类型的图 形。如果在不佳的波长(例如254nm)下进行照射，必须在相对较低的转 化率下中断照射，从而实现合理的高选择性。例如，10％的转化率导致在 282nm或296nm下的理论选择性高于95％，而在254nm下的选择性仅为 约85％。当然，在实际的反应系统中可获得的实际选择性总是低于理论数 据。
出于经济上的考虑，优选照射7-去氢甾醇直到达到至少2％的转化 率。
本发明的光化学方法并不局限于任何具体类型的UV辐射源。可用 UV辐射源的实例包括发射波长介于270和300nm之间的光的准单色UV 辐射源，例如XeBr或Br2激态分子灯；某些激光，诸如激态分子激光或激 态复合物激光；和UV LED；以及多色UV辐射源，诸如发射线性光谱 (在254nm下具有强线，这不是最佳的波长)的标准中压汞灯。
本发明的方法并不局限于制备前维生素D3，还可以用于制备先前所定 义的维生素D族中的各种化合物(包括衍生物)，因为所有的维生素原 (7-去氢甾醇)具有相同的4-环甾类骨架，其中在5-位和7-位上具有两个 双键(甾族5，7-二烯)，该5，7-二烯结构决定这些化合物的光化学行为。
本文所涉及的一些具体维生素原、前维生素和维生素列在以下表1 中：
表1
式(I)中的R2和R3＝H
由7-去氢甾醇(例如DHC)的摩尔吸收光谱可清楚知道，产生光解 反应的优选波长介于270和300nm之间。因为所有的7-去氢甾醇都具有 相同的生色团(5，7-二烯体系)，所以它们的UV光谱非常类似。
在优选的实施方式中，根据本发明的方法除了照射步骤(a)以外， 还包括如下额外步骤：(b)将至少部分未转化的7-去氢甾醇或其衍生物 从反应混合物中分离出来。更优选地，本方法进一步包括如下后来的步 骤：(c)将未转化7-去氢甾醇的分离部分循环应用到照射步骤(a)中。
循环应用未转化的7-去氢甾醇提高了本方法的经济可行性。如果本发 明的方法间歇进行，那么将未转化的7-去氢甾醇循环应用至少一次，优选 循环应用多次，更优选至少15次，最优选至少20次。在优选的实施方式 中，本方法连续进行，其包括连续循环应用未转化的7-去氢甾醇。
通常，将至少90％、优选至少95％、更优选至少98％、最优选至少 99％的未转化7-去氢甾醇从反应混合物中分离出来并循环应用到照射步骤 中。
随着选择性的降低和转化率的升高，用于分离和循环应用未转化7-去 氢甾醇的成本也增加。决定本发明的方法应在怎样的转化率下进行是本领 域技术人员的普通技能。他们将权衡非常高选择性的优势与回收未反应7- DHC(较低转化率)较高成本的劣势。
在本发明的一个实施方式(使用中压汞灯进行照射并且选择性对转化 率具有很强依赖性)中，在约5％的转化率达到其中回收成本与选择性收 益达到平衡的损益点。
在本发明的另一实施方式(使用发射具有最佳波长光线的XeBr激态 分子灯(或任意其它光源)并且选择性对转化率具有很弱依赖性)中，在 更高转化率下的选择性损失基本上相当于回收成本的节余。因此，使用相 同的循环系统，在约10％转化率下达到损益点。
通常，待照射的7-去氢甾醇被溶于适当的溶剂中。可以使用任何不会 吸收240nm以上的UV辐射或者对240nm以上的UV辐射具有低吸收率 并且充分溶解所关注的7-去氢甾醇或衍生物的溶剂，优选有机溶剂。实例 包括低级醇，诸如甲醇、乙醇和1-丙醇；简单醚，诸如二乙醚；环状醚， 诸如四氢呋喃和1，4-二氧杂环己烷；不对称醚，诸如叔丁基甲基醚；烷 烃，诸如正己烷，及其混合物。用于将7-去氢甾醇(尤其7-DHC)转化成 前维生素D的优选溶剂是甲醇和正己烷的混合物，优选以2∶1体积比的 甲醇和正己烷的混合物。通常，7-去氢甾醇(例如7-DHC)在溶剂中的浓 度在1至15重量％的范围内，优选在5至10重量％的范围内。在优选的 实施方式中，7-去氢甾醇以7-10重量％的浓度溶解在甲醇和正己烷的混合 物中。
照射可以在自由基清除剂，例如叔丁基羟基苯甲醚(BHA)，的存在 下进行，从而使前维生素D的降解最小化。
