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1、(10)授权公告号 CN 101684078 B (45)授权公告日 2013.01.16 CN 101684078 B *CN101684078B* (21)申请号 200910102167.8 (22)申请日 2009.08.24 C07C 237/06(2006.01) C07C 231/10(2006.01) B01J 31/02(2006.01) (73)专利权人 浙江工业大学 地址 310014 浙江省杭州市下城区朝晖六区 专利权人 浙江昌明药业有限公司 (72)发明人 苏为科 谢媛媛 李坚军 张帆 夏建胜 周章兴 陈德响 张敏 (74)专利代理机构 杭州天正专利事务所有限公 司 。
2、33201 代理人 黄美娟 王兵 CN 101130504 A,2008.02.27,说明书第4页 第 1 段 . CN 101130504 A,2008.02.27,说明书第4页 第 1 段 . US 2005/0182262 A1,2005.08.18,说明书第 2 页右栏第 0025 段 . CN 1355166 A,2002.06.26,说明书第1页第 2 段 - 第 2 页倒数第 2 段， 第 4 页倒数第 1 段第 5 页倒数第 2 段 . 王积涛等 . 胺 .有机化学 . 南开大学出版 社 ,1993,( 第一版 ), 第 527 页 . (54) 发明名称 2- 氨基丁酰胺盐酸。
3、盐的化学合成方法 (57) 摘要 本发明公开了一种式 (IV) 所示的 2- 氨基 丁酰胺盐酸盐的化学合成方法， 所述合成方法 为 ： 以式 (I) 所示的 2- 氨基丁酸为原料， 先与式 (II) 所示的双 ( 三氯甲基 ) 碳酸酯在有机溶剂 A 中于 -5 110下进行氯代反应， 充分反应后 所得的反应液经分离纯化得到式 (III) 所示的 4- 乙基 -2， 5- 恶唑烷二酮， 4- 乙基 -2， 5- 恶唑 烷二酮再经氨化、 酸化得到式 (IV) 所示的 2- 氨 基丁酰胺盐酸盐。本发明使用双 ( 三氯甲基 ) 碳酸酯作为氯化试剂合成 4- 乙基 -2， 5- 恶唑烷 二酮， 与现有的。
4、生产工艺相比， 生产成本低， 收率 高， 工艺路线先进， 反应条件温和， 操作简单安全， 三废少， 具有较大的实施价值和社会经济效益。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 崔艳 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 4 页 1/1 页 2 1. 一种式 （IV） 所示的 2- 氨基丁酰胺盐酸盐的化学合成方法， 所述合成方法为 ： 以式 （I） 所示的 2- 氨基丁酸为原料， 先与式 （II） 所示的双 （三氯甲基） 碳酸酯在有机溶剂 A 中 于 -5110下进行氯代反应， 充分反应后所得的反应液经分。
5、离纯化得到式 （III） 所示的 4- 乙基 -2,5- 恶唑烷二酮， 4- 乙基 -2,5- 恶唑烷二酮再经氨化、 酸化得到式 （IV） 所示的 2- 氨基丁酰胺盐酸盐 ； 所述的氯代反应体系中加入催化剂， 所述的催化剂选自下列一种或 任意几种的混合 ： 吡啶、 哌啶、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、 三乙胺、 1,3- 二甲 基 -2- 咪唑烷酮、 N- 甲基四氢吡咯、 四甲基脲、 N,N- 二丁基甲酰胺、 N- 甲基吗啉 ； 所述催化 剂与 2- 氨基丁酸的投料物质的量比为 0.20.001 ： 1 ； 所述的有机溶剂 A 选自下列一种或 任意几种任意比例的混合物 ：。
