《(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物、其制备方法和用途.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物、其制备方法和用途.pdf（11页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)授权公告号 CN 101665477 B (45)授权公告日 2012.05.09 CN 101665477 B *CN101665477B* (21)申请号 200910167691.3 (22)申请日 2009.09.21 C07D 307/79(2006.01) (73)专利权人 四川大学 地址 610207 四川省双流县川大路 2 段 2 号 (72)发明人 邓勇 吴成龙 沈怡 万杰 WO 2008/150953 A1,2008.12.11, 全文 . CN 101056867 A,2007.10.17, 全文 . WO 2008/151170 A2,2008.12.11, 全。
2、文 . Hung-Yi Huang,et al.Constituents of the Root Wood of Zanthoxylum wutaiense with Antitubercular Activity. Journal of Natural Products .2008, 第 71 卷 ( 第 7 期 ),1146-1151. (54) 发明名称 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸酯类化合 物、 其制备方法和用途 (57) 摘要 本发明公开了 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙 烯 酸 酯 类 化 合 物 (I) ； 还 公 开 了 该 类 化 合 物 的。
3、 制 备 方 法，及 其 在 制 备 3-(2， 3- 二 氢 苯 并 呋 喃 -5- 基 )- 丙 酸 中 的 应 用。 (R 表示 C1-12的直链烷基 或支链烷基或环烷基、 苄基、 取代苄基、 烯丙基、 C6-10芳基、 取代芳基 )。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 宋增锋 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 8 页 CN 101665477 B1/2 页 2 1. 一种 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )- 丙酸的制备方法， 其特征在于包括如下步骤 ： A) 以对卤苯酚 (1) 为起始原料， 在有机溶剂和碱。
4、性条件下与 2- 卤乙醛或 2- 卤缩乙醛 缩合， 得 2-(4- 卤代苯氧基 ) 乙醛或缩乙醛类化合物 (2)， X 表示 Cl、 Br、 I ； R1、 R2表示 C1-12直链烷基 ； B) 由步骤 A) 得到的 2-(4- 卤代苯氧基 ) 乙醛或缩乙醛类化合物 (2) 在有机溶剂中和 多聚磷酸或 BF3乙醚催化下， 经 Friedel-Crafts 反应， 得 5- 卤苯并呋喃类化合物 (3)， 式中 ： X 表示 Cl、 Br、 I ； C) 由步骤 B) 得到的 5- 卤苯并呋喃 (3)， 在无溶剂或有机溶剂、 碱性和三邻甲基苯基膦 存在条件下， 经乙酸钯催化， 与丙烯酸酯发生 H。
5、eck 反应， 得 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯 酸酯类化合物 (I)， 式中 ： R 表示 C1-12直链烷基、 苄基 ； D) 由步骤 C) 得到的 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸酯类化合物 (I)， 在有机溶剂中 经催化氢化还原， 得 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸酯类化合物 (4)， 式中 ： R 表示 C1-12直链烷基、 苄基 ； E) 由步骤 D) 得到的 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸酯类化合物 (4)， 在酸性或碱 性水溶液中水解， 得 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸， 催化。
6、剂为 Raney-Ni 或 5 -20 Pd-C ； 或 F) 由步骤 C) 得到的 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸酯类化合物 (I)， 在酸性或碱性 水溶液中水解， 得 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸 (5) ； G) 由步骤 F) 得到的 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸 (5)， 在有机溶剂中经催化氢化 还原， 得 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸， 催化剂为 Raney-Ni 或 5 -20 Pd-C ； 权 利 要 求 书 CN 101665477 B2/2 页 3 或 H) 由步骤 C) 得到的 (E)-3-(。