照射温度不会影响光化学反应。一般而言，温度被选择以使7-去氢甾 醇溶解在所用溶剂中。根据所用溶剂和特定7-去氢甾醇的类型，照射通常 在-20至60℃范围内、优选在0至50℃范围内、更优选在10至45℃范围 内、最优选在25至45℃范围内的温度下进行。在7-去氢甾醇被溶解在甲 醇和正己烷混合物中的情况下，用于照射的典型温度范围为0至60℃，优 选为10至50℃，更优选为20至45℃，甚至更优选为30至45℃，最优选 为35至45℃。
本发明的光化学方法可以在任意适于光反应并且提供足够照射表面 (这意味着UV功率密度W/m2足够低)的反应器中进行。反应器的设计 对本发明来说并不重要，选择适当的反应器设计是本领域科学家的普通技 能。
例如，7-去氢甾醇可以在降膜反应器中，尤其在适于工业规模生产前 维生素D的降膜反应器中照射。在单次照射不能获得所需转化率的情况 下，可以重复照射一次或若干次直到达到所需转化率。可以通过如下以间 歇方式或连续方式实现重复照射：使7-去氢甾醇溶液循环通过降膜反应 器。
在本发明方法的优选实施方式中，在步骤(b)中分离7-去氢甾醇包 括：至少一个、优选至少两个、更优选两个结晶步骤。在结晶步骤中，通 常通过冷却将至少部分未反应的7-去氢甾醇从溶剂中沉淀出来；然后将沉 淀出的7-去氢甾醇通过固/液分离，例如通过离心或过滤，优选通过离心， 从溶剂中分离出来；最后将7-去氢甾醇循环回到辐射步骤中。在更优选的 实施方式中，在第一结晶步骤和第二结晶步骤间进行蒸馏步骤。在蒸馏步 骤中，除去至少部分溶剂，从而促进7-去氢甾醇的沉淀。由于前维生素D (应当避免过早异构形成维生素D)以及不应被转化成未知产物的不希望 但有限的副产物的温度敏感性，优选在温和条件(即减压)下进行蒸馏步 骤，从而避免高温。
本发明人发现，甲醇和正己烷的混合物，优选体积比为2∶1的甲醇 和正己烷的混合物是用于分离过程的优选溶剂，所述分离过程包括两个结 晶步骤和一个中间蒸馏步骤。在蒸馏步骤中，从甲醇中除去大部分正己 烷，优选除去全部正己烷。在蒸馏期间，7-去氢甾醇开始由溶液结晶，如 果浆液浓度过高，那么需要添加一些额外的甲醇。在蒸馏甲醇/正己烷溶液 期间进行的“溶剂转换”也可应用于其它溶剂体系。
将由各个结晶步骤获得的7-去氢甾醇循环回到辐射步骤或先前的溶解 步骤中，其中，将新鲜的和回收的7-去氢甾醇溶解在适当的溶剂中，优选 溶解在甲醇和正己烷的混合物中，然后进行照射步骤。蒸馏步骤中蒸馏出 的溶剂也可以分别循环应用到照射步骤中或者先前的溶解步骤中。最终结 晶步骤后保留的母液包括反应产物(即前维生素D或其衍生物)、不希望 的副产物和可选少量的未反应7-去氢甾醇(该7-去氢甾醇由于在溶剂中具 有一定溶解性不能完全分离)。可以通过如下进一步减少溶剂中7-去氢甾 醇的量：降低最终结晶步骤的温度和/或进行第三和可选更多的结晶步骤。 然而，由经济因素可以确定：通过这些措施回收少量的额外7-去氢甾醇对 于冷却和/或其它结晶步骤的额外成本来说并不合适。通常，7-去氢甾醇由 于其溶解性在最终母液中的“损耗”为约1至2％(根据所生产的前维生 素)代表经济最佳性。
在本发明的一个实施方式中，本方法进一步包括回收前维生素D。适 于回收前维生素D的方法是本领域普通技术人员已知的，其包括通常使用 的分离过程，例如化学转化副产物，例如速甾醇；以及工业色谱分离。如 果因为可以通过使用本方法以高选择性获得前维生素D，那么它的纯化更 容易。
本发明还涉及一种通过热重排前维生素D或其衍生物制备维生素D或 其相应的衍生物的方法。向维生素D的热转化是一种由C-19到C-9进行σ 移位1，7-氢的转化，其适于在光化学反应后在该方法的适当时刻进行，例 如，热转换可以在7-去氢甾醇分离之前或之后进行。在光解期间应当避免 前维生素D的热重排，因为维生素D本身(或其衍生物)也可以进行光转 化，从而得到进一步不希望的副产物。
根据本发明的方法还包括通过照射7-去氢甾醇的相应衍生物来制备维 生素D衍生物或前维生素D衍生物的方法。7-去氢甾醇的衍生物包括具有 式(II)所示4-环甾类核心的所有类似化合物，其中，9，10-键可以进行光 化学裂解，从而得到相应的(Z)-三烯。上述类似化合物上可以具有任意额 外的取代基，前提条件是，取代基不会干扰光化学转化。记载在本申请中 的所有内容等同地应用于维生素D的衍生物、前维生素D的衍生物和7- 去氢甾醇的衍生物。通常，衍生物包括但不限于羟基化的衍生物和酯衍生 物。更具体地，前维生素D的衍生物是酯衍生物或式(I)衍生物。