6、 氯仿、 二氯甲烷、 1,2- 二氯乙烷、 乙酸乙酯， 乙酸甲酯、 乙酸丁 酯、 乙醚、 二甲基四氢呋喃、 四氢呋喃、 乙腈、 苯、 甲苯、 二甲苯 ； 2. 如权利要求 1 所述的化学合成方法， 其特征在于反应投料物质量的比 2- 氨基丁酸 ： 双 （三氯甲基） 碳酸酯为 1 ： 0.331.5。 3. 如权利要求 1 所述的化学合成方法， 其特征在于所述的氯代反应在 -5110进行 124 小时。 4. 如权利要求 1 所述的化学合成方法， 其特征在于所述的氯代反应在 25100进行 216 小时。 5. 如权利要求 1 所述的化学合成方法， 其特征在于所述的催化剂选自下列之一 ： 1,3。
7、- 二甲基 -2- 咪唑烷酮、 三乙胺、 N,N- 二甲基甲酰胺、 吡啶。 6.如权利要求14之一所述的化学合成方法， 其特征在于所述的4-乙基-2,5-恶唑烷 二酮按照如下步骤进行氨化、 酸化得到2-氨基丁酰胺盐酸盐 ： 将4-乙基-2,5-恶唑烷二酮 溶于有机溶剂B中， 向反应体系通入氨气至饱和， 反应28小时后终止， 蒸馏部分溶剂， 然后 滴加浓盐酸析出晶体， 分离得到2-氨基丁酰胺盐酸盐 ； 所述的有机溶剂B选自甲醇或乙醇。 权 利 要 求 书 CN 101684078 B 2 1/4 页 3 2- 氨基丁酰胺盐酸盐的化学合成方法 ( 一 ) 技术领域 0001 本发明涉及 2- 氨基。
8、丁酰胺盐酸盐的化学合成方法。 ( 二 ) 背景技术 0002 2- 氨基丁酰胺盐酸盐是抗癫痫药物左乙拉西坦的重要中间体， 已有较多的专利文 献如WO 2006/095362、 US 2007/087924报道了使用2-氨基丁酰胺盐酸盐合成左乙拉西坦。 因此， 合成 2- 氨基丁酰胺盐酸盐在左乙拉西坦生产中尤显重要。 0003 化学合成 2- 氨基丁酰胺盐酸盐的主要方法有 ： 1) 使用丁酸作为起始原料， 经过 溴化、 甲酯化、 氨化、 酸化步骤得到 2- 氨基丁酰胺， 最后调酸得到 2- 氨基丁酰胺盐酸盐 (Fr 2847896、 CN 101130504)。该方法需要四步反应， 且使用环境不。
9、友好的原料溴素， 胺化过程 需高压进行， 不利于产业化的进行， 同时提高了生产成本， 给生产带来了安全隐患。2) 以 2- 氨基丁酸为原料， 通过二氯亚砜氯代， 氨化、 酸化得到本产品 (U.S.2005182262)。此方法 使用了二氯亚砜， 二氯亚砜所产生的氯化氢虽然可通过碱液吸收排放， 但二氧化硫吸收效 果差， 含硫废水对环境污染比较大。 国家有关部门已经明确规定， 必须逐步替代这些对环境 污染严重的有毒、 有害试剂。 ( 三 ) 发明内容 0004 本发明要解决的技术问题是提供一种工艺合理、 生产安全可靠、 反应收率高、 成本 低、 三废少的 2- 氨基丁酰胺盐酸盐化学合成方法。 00。
10、05 为解决上述技术问题， 本发明采用的技术方案如下 ： 0006 一种式 (IV) 所示的 2- 氨基丁酰胺盐酸盐的化学合成方法 ： 以式 (I) 所示的 2- 氨 基丁酸为原料， 先与式 (II) 所示的双 ( 三氯甲基 ) 碳酸酯在有机溶剂 A 中于 -5 110下 进行氯代反应， 充分反应后所得的反应液经分离纯化得到式 (III) 所示的 4- 乙基 -2， 5- 恶 唑烷二酮， 4-乙基-2， 5-恶唑烷二酮再经氨化、 酸化得到式(IV)所示的2-氨基丁酰胺盐酸 盐。 0007 反应式如下 ： 0008 0009 本发明以 2- 氨基丁酸为原料， 使用双 ( 三氯甲基 ) 碳酸酯作为。