7、 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸苄酯类化合物 (I)， 在有机溶剂 中经催化氢解还原， 得 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸， 催化剂为 5 -20 Pd-C。 2.一类(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物， 其特征在于， 它是具有如下化学 结构通式的化合物， R 表示 C2-12的直链烷基、 苄基。 3. 如权利要求 2 所述化合物在制备 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )- 丙酸中的应用。 权 利 要 求 书 CN 101665477 B1/8 页 4 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸酯类化合物、 其制备方法 和用途 技术领域 。
8、0001 本发明涉及(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯类化合物(I)， 其制备方法和在制 备 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )- 丙酸 (II) 中的应用。 0002 0003 (R 表示 C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、 苄基、 取代苄基、 烯丙基、 C6-10芳基、 取代芳基 )。 背景技术 0004 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )- 丙酸 (II) 是合成选择性褪黑激素受体激动 剂雷美替胺 (Ramelteon) 的重要中间体， 文献 ： J Med Chem 2002， 45(19)， 4222 ； WO2006030739 ； WO 200。
9、8150953 ； WO 2008151170 等， 描述了该化合物的制备方法， 这些方法 均是以 2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 甲醛为起始原料， 通过不同的方法延长碳链后经进一步还 原， 而得到 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )- 丙酸 (II)， 其反应式如下 ： 0005 方法一 ： 0006 0007 该方法以 2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 甲醛为起始原料， 在哌啶、 吡啶混合溶剂中与丙 二酸发生 Knoevenagel 缩合反应， 得 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )- 丙烯酸， 然后经 Pd/C 或 Raney Ni 还原， 得 3-(2， 3-。
10、 二氢苯并呋喃 -5- 基 )- 丙酸 (II)。 0008 方法二 ： 0009 该 方 法 以 2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 甲醛为起始原料， 在强碱性 (NaH、 NaOBu-t) 条件下与 2-( 二乙氧 膦酸基 ) 乙酸乙酯发生 Wittig-Horner 缩合反应， 得 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )- 丙烯 酸乙酯， 经 Pd/C 或 Raney Ni 还原后再水解， 得 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )- 丙酸 (II)。 说 明 书 CN 101665477 B2/8 页 5 0010 上述合成 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )。
11、- 丙酸 (II) 的方法， 存在使用原料价昂、 反应条件苛刻、 反应操作及后处理过程繁琐、 总收率偏低、 制备过程中 “三废” 排放严重等不 足， 使化合物 (II) 的合成成本较高， 大量制备受到限制。因此， 本领域仍需开发原料价廉易 得、 反应条件温和、 操作简便、 化学收率高、“绿色环保” 的3-(2， 3-二氢苯并呋喃-5-基)-丙 酸 (II) 制备新方法。 发明内容 0011 本发明的目的在于公开一类 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸酯类化合物 (I) ； 0012 本发明的另一目的在于公开 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸酯类化合物 (I) 的 。