其中，
R1是
R2是H、羟基或酰氧基；
R3是H、羟基或酰氧基；
R4是H、CH3、C2H5、羟基或酰氧基；
前提条件是：R2、R3和R4中的至少一个是羟基或酰氧基(酯)基。
术语“酯衍生物”或“酯”指其中3-OH基体被有机酸酯化的衍生 物，其包括(a)式(IV)的前维生素D酯
其中
R1是
R2是H；R3是H；R4是H、CH3或C2H5；
R5是酰基，优选具有1-10个碳原子，例如乙酰基和苯甲酰基；
以及包括(b)前维生素D衍生物的酯，所述酯由以上式(IV)表 示，其中
R1是
R2是H、羟基或酰氧基；
R3是H、羟基或酰氧基；
R4是H、CH3、C2H5、羟基或酰氧基；
R5是酰基，优选具有1-10个碳原子，例如乙酰基和苯甲酰基；
前提条件是：R2、R3和R4中的至少一个是羟基或酰氧基(酯)基。
前维生素D/维生素D的实例包括1α-羟基前维生素D3/1α-羟基维生素 D3(1α-羟基胆钙化甾醇或α钙二醇)；1α-羟基前维生素D2/1α-羟基维生素 D2(1α-羟基角麦钙化甾醇)；25-羟基前维生素D3/25-羟基维生素D3(25-羟 基胆钙化甾醇或钙二醇或钙化甾醇或Hy-)；25-羟基前维生素D2/25-羟 基维生素D2(25-羟基麦角钙化甾醇)；1α，25-二羟基前维生素D3/1α，25-二 羟基维生素D3(1α，25-二羟基胆钙化甾醇，钙三醇)；1α，25-二羟基前维生 素D2/1α，25-二羟基维生素D2(1α，25-二羟基麦角钙化甾醇)；1α，24-二羟基 维生素D3/1α，24-二羟基维生素D3(1α，24-二羟基胆钙化甾醇或他卡西醇 tacalcitol)；24R，25-二羟基前维生素D3/24R，25-二羟基维生素D3(24R，25-二 羟基胆钙化甾醇或羟基钙二醇)；其酯以及前维生素D2/维生素D2和前维生 素D3/维生素D3本身的酯。
所关注的其他可以根据本发明制备的维生素D/前维生素D是式(V) 的钙泊三醇
及其相应的前维生素。前维生素通过照射其相应的维生素原而制成。
实际上，具体的前维生素D衍生物通过照射7-去氢甾醇的相应衍生物 而制成：例如，25-羟基前维生素D3通过照射7-DHC的25-羟基衍生物 (25-羟基维生素原D3)而制成。类似地，前维生素D3的酯通过照射7- DHC的相应酯衍生物而制成。
现在，在以下非限制性实施例中对本发明进行进一步阐述。
实施例
图3、4、5中所示流程图的描述：
图3：
1.溶剂 A 物料溶液罐
2.维生素原 B 光照射反应器
3.维生素原溶液 C UV光源
4.被照射的溶液(循环) D 电源
5.被照射的溶液(最终)
图4：
1.溶剂 A 物料溶液罐
2.维生素原 B 光照射反应器
3.维生素原溶液 C UV光源
5.被照射的溶液 D 电源
E 被照射的溶液罐
图5：
5.被照射的溶液 F 第一结晶器
6.第一维生素原浆液 G 第一固/液分离
7.第一洗涤液 H 蒸馏单元
8.维生素原的第一湿饼 I 馏出液收集器
9.第一母液 J 第二结晶器
10.馏出液 K 第二固/液分离
11.维生素原溶液
12.第二维生素原浆液
13.第二洗涤液
14.维生素原的第二湿饼
15.第二母液
实施例1
在这个实施例中，使用图3所示反应装置，其采用降膜反应器作为光 照射反应器(B)。通过如下制备7-DHC(维生素原D3)的溶液：将 1000g正己烷(1)、500g甲醇(1)、2g BHA(叔丁基羟基苯甲醚)和 80g 7-DHC(2)加入物料溶液罐(A)中。在35℃下，搅拌上述物质， 直到所有7-DHC溶解。光照射反应器(B)包含150W的中压汞灯，其采 用适当的电源(D)供电。将7-DHC溶液(3)连续供入光反应器(B)中 并循环回到(4)物料溶液罐(A)中。通过接通汞灯(C)开始该实验。 照射连续120分钟。关闭汞灯(C)后，使溶液循环15分钟以进行匀化。 通过高效液相色谱(HPLC)对最终被照射的溶液(5)进行分析。