11、氯化试剂得到环状 中间体 4- 乙基 -2， 5- 恶唑烷二酮， 该环状中间体稳定性较好， 更有利于得到目标产物。 0010 本发明氯代反应中使用的有机溶剂 A 可选自下列一种或任意几种任意比例的混 合物 ： 氯仿、 二氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷、 甲醇、 乙醇、 乙酸乙酯， 乙酸甲酯、 乙酸丁酯、 乙醚、 二 甲基四氢呋喃、 四氢呋喃、 乙腈、 苯、 甲苯、 二甲苯、 硝基甲烷 ； 优选下列之一 ： 二氯甲烷、 甲 说 明 书 CN 101684078 B 3 2/4 页 4 醇、 乙醇、 乙酸乙酯， 二甲基四氢呋喃、 四氢呋喃、 乙腈、 甲苯。 0011 本发明推荐反应投料物质的量比 。
12、2- 氨基丁酸双 ( 三氯甲基 ) 碳酸酯为 1 0.33 1.5， 进一步推荐为 1 0.5 1.2。推荐有机溶剂 A 的质量用量为 2- 氨基丁 酸的质量的 3 30 倍， 优选为 5 15 倍。 0012 本发明可采用常规方法确定氯代反应终点， 一般而言， 所述的氯代反应在 -5 110进行 1 24 小时， 优选在 25 100反应 2 16 小时。 0013 进一步， 本发明所述的氯代反应中， 适当加入有机胺可有效地增加双 ( 三氯甲基 ) 碳酸酯的亲核性， 促进氯代环合反应的进行， 故优选所述的氯代反应体系中加入有机胺作 为催化剂， 所述的有机胺可选自下列之一或几种的混合 ： N，。
13、 N- 二甲基苯胺、 吡啶、 哌啶、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺、 三乙胺、 1， 3- 二甲基咪唑烷酮、 N- 甲基四氢吡咯、 四 甲基胍、 四甲基脲、 N， N- 二丁基甲酰胺、 N- 甲基吗啉 ； 优选所述的有机胺选自下列之一 ： 1， 3-二甲基-2-咪唑烷酮、 三乙胺、 N， N-二甲基甲酰胺、 吡啶。 本发明推荐所述有机胺与2-氨 基丁酸的投料物质的量比为 (0.4 0) 1， 其中下限 “0” 表示可以无限趋近于零 ； 优选为 (0.2 0.001) 1。 0014 本发明氯代反应所得反应液可通过常规操作进行分离纯化得到 4- 乙基 -2， 5- 恶 唑。
14、烷二酮， 具体可采用如下分离纯化方法 ： 将充分反应所得反应液先通过蒸馏得到粗品， 然 后经重结晶得到中间产物 4- 乙基 -2， 5- 恶唑烷二酮 ； 重结晶溶剂可选自下列之一 ： 石油 醚、 环己烷、 正己烷， 正庚烷等。 0015 本发明在氯代反应后通过氨化、 酸化得到所述的 2- 氨基丁酰胺盐酸盐， 具体反应 式如下 ： 0016 0017 上述氨化、 酸化采用常规操作。本发明推荐所述的 4- 乙基 -2， 5- 恶唑烷二酮按照 如下步骤进行氨化、 酸化得到2-氨基丁酰胺盐酸盐 ： 将4-乙基-2， 5-恶唑烷二酮溶于有机 溶剂 B 中， 向反应体系通入氨气至饱和， 反应 2 8 小时。
15、后终止， 蒸馏部分溶剂， 然后滴加盐 酸析出晶体， 分离得到 2- 氨基丁酰胺盐酸盐 ； 所述的有机溶剂 B 选自甲醇或乙醇。 0018 本发明与现有技术相比， 其有益效果体现在 ： 0019 本发明使用双 ( 三氯甲基 ) 碳酸酯作为氯化试剂合成 4- 乙基 -2， 5- 恶唑烷二酮， 与现有的生产工艺相比， 生产成本低， 收率高， 工艺路线先进， 反应条件温和， 操作简单安 全， 三废少， 具有较大的实施价值和社会经济效益。 ( 四 ) 具体实施方式 ： 0020 以下以具体实施例来说明本发明的技术方案， 但本发明的保护范围不限于此 ： 0021 实施例 1 0022 投料物质的量比2-氨。