12、制备方法 ； 0013 本发明的第三个目的在于公开 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸酯类化合物 (I) 在制备 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )- 丙酸 (II) 中的应用。 0014 本发明提供的 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸酯类化合物 (I) 化学结构通式 为 ： 0015 0016 (R 表示 C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、 苄基、 取代苄基、 烯丙基、 C6-10芳基、 取代芳基 )。 0017 本发明所提出的 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸酯类化合物 (I) 制备方法， 是 以价廉易得的对卤苯酚和 2- 卤。
13、乙醛或 2- 卤缩乙醛为起始原料， 所制得的化合物 (I) 可用 于制备 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )- 丙酸 (II)， 其合成路线如下 ： 0018 0019 0020 ( 式中 ： X 表示 Cl、 Br、 I ； R1、 R2表示 H、 C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、 或 R1、 R2相连形成环状 ； R 表示 C1-12的直链烷基或支链烷基或环烷基、 苄基、 取代苄基、 烯丙基、 说 明 书 CN 101665477 B3/8 页 6 C6-10芳基、 取代芳基 )。 0021 对于上述合成路线， 其具体步骤为 ： 0022 A)以对卤苯酚(1)为起始原料。
14、， 在碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩合， 得 2-(4- 卤代苯氧基 ) 乙醛或缩乙醛类化合物 (2) ； 0023 B) 由步骤 A) 得到的 2-(4- 卤代苯氧基 ) 乙醛或缩乙醛类化合物 (2) 在质子酸或 Lewis 酸催化下， 经 Friedel-Crafts 反应， 得 5- 卤苯并呋喃类化合物 (3) ； 0024 C)由步骤B)得到的5-卤苯并呋喃(3)在钯化合物催化下， 与丙烯酸酯经Heck反 应， 得 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸酯类化合物 (I)。 0025 所制得的 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸酯类化合物 (I) 可通过。
15、下述步骤制得 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )- 丙酸 (II) ： 0026 D) 由步骤 C) 得到的 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸酯类化合物 (I) 经催化氢 化还原， 得 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸酯类化合物 (4) ； 0027 E) 由步骤 D) 得到的 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸酯类化合物 (4) 在碱性 条件下， 经水解反应， 得 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸 (II) ； 0028 F) 由步骤 C) 得到的 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸酯类化合物。
16、 (I)， 经水解反 应， 得 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸 (5) ； 0029 G) 由步骤 F) 得到的 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸 (5) 经催化氢化还原， 得 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸 (II) ； 0030 H) 由步骤 C) 得到的 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸苄酯类化合物 (I)， 经催化 氢解还原反应， 得 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸 (II)。 0031 上述合成 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸 (II) 的方法具体描述如下 ： 0032。
