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1、(10)授权公告号 CN 101665471 B (45)授权公告日 2011.08.10 CN 101665471 B *CN101665471B* (21)申请号 200910035373.1 (22)申请日 2009.09.17 C07D 277/56(2006.01) C07C 327/48(2006.01) (73)专利权人 中国药科大学 地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大道 639 号 专利权人 浙江尖峰药业有限公司 (72)发明人 朱雄 蒋晓萌 张印广 殷之武 刘嵘 周明建 施存元 (74)专利代理机构 南京苏科专利代理有限责任 公司 32102 代理人 孙立冰 (54。
2、) 发明名称 一种非布索坦中间体的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及药物化学领域， 具体涉及治疗痛 风的药物非布索坦的中间体 2-(3- 甲酰基 -4- 羟 基苯基 )-4- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯的制备方 法。其特征是 ： 在四氯化锡催化下， 2-(4- 羟基苯 基 )-4- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯与多聚甲醛反 应， 即得。 本发明的制备方法避免了腐蚀性试剂三 氟乙酸和乌洛托品的使用， 在乙腈中， 与低毒的多 聚甲醛进行甲酰化反应收率可达 95以上， 易于 工业化。 (51)Int.Cl. 审查员 杨杰 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书。
3、 1 页 说明书 4 页 CN 101665471 B1/1 页 2 1. 一种 2-(3- 甲酰基 -4- 羟基苯基 )-4- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯的制备方法， 包括将 对羟基硫代苯甲酰胺环合得到 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯， 再通过甲酰 化即得， 其特征是 ： 其中甲酰化反应的步骤为 ： 在四氯化锡催化下， 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲 基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯与多聚甲醛反应。 2. 权利要求 1 的制备方法， 其中甲酰化反应在有机溶剂乙腈中进行。 3.权利要求1的制备方法， 其中甲酰化反应中2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-。
4、噻唑甲酸 乙酯与多聚甲醛的重量比为 1 比 0.5 到 1 比 1 之间。 4. 权利要求 1 的制备方法， 其中对羟基硫代苯甲酰胺由以下方法制备 ： 有机溶剂中在 六水合氯化镁催化下， 对羟基苯氰与硫氢化钠加成制得。 5. 权利要求 4 的制备方法， 其中有机溶剂为 N， N- 二甲基甲酰胺或 N， N- 二甲基甲酰胺 与水的混合物。 6. 权利要求 4 的制备方法， 其中对羟基苯氰与硫氢化钠的摩尔比为 1 比 1 到 1 比 1.5 之间。 权 利 要 求 书 CN 101665471 B1/4 页 3 一种非布索坦中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物化学领域， 具体涉及治。
5、疗痛风药物非布索坦的重要中间体 2-(3- 甲酰基 -4- 羟基苯基 )-4- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯的制备方法。 背景技术 0002 非布索坦由日本帝人公司研发， 2008 年 5 月 5 日 Ipsen 公司获欧盟批准在法国上 市， 为新型的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂， 临床上用于治疗尿酸过高症 ( 痛风 )。国内外 主要相关合成方法 ： 0003 1 美国专利 US5614520 非布索坦的合成工艺如下 ： 0004 0005 此工艺需要用到剧毒氰化钾和氰化亚铜， 且反应条件较为苛刻不易工业化。所以 此条路线工业使用较少多为实验室少量制法。 0006 2 日本专利 JP1994。
6、329647 非布索坦的合成路线如下 ： 0007 说 明 书 CN 101665471 B2/4 页 4 0008 此工艺为工业优选路线， 此工艺的问题在于起始原料对羟基苯硫代甲酰胺较贵重 且不易制备， 制备 2-(3- 甲酰基 -4- 羟基苯基 )-4- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯用到了三氟乙 酸对设备腐蚀较大不易工业化。 0009 3 非布索坦合成专利日本专利 JP1998045733 在制备 2-(3- 甲酰基 -4- 羟基苯 基 )-4- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯时采用多聚磷酸做溶剂， 由于多聚磷酸过于粘稠不宜工业 化。 0010 4 对 羟 基 硫 代 苯 甲 酰 胺。
7、 是 非 布 索 坦 制 备 的 一 个 重 要 中 间 体， 美 国 专 利 US20050027128 采用对羟基苯睛与硫化氢气体加成的方法合成对羟基硫代苯甲酰胺的合 成。由于硫化氢有强烈的臭味且对环境污染较大不宜工业化。 发明内容 0011 本发明的目的是提供了一条适合工业化大规模生产的治疗痛风化合物非布索坦 中间体的 2-(3- 甲酰基 -4- 羟基苯基 )-4- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯生产工艺。工艺路线 如下 ： 0012 说 明 书 CN 101665471 B3/4 页 5 0013 2-(3- 甲酰基 -4- 羟基苯基 )-4- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯的制备。