16、基丁酸双(三氯甲基)碳酸酯有机胺为10.80.2， 使用四氢呋喃作为溶剂， 溶剂质量为 2- 氨基丁酸质量的 4 倍， 有机胺为 1， 3- 二甲基 -2- 咪 唑烷酮。 说 明 书 CN 101684078 B 4 3/4 页 5 0023 将 23.76g(80mmol) 双 ( 三氯甲基 ) 碳酸酯溶解于 41g 四氢呋喃中， 装入 250mL 恒 压滴液漏斗。在装有温度计、 回流冷凝管吸收装置和机械搅拌的 250mL 三口烧瓶内， 加入 2- 氨基丁酸 10.3g(100mmol) 和有机胺为 1， 3- 二甲基 -2- 咪唑烷酮 2.28g(20mmol)。在回 流温度下向烧瓶内滴加。
17、双 ( 三氯甲基 ) 碳酸酯的溶液， 反应 8 小时。冷却至室温， 蒸馏得到 粉红色油状物并以石油醚重结晶， 得到白色固体， 即为 4- 乙基 -2， 5- 恶唑烷二酮 11.9g， 产 率 92.1， 纯度 98.2。 0024 将 4- 乙基 -2， 5- 恶唑烷二酮溶于 40g 甲醇中， 向反应体系通入氨气至饱和， 反应 于 2 小时后终止。蒸馏部分溶剂， 用浓盐酸调酸至 PH 等于 3， 得到 2- 氨基丁酰胺盐酸盐 12.1g， 收率为 95.0， 总收率 87.4 ( 以原料 2- 氨基丁酸计 )， 纯度 98.5。 0025 实施例 2 0026 投 料 物 质 的 量 比 2-。
18、 氨 基 丁 酸 双 ( 三 氯 甲 基 ) 碳 酸 酯 有 机 胺 为 1 1.2 0.01， 使用乙酸乙酯作为有机溶剂， 其用量为 2- 氨基丁酸质量的 20 倍， 有机胺 为三乙胺。 0027 反应温度为回流温度， 反应时间10小时， 其它操作同实施例1， 得4-乙基-2， 5-恶 唑烷二酮 11.3 克， 收率 87.6， 纯度 98.1。 0028 实施例 3 0029 投料物质的量比2-氨基丁酸双(三氯甲基)碳酸酯有机胺为11.50.4， 使用乙酸乙酯作为有机溶剂， 其用量为 2- 氨基丁酸质量的 30 倍， 有机胺为吡啶。 0030 反应温度为回流温度， 反应时间 8 小时， 其。
19、它操作同实施例 1， 得 4- 乙基 -2， 5- 恶 唑烷二酮 11.0 克， 收率 85.3， 纯度 98.5。 0031 实施例 4 0032 投 料 物 质 的 量 比 2- 氨 基 丁 酸 双 ( 三 氯 甲 基 ) 碳 酸 酯 有 机 胺 为 1 0.6 0.05， 使用二氯甲烷作为有机溶剂， 其用量为 2- 氨基丁酸质量的 10 倍， 有机胺 为 N， N- 二甲基甲酰胺。 0033 反应温度为回流温度， 反应时间 6 小时， 其它操作同实施例 1， 得 4- 乙基 -2， 5- 恶 唑烷二酮 11.8 克， 收率 91.5， 纯度 98.9。 0034 实施例 5 0035 投。
20、 料 物 质 的 量 比 2- 氨 基 丁 酸 双 ( 三 氯 甲 基 ) 碳 酸 酯 有 机 胺 为 1 0.6 0.01， 使用二甲基四氢呋喃作为有机溶剂， 其用量为 2- 氨基丁酸质量的 3 倍， 有 机胺为哌啶。 0036 反应温度为回流温度， 反应时间15小时， 其它操作同实施例1， 得4-乙基-2， 5-恶 唑烷二酮 11.2 克， 收率 86.8， 纯度 98.2。 0037 实施例 6 0038 投 料 物 质 的 量 比 2- 氨 基 丁 酸 双 ( 三 氯 甲 基 ) 碳 酸 酯 有 机 胺 为 1 1.0 0.01， 使用四氢呋喃作为有机溶剂， 其用量为 2- 氨基丁酸质。