17、 步骤A) ： 对卤苯酚(1)在有机溶剂和碱性条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩合， 得 2-(4- 卤代苯氧基 ) 乙醛或缩乙醛类化合物 (2) ； 其中， 反应溶剂为 ： C1-6脂肪醇、 C3-8脂 肪酮、 N， N- 二甲基甲酰胺、 醚类 ( 如 ： 乙醚、 异丙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 乙二醇二甲醚 等 )、 C1-6脂肪酸与 C1-6脂肪醇所形成酯、 卤代烃 ( 如 ： 二氯甲烷、 氯仿、 1， 2- 二氯乙烷、 邻二 氯苯等 )、 芳香烃或取代芳香烃、 乙腈， 优选为二氯甲烷、 氯仿、 四氢呋喃、 乙腈、 丙酮 ； 反应 所用碱为 ： 碱金属或碱土金属氢氧化物、 碱金属或。
18、碱土金属碳酸盐、 碱金属或碱土金属碳酸 氢盐、 哌啶、 四氢吡咯、 有机叔胺类 ( 如 ： 三乙胺、 三丁胺、 三辛胺、 吡啶、 N， N- 二甲基 - 苯 乙胺、 N- 甲基吗啉、 N- 甲基哌啶、 三乙烯二胺、 1， 8- 二氮杂双环 5， 4， 0 十一碳 -7- 烯等 )、 或上述各种碱的组合， 优选碱为 ： 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 吡啶、 三乙胺、 N- 甲基吗啉 ； 2- 卤乙醛选自 ： 2- 氯乙醛、 2- 溴乙醛 ； 2- 卤缩乙醛为 ： 2- 氯乙醛或 2- 溴乙醛与 C1-12脂肪 醇或 C1-12二醇形成的缩醛， 优选为 ： 溴代乙缩乙醛、 2-( 溴甲基 )-1。
19、， 3- 二噁烷 ； 对卤苯酚 (1) ： 2- 卤乙醛或 2- 卤缩乙醛碱的摩尔投料比为 1.0 1.0 4.0 0.5 4.0， 优选为 1.0 1.0 2.0 1.0 2.0 ； 反应温度为室温 160， 优选为 50 80 ； 反应时间 为 1 48 小时， 优选为 2 24 小时。 0033 步骤 B) ： 由步骤 A) 得到的 2-(4- 卤代苯氧基 ) 乙醛或缩乙醛类化合物 (2) 在有 机溶剂中和质子酸或 Lewis 酸催化下， 经 Friedel-Crafts 反应， 得 5- 卤苯并呋喃类化合物 (3) ； 其中， 反应所用溶剂为 ： 卤代烃 ( 如 ： 二氯甲烷、 氯仿、。
20、 1， 2- 二氯乙烷、 邻二氯苯等 )、 脂 肪烃(如 ： 己烷、 庚烷、 辛烷等)、 芳香烃或取代芳香烃、 醚类(如 ： 乙醚、 异丙醚、 甲基叔丁基 说 明 书 CN 101665477 B4/8 页 7 醚、 四氢呋喃等 )、 乙酸乙酯、 二硫化碳、 硝基甲烷、 硝基芳香烃、 石油醚， 优选溶剂为 ： 苯、 二 硫化碳、 1， 2- 二氯乙烷、 甲苯、 硝基甲烷 ； 质子酸催化剂为 ： 多聚磷酸 (PPA)、 H3PO4/P2O5混合 物、 浓硫酸， 优选为多聚磷酸 (PPA) ； Lewis 酸催化剂为 ： ZnCl2、 TiCl4、 SnCl4、 AlCl3、 FeCl3、 BF3。
21、乙醚溶液， 优选为 AlCl3、 ZnCl2、 BF3； 化合物 (2) 与质子酸或 Lewis 酸的摩尔投料比为 1.0 1.0 10.0， 优选摩尔投料比为 1.0 1.0 3.0 ； 反应温度为 0 150， 优选为 50 100 ； 反应时间为 0.5 48 小时， 优选为 2 20 小时。 0034 步骤 C) ： 由步骤 B) 得到的 5- 卤苯并呋喃 (3)， 在无溶剂或有机溶剂、 碱性和有 机膦化合物存在条件下， 经钯化合物催化， 与丙烯酸酯发生 Heck 反应， 得 (E)-3-( 苯并呋 喃 -5- 基 ) 丙烯酸酯类化合物 (I) ； 其中， 反应所用溶剂为 ： C1-6。
22、脂肪醇、 C3-8脂肪酮、 C1-6脂 肪酸与 C1-6脂肪醇所形成酯、 醚类 ( 如乙醚、 异丙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 乙二醇二甲 醚等 )、 芳香烃或取代芳香烃、 脂肪烃 ( 如 ： 己烷、 庚烷、 辛烷等 )、 N， N- 二甲基甲酰胺、 乙腈、 N- 甲基吡咯啉酮， 优选溶剂为 ： 甲醇、 N， N- 二甲基甲酰胺、 乙腈 ； 所用碱为 ： 碱金属或碱土 金属羧酸盐 ( 如 ： KOAc、 NaOAc、 PhCOOK 等 )、 碱金属或碱土金属碳酸盐、 碱金属或碱土金属 碳酸氢盐、 有机仲胺类 ( 如 ： 哌啶、 四氢吡咯、 吗啉 )、 有机叔胺类 ( 如 ： 三乙胺、 三丁。
23、胺、 三 辛胺、 吡啶、 N， N- 二甲基 - 苯乙胺、 N- 甲基吗啉、 N- 甲基哌啶、 三乙烯二胺、 1， 8- 二氮 杂双环 5， 4， 0 十一碳 -7- 烯等 )、 或上述各种碱的组合， 优选碱为 ： KOAc、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 吡啶、 三乙胺、 N- 甲基吗啉 ； 有机膦化合物为 ： 三烷基膦 ( 如 ： 三丁基膦 )、 三芳基 膦 ( 如 ： 三苯基膦、 三邻甲基苯基膦等 )， 优选为三芳基膦 ； 钯化合物为 ： 乙酸钯、 二氯化钯、 钯黑、 130Pd-C， 优选为乙酸钯、 二氯化钯 ； 5-卤苯并呋喃(3) ： 碱 ： 有机膦化合物 ： 钯 化合物 ： 丙。