8、方法， 包括将对 羟基硫代苯甲酰胺环合得到 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯， 再通过甲酰化 即得。本发明中甲酰化反应的步骤为 ： 在四氯化锡催化下， 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 - 噻 唑 -5- 羧酸乙酯与多聚甲醛反应。 0014 甲酰化反应优选在有机溶剂乙腈中进行。 0015 甲酰化反应中 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯与多聚甲醛的重量比 优选为 1 比 0.5 到 1 比 1 之间。 0016 2-(4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯的甲酰化目前多在三氟乙酸中与乌 洛托品反应制备， 但三氟乙酸对设备的腐蚀性。
9、很大而且乌洛托品易燃， 且对生产人员容易 引起皮炎和湿疹， 另外也有文献报道在多聚磷酸中进行甲酰化反应， 但多聚磷酸过于粘稠 反应时很难搅拌限制了其在大生产中的应用。 本发明的制备方法避免了腐蚀性试剂三氟乙 酸和乌洛托品的使用， 在乙腈中， 与低毒的多聚甲醛进行甲酰化反应收率可达 95以上， 易 于工业化。 0017 本发明中对羟基硫代苯甲酰胺由以下方法制备 ： 有机溶剂中在六水合氯化镁催化 下， 对羟基苯氰与硫氢化钠加成制得。 0018 其中有机溶剂优选为 N， N 二甲基甲酰胺或 N， N 二甲基甲酰胺与水的混合物。 0019 对羟基苯氰与硫氢化钠的摩尔比优选为 1 比 1 到 1 比 1。
10、.5 之间。 0020 对羟基苯甲酰胺的现有工艺多采用对羟基苯氰与硫化氢气体加成反应， 而硫化氢 气体具刺激性的臭味， 且对设备有一定的腐蚀性， 本工艺使用了一种未见文献报道的新的 制备方法， 避免了硫化氢气体的生成和使用收率可达 90以上。 0021 本发明应用价格低廉的对氰基酚为起始原料， 各步反应条件温和， 后处理简单， 克 服了原有工艺对设备腐蚀厉害， 污染较大等缺点， 总收率提高到 72以上， 易于工业化生 产。 具体实施方式 0022 实施例 1 0023 对羟基硫代苯甲酰胺的合成 0024 向 1L 三颈瓶中加入对氰基苯酚 30g、 500mlDMF， 搅拌， 加入 40g70的。
11、硫氢化钠， 说 明 书 CN 101665471 B4/4 页 6 50g 六水合氯化镁常温反应 24 小时， TLC 检测 ( 石油醚乙酸乙酯 2 1) 确定反应已 接近完全， 倒入搅拌下的 2L 水中， 冰水冷至 8， 乙酸乙酯萃旋干溶剂干燥得咖啡色固体 36.6g， 收率 95， mp.201 202。 0025 实施例 2 0026 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯的合成 0027 4- 羟基硫代苯甲酰胺的 113g 和乙醇加到 2L 四颈瓶中， 搅拌加热至 60， 停止 加热， 滴加 2- 氯乙酰乙酸乙酯， 滴完后继续回流 4 小时， TLC 检测 (。
12、 石油醚乙酸乙酯 21)确定反应已完全， 冷却后抽滤， 150mL乙醇洗， 60干燥得淡士黄色固体155.7g， 收率 80。mp.210 211。 0028 实施例 3 0029 2-(3- 甲酰基 -4- 羟基苯基 )-4- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯的合成 0030 2-(4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 155.7g 和适量乙腈加到 2L 四颈瓶 中， 搅拌， 加入无水氯化镁 93g， 分批加入多聚甲醛 124g， 滴加三乙胺 310mL， 加完后加热至 回流反应 6 小时， TLC 检测 ( 石油醚乙酸乙酯 2 1) 确定反应已接近完全， 稍冷后倒 入适量水。
13、中猝灭反应， 稀盐酸调 PH 至 5-6， 加入大量水， 冷却析出产物， 过滤， 得黄色固体， 干燥后得 163.6g， 收率 95。 0031 实施例 4 0032 2-(3- 甲酰基 -4- 异丁氧基 - 苯基 )-4- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯 0033 向 1000mL 三颈瓶中加入 2-(3- 甲酰基 -4- 羟基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 68.9g、 碳酸钾、 碘化钾和 DMF， 搅拌， 加入异丁基溴， 加热至 70反应 8 小时， TLC 检测 ( 石 油醚乙酸乙酯 3 1) 确定反应已完全， 冷却后倒入搅拌下的 1590mL 水中， 析出的固体 抽滤，。
14、 滤饼水洗， 60干燥得黄色固体 42.6g， 收率 52。 0034 实施例 5 0035 2-(3- 甲酰基 -4- 异丁氧基 - 苯基 )-4- 甲基 - 噻唑 -5- 羧酸乙酯 0036 2-(3- 甲酰基 -4- 异丁基氧基苯基 )-4- 甲基 -5- 噻唑甲酸乙酯 42.6g、 盐酸羟胺、 二水甲酸钠和甲酸加到 1000mL 三颈瓶中， 搅拌加热至回流 ( 约 103 ) 反应 5 小时， TLC 检 测 ( 石油醚乙酸乙酯 3 1) 确定反应已完全， 冷却， 抽滤， 水洗至中性， 60干燥得类 白色固体 29.7g， 收率 70。mp.174 175。 0037 实施例 6 0038 2-3- 氰基 -4- 异丁氧基苯基 -4- 甲基噻唑 -5- 甲酸的合成 0039 2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯29.7g、 四氢呋喃加到 1000mL 三颈瓶中， 搅拌至全溶后加入氢氧化钠溶液， 60反应 1 小时， TLC 检测 ( 石油醚 乙酸乙酯 2 1， 加 1d 醋酸 /ml 展开剂 ) 确定反应已完全， 减压蒸出有机溶剂， 加入 65mL 乙酸乙酯， 搅拌， 以 1M 盐酸调 pH 至 2 3， 减压蒸去乙酸乙酯， 得非布索坦粗品。经乙醇重 结晶得 19g， 收率 70。mp.209.2 209.4。 说 明 书 。