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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201210172407.3 (22)申请日 2012.05.25 C12P 17/10(2006.01) C12P 17/16(2006.01) (73)专利权人 杭州师范大学 地址 310036 浙江省杭州市下沙高教园区学 林街 16 号 (72)发明人 郑辉 施巧月 杜奎 梅怡嘉 章鹏飞 (74)专利代理机构 杭州天正专利事务所有限公 司 33201 代理人 黄美娟 俞慧 EP 0995747 B1,2002.08.07, 全文 . CN 101418051 A,2009.04.29, 全文 . CN 101525393 A,200。
2、9.09.09, 全文 . CN 101665463 A,2010.03.10, 全文 . (54) 发明名称 酶催化合成 2,4,5- 三取代的咪唑环类衍生 物的方法 (57) 摘要 本发明公开了一种酶催化合成式 (I) 所示 的 2,4,5- 三取代的咪唑环类衍生物的方法， 所 述合成方法为 ： 在有机溶剂中， 以苯偶酰、 R-CHO 醋酸铵为反应物， 在酶催化下进行反应， 得到 2,4,5- 三取代的咪唑环类衍生物 ； 所述的酶选 自下列一种 ： 脂肪酶 Lipase AT30、 猪胰 - 淀 粉 酶 （-Amylase from hog pancreas） 、来 自 米曲霉的淀粉酶 （。
3、Diastase from Aspergillus oryzae） 、 胰蛋白酶 （Trypsin NB from porcine pancreas） 、牛 血 清 （蛋 白 酶 Albumin from bovine） 。 本发明方法反应条件温和， 收率较高， 对 环境友好。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 宋梦 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书4页 (10)授权公告号 CN 102839200 B (45)授权公告日 2015.03.18 CN 102839200 B 1/1 页 2 1.一种式(I)所示的2,4,5-三取代的。
4、咪唑环类衍生物的合成方法， 其特征在于所述合 成方法为 ： 在乙醇中， 以式(II)所示的苯偶酰、 式(III)所示的醛和醋酸铵为反应物在酶催 化下进行反应， 反应温度为 30 50， 反应时间为 7 12h， 得到 2,4,5- 三取代的咪唑环 类衍生物 ； 所述的酶选自下列一种 ： 高峰氏 - 淀粉酶、 脂肪酶 Lipase AT30 ； 所述苯偶酰、 醛 (III) 和醋酸铵的投料摩尔比为 1:1 1.5:1.5 5， 所述酶的质量用量以苯偶酰的摩 尔用量计为 0.035 0.1g/mmol ； 所述有机溶剂的体积用量以苯偶酰的摩尔用量计为 3 10mL/mmol ； 所述的醛 (III。
5、) 为邻氯苯甲醛、 间硝基苯甲醛、 吡啶 -2- 甲醛、 间甲基苯甲醛、 噻 吩 -2- 甲醛、 对腈基苯甲醛、 或邻甲氧基苯甲醛。 2. 如权利要求 1 所述的 2,4,5- 三取代的咪唑环类衍生物的合成方法， 其特征在于 ： 所 述苯偶酰、 醛 (III) 和醋酸铵的投料摩尔比为 1:1 1.5:3 4， 所述酶的质量用量以苯偶 酰的摩尔用量计为 0.06 0.08g/mmol ； 所述有机溶剂的体积用量以苯偶酰的摩尔用量计 为 4 6mL/mmol。 3.如权利要求1所述的2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物的合成方法， 其特征在于所述 合成方法为 ： 在乙醇中， 以式 (II) 所示的苯。
6、偶酰、 式 (III) 所示的醛和醋酸铵为反应物， 在 脂肪酶 Lipase AT30 催化下于 45反应 8 10h， 得到 2,4,5- 三取代的咪唑环类衍生物 ； 所述苯偶酰、 醛 (III) 和醋酸铵的投料摩尔比为 1:1:3， 所述脂肪酶 Lipase AT30 的质量用 量以苯偶酰的摩尔用量计为 0.06 0.08g/mmol ； 所述乙醇的体积用量以苯偶酰的摩尔用 量计为 4 6mL/mmol。 权 利 要 求 书 CN 102839200 B 2 1/4 页 3 酶催化合成 2,4,5- 三取代的咪唑环类衍生物的方法 （一） 技术领域 0001 本发明涉及一种合成 2,4,5-。
7、 三取代的咪唑环类衍生物的方法。 （二） 背景技术 0002 咪唑及其衍生物具有质子授受性能、 共轭酸碱性能、 络合配位性能 , 享有 “生物 催化剂” 、“生物配体” 之美誉。在自然界 , 咪唑作为许多酶的活性中心功能基 , 参与了重要 的生物化学反应 , 对生命活动起着十分重要的作用。许多药物、 酶抑制剂等也含有咪唑中 心功能基。同时是天然产物和药物中常见的杂环化合物 , 具有多种生物活性及药理活性， 在医学上其抗菌、 抗病毒、 消炎等生物活性非常显著， 同时也常用于环氧树脂固化 ( 促进 ) 剂、 尿烷触媒、 铜的防锈、 炸药控制剂以及电解质等领域。 0003 到目前为止已经报道了很多关。