24、烯酸酯的摩尔投料比为 1.0 1.0 10.0 0 5.0 0.01 1.0 1.0 10.0， 优选摩尔投料比为 1.0 1.5 5.0 0 1.5 0.01 0.5 1.0 5.0 ； 反应 温度为 50 200， 优选为 70 150； 反应时间为 1 48 小时， 优选为 3 20 小时。 0035 步骤 D) ： 由步骤 C) 得到的 (E)3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸酯类化合物 (I)， 在 有机溶剂中经催化氢化还原， 得 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸酯类化合物 (4) ； 其 中， 氢化反应所用溶剂为 ： C1-6脂肪醇、 C3-8脂肪酮、 C。
25、1-6脂肪酸、 C1-6脂肪酸与 C1-6脂肪醇所 形成酯、 醚类 ( 如乙醚、 异丙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 乙二醇二甲醚等 )、 芳香烃或取 代芳香烃、 脂肪烃 ( 如 ： 己烷、 庚烷、 辛烷等 )， 优选溶剂为甲苯、 异丙醇、 四氢呋喃、 乙酸 ； 反 应可在单一溶剂中进行， 也可在混合溶剂中进行， 混合溶剂体积比为 1 0.1 10 ； 催化 氢化所用催化剂为 ： 1 30 Pd-C、 钯黑、 高分子载体负载的钯 ( 如 ： D61-Pd、 D72-Pd、 D153-Pd、 D261-Pd、 D290-Pd 等 )、 1 30 Pd(OH)2-C、 醋酸钯、 二氯化钯、 Ra。
26、ney-Ni、 Rh-Al2O3、 PtO2、 Ni-Al 中的一种或其组合物， 优选催化剂为 ： Raney-Ni、 5 20 Pd-C、 5 20 Pd(OH)2-C ； 化合物 (I) 与催化剂的质量比为 1.0 0.01 1.0 ； 反应压力为常 压10.0MPa， 优选常压2.0MPa ； 反应温度为室温150， 优选为室80； 反应时间为 1 48 小时， 优选为 1 24 小时。 0036 步骤 E) ： 由步骤 D) 得到的 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸酯类化合物 (4)， 在酸性或碱性水溶液中水解， 得 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 。
27、丙酸 (II) ； 其中， 所用酸性 水溶液为无机酸 ( 如 ： 盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸 )、 有机酸 ( 如 ： 甲酸、 乙酸、 丙酸、 丁 酸、 苯甲酸)、 或无机酸和有机羧酸组成的混合溶液， 混合液体积比为10.110.0(无机 酸有机羧酸 )， 优选酸性水溶液为盐酸、 盐酸 / 甲酸混合液、 盐酸 / 乙酸混合液， 混合液的 说 明 书 CN 101665477 B5/8 页 8 体积比为11 ； 水解反应温度为室温150， 优选反应温度为回流反应 ； 水解时间为1 24小时， 优选反应时间为25小时。 所用碱性水溶液为碱金属或碱土金属氢氧化物、 碱金 属或碱土金属碳酸。
28、盐、 碱金属或碱土金属碳酸氢盐， 优选为 ： 氢氧化钠、 碳酸钠 ； 碱与化合 物 (4) 的摩尔投料比为 1.0 5.0 1.0， 优选摩尔投料比为 1.0 2.0 1.0 ； 水解反应 温度为室温 120， 优选反应温度为回流反应 ； 水解时间为 1 24 小时， 优选反应时间为 1 3 小时。 0037 步骤 F) ： 由步骤 C) 得到的 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸酯类化合物 (I)， 在 酸性或碱性水溶液中水解， 得(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸(5) ； 其中， 所用酸性水溶液 为无机酸 ( 如 ： 盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸 )、 有机酸。
29、 ( 如 ： 甲酸、 乙酸、 丙酸、 丁酸、 苯甲 酸 )、 或无机酸和有机羧酸组成的混合溶液， 混合液体积比为 1 0.1 10.0( 无机酸有 机羧酸 )， 优选酸性水溶液为盐酸、 盐酸 / 甲酸混合液、 盐酸 / 乙酸混合液， 混合液的体积比 为 1 1 ； 水解反应温度为室温 150， 优选反应温度为回流反应 ； 水解时间为 1 24 小 时， 优选反应时间为 2 5 小时。所用碱性水溶液为碱金属或碱土金属氢氧化物、 碱金属或 碱土金属碳酸盐、 碱金属或碱土金属碳酸氢盐， 优选为 ： 氢氧化钠、 碳酸钠 ； 碱与化合物 (I) 的摩尔投料比为 1.0 5.0 1.0， 优选摩尔投料比为。