7-DHC的转化率为5.5％；前维生素D3的选择性为93.5％。
实施例2
这个实验也使用图3中所示的反应装置，但是照射在包含100W的 XeBr激态分子灯(C)的降膜反应器(B)中进行。根据实施例1所述过 程实施该实施例，不同之处在于：使用0.5g BHA替代2g BHA。
7-DHC的转化率为7.8％；前维生素D3的选择性为96.0％。
实施例3
在这个实施例中，使用图4所示反应装置，其采用降膜反应器作为光 照射反应器(B)。通过如下制备7-DHC(维生素原D3)的溶液：将 4430g正己烷(1)、2210g甲醇(1)、0.5g BHA和550g 7-DHC(2) 供入物料溶液罐(A)中。在35℃下，搅拌上述物质，直到所有7-DHC溶 解。光照射反应器(B)包含1500W的中压汞灯，其采用适当的电源 (D)供电。接通汞灯(C)。通过开始将7-DHC溶液(3)供入光反应器 (B)中而启动该实验。将被照射的溶液(5)收集到被照射溶液罐(E) 中。当物料溶液罐(A)清空时，终止照射。这样的单次照射不会得到所 需转化率，因此通过将被照射的溶液(5)转移回物料溶液罐(A)中并在 又一过程中对其进行照射而重复上述照射若干次。通过7次后，用HPLC 对被照射的溶液(5)进行分析。
7-DHC的转化率为8.4％；前维生素D3的选择性为86.7％。
实施例4
这个实施例也使用图4中所示的反应装置并根据实施例3中所述过程 实施，但是原料的用量如下：4420g正己烷、2110g甲醇、1g BHA和 860g 7-DHC。在45℃下搅拌上述原料，直到所有7-DHC溶解。
7-DHC的转化率为5.8％；前维生素D3的选择性为89.0％。
实施例5
这个实施例也使用图4所示反应装置，但照射在包含3000W XeBr激 态分子灯(C)的降膜反应器(B)中进行。通过如下制备7-DHC的溶 液：将6200g正己烷(1)、3100g甲醇(1)、1g BHA和700g 7-DHC (2)加入物料溶液罐(A)中。在35℃下，搅拌上述物质，直到所有7- DHC溶解。接通XeBr激态分子灯(C)。通过开始将7-DHC溶液(3) 供入光反应器(B)中而启动该实验。将被照射的溶液(5)收集到被照射 溶液罐(E)中。当物料溶液罐(A)清空时，终止照射。这样的单次照射 不会得到所需转化率，因此通过将被照射的溶液(5)转移回物料溶液罐 (A)中并在又一过程中对其进行照射而重复上述照射若干次。通过3次 后，用HPLC对被照射的溶液(5)进行分析。
7-DHC的转化率为5.5％；前维生素D3的选择性为96.2％。
通过6次后，再次进行分析。
7-DHC的转化率为10.7％；前维生素D3的选择性为93.5％。
实施例6
在这个实施例中，组合使用图4所示反应装置和图5所示分离装置。 通过如下制备7-DHC的溶液：将8800g正己烷(1)、4400g甲醇 (1)、1g BHA和1000g 7-DHC(2)加入物料溶液罐(A)中。在35℃ 下，搅拌上述物质，直到所有7-DHC溶解。降膜反应器(B)包含3000 W的XeBr激态分子灯(C)，其采用适当的电源(D)供电。接通XeBr 激态分子灯(C)。通过开始将7-DHC溶液(3)供入光反应器(B)中而 启动该实验。当物料溶液罐(A)清空时，终止照射。通过调节物料溶液 的流速使得单次过程获得5.6％的所需转化率。照射后获得的前维生素D3的选择性为93.6％。
将3500g甲醇加入第一结晶器(F)中，然后将该结晶器冷却至-20 ℃。将被照射的溶液(5)连续供入第一结晶器(F)中。在-20℃下，7- DHC结晶。将7-DHC晶体从母液(9)中分离出来，用冷甲醇(7)洗涤 并干燥(第一批的产量为563g)。
将包含洗涤液的母液(9)转移到分批蒸馏单元(H)中，并通过蒸发 浓缩，直到底部剩余4585g。将底部产物(11)转移到第二结晶器(J) 中，并冷却至-20℃。再次结晶7-DHC。将7-DHC晶体(14)从第二母液 (15)中分离出来，用冷甲醇(13)洗涤并干燥(第二批的产量为366 g)。将所得7-DHC循环应用到照射步骤，即将其引入物料溶液罐(A) 中，然后如上所述将其供入光照射反应器(B)中。