21、量的 10 倍， 有机胺 为 N- 甲基四氢吡咯。 0039 反应温度为回流温度， 反应时间12小时， 其它操作同实施例1， 得4-乙基-2， 5-恶 唑烷二酮 12.40 克， 收率 96.0， 纯度 98.5。 0040 实施例 7 说 明 书 CN 101684078 B 5 4/4 页 6 0041 投 料 物 质 的 量 比 2- 氨 基 丁 酸 双 ( 三 氯 甲 基 ) 碳 酸 酯 有 机 胺 为 1 0.33 0.05， 使用四氢呋喃作为有机溶剂， 其用量为 2- 氨基丁酸质量的 10 倍， 有机胺 为 N- 甲基四氢吡咯。 0042 反应温度为回流温度， 反应时间 6 小时，。
22、 其它操作同实施例 1， 得 4- 乙基 -2， 5- 恶 唑烷二酮 10.9 克， 收率 84.5， 纯度 98.0。 0043 实施例 8 0044 投 料 物 质 的 量 比 2- 氨 基 丁 酸 双 ( 三 氯 甲 基 ) 碳 酸 酯 有 机 胺 为 1 0.8 0.001， 使用四氢呋喃作为有机溶剂， 其用量为 2- 氨基丁酸质量的 10 倍。 0045 反应温度为回流温度， 反应时间 1 小时， 其它操作同实施例 1， 得 4- 乙基 -2， 5- 恶 唑烷二酮 10.7 克， 收率 83.0， 纯度 98.3。 0046 实施例 9 0047 投 料 物 质 的 量 比 2- 氨。
23、 基 丁 酸 双 ( 三 氯 甲 基 ) 碳 酸 酯 有 机 胺 为 1 0.8 0.05， 使用乙腈作为有机溶剂， 其用量为 2- 氨基丁酸质量的 10 倍， 有机胺为四 甲基脲。 0048 反应温度为 50， 反应时间 20 小时， 其它操作同实施例 1， 得 4- 乙基 -2， 5- 恶唑 烷二酮 11.2 克， 收率 86.8， 纯度 98.5。 0049 实施例 10 0050 投 料 物 质 的 量 比 2- 氨 基 丁 酸 双 ( 三 氯 甲 基 ) 碳 酸 酯 有 机 胺 为 1 0.8 0.05， 使用乙腈作为有机溶剂， 其用量为 2- 氨基丁酸质量的 10 倍， 有机胺为四。
24、 甲基脲。 0051 反应温度为 20， 反应时间 15 小时， 其它操作同实施例 1， 得 4- 乙基 -2， 5- 恶唑 烷二酮 11.0 克， 收率 85.3， 纯度 98.0。 0052 实施例 11 0053 投 料 物 质 的 量 比 2- 氨 基 丁 酸 双 ( 三 氯 甲 基 ) 碳 酸 酯 有 机 胺 为 1 0.8 0.01， 使用四氢呋喃作为有机溶剂， 其用量为 2- 氨基丁酸质量的 20 倍， 有机胺 为 N- 甲基吗啉。 0054 反应温度为 10， 反应时间 20 小时， 其它操作同实施例 1， 得 4- 乙基 -2， 5- 恶唑 烷二酮 11.8 克， 收率 91.5， 纯度 98.6。 0055 实施例 11 0056 投 料 物 质 的 量 比 2- 氨 基 丁 酸 双 ( 三 氯 甲 基 ) 碳 酸 酯 有 机 胺 为 1 0.8 0.01， 使用二甲基四氢呋喃作为有机溶剂， 其用量为 2- 氨基丁酸质量的 20 倍， 有机胺为 N- 甲基吗啉。 0057 反应温度为 -5， 反应时间 30 小时， 其它操作同实施例 1， 得 4- 乙基 -2， 5- 恶唑 烷二酮 10.3 克， 收率 80.0， 纯度 98.1。 说 明 书 CN 101684078 B 6 。