30、 1.0 2.0 1.0 ； 水解反应温度为 室温 120， 优选反应温度为回流反应 ； 水解时间为 1 24 小时， 优选反应时间为 1 3 小时。 0038 步骤 G) ： 由步骤 F) 得到的 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸 (5)， 在有机溶剂中 经催化氢化还原， 得3-(2， 3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸(II) ； 其中， 氢化反应所用溶剂为 ： C1-6脂肪醇、 C3-8脂肪酮、 C1-6脂肪酸、 C1-6脂肪酸与 C1-6脂肪醇所形成酯、 醚类 ( 如乙醚、 异丙 醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 乙二醇二甲醚等 )、 芳香烃或取代芳香烃、 脂肪烃 ( 如 。
31、： 己烷、 庚烷、 辛烷等 )， 优选溶剂为甲苯、 异丙醇、 四氢呋喃、 乙酸 ； 反应可在单一溶剂中进行， 也可 在混合溶剂中进行， 混合溶剂体积比为 1 0.1 10 ； 催化氢化所用催化剂为 ： 1 30 Pd-C、 钯黑、 高分子载体负载的钯 ( 如 ： D61-Pd、 D72-Pd、 D153-Pd、 D261-Pd、 D290-Pd 等 )、 1 30 Pd(OH)2-C、 醋酸钯、 二氯化钯、 Raney-Ni、 Rh-Al2O3、 PtO2、 Ni-Al 中的一种或其组 合物， 优选催化剂为 Raney-Ni、 5 20 Pd-C、 5 20 Pd(OH)2-C ； 化合物 (。
32、5) 与催 化剂的质量比为 1.0 0.01 1.0 ； 反应压力为常压 10.0MPa， 优选常压 2.0MPa ； 反应 温度为室温 150， 优选为室温 80 ； 反应时间为 1 48 小时， 优选为 1 24 小时。 0039 步骤 H) ： 由步骤 C) 得到的 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸苄酯类化合物 (I)， 在有机溶剂中经催化氢解还原， 得 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸 (II) ； 其中， 氢解反 应所用溶剂为 ： C1-6脂肪醇、 C3-8脂肪酮、 C1-6脂肪酸、 C1-6脂肪酸与 C1-6脂肪醇所形成酯、 醚 类 ( 如乙醚、。
33、 异丙醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 乙二醇二甲醚等 )、 芳香烃或取代芳香烃、 脂 肪烃 ( 如 ： 己烷、 庚烷、 辛烷等 )， 优选溶剂为甲苯、 乙醇、 四氢呋喃、 乙酸、 三氟乙酸 ； 反应可 在单一溶剂中进行， 也可在混合溶剂中进行， 混合溶剂体积比为 1 0.1 10 ； 氢解还原所 用催化剂为 ： 1 30 Pd-C、 钯黑、 高分子载体负载的钯 ( 如 ： D61-Pd、 D72-Pd、 D153-Pd、 D261-Pd、 D290-Pd 等 )、 1 30 Pd(OH)2-C、 醋酸钯、 二氯化钯、 C2H5)3SiH 中的一种或其组 合物， 优选催化剂为 ： 5 20 P。
34、d-C、 5 20 Pd(OH)2-C、 C2H5)3SiH ； 化合物 (I) 与催化 剂的质量比为 1.0 0.01 2.0 ； 氢化反应压力为常压 10.0MPa， 优选为常压 2.0MPa ； 氢化反应温度为室温 150， 优选为室温 100 ； 氢化反应时间为 1 48 小时， 优选为 说 明 书 CN 101665477 B6/8 页 9 1 24 小时。 0040 本发明的优点在于 ： 与现有技术相比， 该方法所用原料价廉易得、 反应条件温和、 反应所需溶剂不需无水处理， 操作简便、 成本低、 收率高、“三废”污染少， 适合大量制备 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 )。
35、 丙酸等特点。 具体实施方式 0041 通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述， 然而， 本发明的范围并不限于 下述实施例。 本领域的专业人员能够理解， 在不背离本发明的精神和范围的前提下， 可以对 本发明进行各种变化和修饰。 0042 实施例 1 0043 2-(4- 溴苯氧基 )- 二乙缩乙醛 (2a) 的制备 0044 在反应瓶中依次加入对溴苯酚 50.0g(0.29mol)、 溴代乙缩醛 62.6g(0.32mol)、 无 水 K2CO348.03g(0.35mol) 和丙酮 500ml， 升温回流搅拌反应 18h， 反应结束后， 过滤， 滤液 减压蒸除溶剂， 残余油状物溶于氯仿 。
36、500ml 中， 依次用 10的氢氧化钠水溶液 100ml、 饱和 NaCl 水溶液 100ml 洗涤， 有机层经无水 Na2SO4干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂， 得 2-(4- 溴苯氧 基 )- 二乙缩乙醛 77.15g， 收率 92.0。 0045 实施例 2 0046 2-(4- 溴苯氧基 )- 乙醛 (2b) 的制备 0047 操作过程同实施例 1， 只是将溴代乙缩醛用 40一氯乙醛水溶液替代， 丙酮用 N， N- 二甲基甲酰胺替代， 得 2-(4- 溴苯氧基 )- 乙醛， 收率 83.9。 0048 实施例 3 0049 5- 溴苯并呋喃 (3) 的制备 0050 将 2-(4- 溴。
37、苯氧基 )- 二乙缩乙醛 28.92g(0.1mol)、 多聚磷酸 30.0g、 1， 2- 二氯 乙烷 200ml 加入反应瓶中， 升温回流搅拌反应 5h， 反应结束后， 加入冰水 100ml， 搅拌均 匀后， 分出有机层， 依次用 10碳酸钠水溶液 50ml、 饱和 NaCl 水溶液 25ml 洗涤， 有机层 经无水 Na2SO4干燥， 过滤， 减压蒸馏， 得淡黄色 5- 溴苯并呋喃液体 16.82g， 收率 85.3。 1H NMR(CDCl 3， 400MHz) ： 7.75(s， 1H， Ar-H4)， 7.64(d， J 2.0Hz， 1H， Ar-H2)， 7.41(d， J 8。
38、.8Hz， 1H， Ar-H6)， 7.39(d， J 8.8Hz， 1H， Ar-H7)， 6.74(d， J 2.0Hz， 1H， Ar-H3) ； 13C NMR(CDCl 3， 100MHz) ： 153.6(Ar-C7a)， 146.2(Ar-C2)， 129.2(Ar-C3a)， 127.0(Ar-C6)， 123.8(Ar-C4)， 115.6(Ar-C5)， 112.8(Ar-C7)， 106.2(Ar-C3)。 0051 实施例 4 0052 5- 溴苯并呋喃 (3) 的制备 0053 操作过程同实施例 3， 只是将 2-(4- 溴苯氧基 )- 二乙缩乙醛用 2-(4- 溴苯。
39、氧 基 )- 乙醛替代， 多聚磷酸用三氟化硼乙醚溶液替代， 得淡黄色 5- 溴苯并呋喃液体， 收率 80.5。 0054 实施例 5 0055 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸甲酯 (I-a) 的制备 0056 将5-溴苯并呋喃5.0g(0.0254mol)、 丙烯酸甲酯6.55g(6.80ml， 0.0762mol)、 三邻 甲基苯基膦0.773g(0.00254mol)、 三乙胺7.70g(0.0762mol)和N， N-二甲基甲酰胺50ml加 说 明 书 CN 101665477 B7/8 页 10 入反应瓶中， 搅拌均匀后， 加入醋酸钯 0.12g(0.51mmol)，。
40、 在惰气保护下于 120保温搅拌 反应10h， 反应结束后， 冷却至室温， 加入冰水100ml， 用乙醚50ml3萃取， 有机层依次用去 离子水、 10的盐酸水溶液 40ml、 饱和 NaCl 水溶液 50ml 洗涤， 无水 Na2SO4干燥， 过滤， 减压 蒸除溶剂， 所得粗品用乙酸乙酯 / 己烷重结晶， 得白色针状结晶 3.39g， mp ： 80 82， 收率 65.8。1H NMR(CDCl3， 400MHz) ： 7.81(d， J 16.0Hz， 1H， ArCH )， 7.76(s， 1H， Ar-H4)， 7.65(d， J 2.0Hz， 1H， Ar-H2)， 7.51(br。
41、s， 2H， Ar-H6/Ar-H7)， 6.80(d， J 2.0Hz， 1H， Ar-H3)， 6.44(d， J 16.0Hz， 1H， CHCOOCH3)， 3.82(s， 3H， OCH3)。 0057 实施例 6 0058 (E)3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸乙酯 (I-b) 的制备 0059 操作过程同实施例 5， 只是将 5- 溴苯并呋喃用 5- 碘苯并呋喃替代， 丙烯酸甲酯用 丙烯酸乙酯替代， 三邻甲基苯基膦不加入、 N， N- 二甲基甲酰胺用乙腈替代， 得 3-( 苯并呋 喃 -5- 基 ) 丙烯酸乙酯， 收率 88.3。 0060 实施例 7 0061 (E)-。
42、3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸苄酯 (I-c) 的制备 0062 操作过程同实施例 5， 只是将丙烯酸甲酯用丙烯酸苄酯替代， 得 3-( 苯并呋 喃 -5- 基 ) 丙烯酸苄酯， 收率 70.1。 0063 实施例 8 0064 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸甲酯 (4a) 的制备 0065 在反应瓶中加入 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸甲酯 20.22g(0.1mol)、 乙醇 80ml、 乙酸20ml， 室温搅拌至固体全溶后， 加入10Pd-C催化剂1.5g， 反应瓶用氢气置换三 次后， 于 50、 常压下搅拌反应 12h ； 反应结束后，。
43、 过滤， 少量乙醇洗涤滤饼， 滤液及洗液合 并后， 减压蒸除溶剂， 得 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸甲酯的白色结晶 20.23g， mp ： 3032， 收率98.1。 1H NMR(CDCl 3， 400MHz) ： 7.05(s， 1H， Ar-H4)， 6.94(d， J8.0Hz， 1H， Ar-H6)， 6.71(d， J 8.0Hz， 1H， Ar-H7)， 4.56(t， J 8.4Hz， 2H， OCH2)， 3.68(s， 3H， OCH3)， 3.19(t， J 8.4Hz， 2H， ArCH2CH2O)， 2.89(t， J 8.4Hz， 2H， 。
44、ArCH2)， 2.60(t， J 8.4Hz， 2H， CH2COOCH3)。 0066 实施例 9 0067 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸 (II) 的制备 0068 在反应瓶中加入 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸甲酯 10.31g(0.05mol)、 乙 醇 60ml、 10氢氧化钠水溶液 40ml， 回流搅拌反应 2h， 反应结束后， 减压蒸除乙醇， 水层用 乙醚30ml萃取， 再用10盐酸水溶液中和至强酸性， 抽滤， 所得粗品用乙酸乙酯/己烷重结 晶， 得 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸的白色结晶 9.13g， mp。
45、 ： 92 94， 收率 95.0； 1H NMR(CDCl 3， 400MHz) ： 7.05(s， 1H， Ar-H4)， 6.94(d， J 8.0Hz， 1H， Ar-H6)， 6.71(d， J 8.0Hz， 1H， Ar-H7)， 4.55(t， J8.8Hz， 2H， OCH2)， 3.18(t， J8.8Hz， 2H， ArCH2CH2O)， 2.89(t， J 6.4Hz， 2H， ArCH2)， 2.66(t， J 6.4Hz， 2H， CH2COOH)， hidden(COOH)。 0069 实施例 10 0070 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸 (5)。
46、 的制备 0071 将 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸乙酯 10.82g(0.05mol)、 乙醇 60ml、 10氢 氧化钾水溶液 40ml， 回流搅拌反应 1h， 反应结束后， 减压蒸除乙醇， 水层用乙醚 30ml 萃取， 说 明 书 CN 101665477 B8/8 页 11 再用 10盐酸水溶液中和至强酸性， 抽滤， 所得粗品用乙酸乙酯重结晶， 得 (E)-3-( 苯并呋 喃 -5- 基 ) 丙烯酸的黄色结晶 8.52g， mp ： 174 176， 收率 90.5； 1H NMR(CDCl 3， 600MHz) ： 11.6(brs， 1H， COOH)， 7.9。
47、2(d， J 16.2Hz， 1H， ArCH )， 7.81(s， 1H， Ar-H4)， 7.66(d， J 1.8Hz， 1H， Ar-H2)， 7.54(d， J8.4Hz， 1H， Ar-H7)， 7.51(d， J8.4Hz， 1H， Ar-H6)， 6.82(d， J 1.8Hz， 1H， Ar-H3)， 6.47(d， J 16.2Hz， 1H， CHCOOH)。 0072 实施例 11 0073 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸 (II) 的制备 0074 操作过程同实施例8， 只是将(E)-3-(苯并呋喃-5-基)丙烯酸甲酯用(E)-3-(苯 并呋喃 -。
48、5- 基 ) 丙烯酸替代， 10 Pd-C 催化剂用 Raney Ni 替代， 还原反应在 0.1MPa 氢压 下进行， 得 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸的白色结晶， mp ： 94 96， 收率 96.0 ； 1H NMR 谱与实施例 9 一致。 0075 实施例 12 0076 3-(2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 基 ) 丙酸 (II) 的制备 0077 在反应瓶中加入 (E)-3-( 苯并呋喃 -5- 基 ) 丙烯酸苄酯 13.92g(0.05mol)、 乙酸 60ml， 室温搅拌至均匀后， 加入 10 Pd-C 催化剂 1.5g， 反应瓶用氢气置换三次后， 于 50、 常压下搅拌反应 12h ； 反应结束后， 过滤， 少量乙酸洗涤滤饼， 滤液及洗液合并后， 减压蒸除 溶剂， 得3-(2， 3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸的白色结晶， mp ： 9496， 收率94.6； 1HNMR 谱与实施例 9 一致。 0078 本发明不限于上述实施例。 说 明 书 。