8、于合成 2,4,5- 三取代咪唑的方法， 其中使用苯偶 酰、 R-CHO 与醋酸铵一锅法合成的方法是目前使用较多的合成方法， 同时， 也有很多新的催 化剂和方法被用于该合成反应中， 像 InCl3、 微波法、 Sc(OTf)3、 硅酸盐、 离子液体等。这些方 法存在着操作复杂、 反应条件剧烈等缺点。 0004 本发明在此背景下苯偶酰、 R-CHO 与醋酸铵三组分一锅法生成 2,4,5- 三取代的咪 唑类衍生物的方法进行了研究， 利用酶催化的技术发现了一种新型的酶催化的 2,4,5- 三 取代的咪唑类衍生物的合成方法， 该方法反应条件温和， 收率较高， 对环境友好。 （三） 发明内容 0005 。
9、本发明要解决的技术问题是把原来通过苯偶酰， R-CHO 与醋酸铵三组分一锅法缩 合生成咪唑环的方法条件进行优化改进， 提供一种收率高、 反应温和、 对环境友好的合成 2,4,5- 三取代的咪唑类衍生物的方法。 0006 为解决上述技术问题， 本发明采用的技术方案如下 ： 0007 一种式 (I) 所示的 2,4,5- 三取代的咪唑环类衍生物的合成方法， 所述合成方 法为 ： 在有机溶剂中， 以式 (II) 所示的苯偶酰、 式 (III) 所示的醛和醋酸铵为反应物在 酶催化下进行反应， 得到 2,4,5- 三取代的咪唑环类衍生物 ； 所述的酶选自下列一种 ： 猪 胰 - 淀粉酶 （-Amylas。
10、e from hog pancreas） 、 来自米曲霉的淀粉酶 （Diastase from Aspergillus oryzae） 、 高峰氏 - 淀粉酶 （-Amylase from Aspergillus oryzae） 、 脂肪 酶 Lipase AT30、 猪胰腺胰蛋白酶 （Trypsin NB from porcine pancreas） ； 0008 说 明 书 CN 102839200 B 3 2/4 页 4 0009 其中， R 选自下列之一 ： 杂环芳基、 芳基 ； 所述的杂环芳基、 芳基未被取代或被下列 基团中的一个或多个取代 ： C1C3 的烷基、 C1C3 的烷氧基。
11、、 硝基、 卤基、 苯基。 0010 本发明中， 所述的杂环芳基优选为吡啶基或噻吩基 ； 所述的芳基优选为苯基。 0011 本发明中， 所述的有机溶剂选自下列之一 ： 乙醇、 甲醇、 正己烷、 乙酸乙 酯、 乙腈、 异丙醇。优选有机溶剂为下列之一 ： 乙醇、 甲醇。更优选有机溶剂为乙醇。 0012 本发明中， 优选所述的酶为脂肪酶Lipase AT30或高峰氏-淀粉酶 （-Amylase from Aspergillus oryzae） ， 最优选脂肪酶 Lipase AT30。 0013 本 发 明 中， 所 述 反 应 物 中， 苯 偶 酰、 醛 （III）和 醋 酸 铵 的 投 料 摩 。
12、尔 比 为 1:11.5:1.55， 投料摩尔比优选为 1:11.5:34， 最优选为 1:1:3。 0014 本发明中， 所述酶的质量用量以苯偶酰的摩尔用量计为 0.0350.1g/mmol， 优选为 0.060.08g/mmol。 0015 本发明中， 所述有机溶剂的体积用量以苯偶酰的摩尔用量计为 310mL/mmol， 优选 为 46mL/mmol。 0016 本发明中， 反应温度在室温至 80， 优选为 3050， 最优选 45。 0017 本发明采用 TLC 监控反应进程， 反应时间一般在 510h， 优选 712h， 更优选为 810h， 最优选 9h。 0018 本发明在反应完毕。
13、后， 所得反应液经常规的分离纯化即可得到所述的 2,4,5- 三 取代的咪唑环类衍生物。所述的分离纯化可按照如下步骤进行 ： 反应完毕后反应液离心处 理， 取清液脱溶， 粗品经硅胶柱层析得所述的 2,4,5- 三取代的咪唑环类衍生物。 0019 与现有技术相比， 本发明所述的酶催化制备 2,4,5- 三取代的咪唑环类衍生物的 有益效果主要体现在 ： 1） 三废排放少， 对环境友好 ； 2） 反应收率高 ； 3） 反应条件温和， 不需 高温 ； 4） 催化剂酶可以通过过滤直接去除， 简化了产物后处理过程。 （四） 具体实施例 0020 下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明， 但本发明的。
14、保护范围不限 于此 ： 0021 下列实施例中， 所述的酶均购自上海百灵威。 0022 实施例 1:2-(2- 氯 - 苯基 )-4,5- 二苯基 -1H- 咪唑的合成 0023 在10mL试管中加入苯偶酰约0.5mmol， 邻氯苯甲醛约0.5mmol， 醋酸铵约1.5mmol， 乙醇 3mL， 加入脂肪酶 （Lipase AT30） 约 0.035g， 在温度为 45的条件下震荡反应约 9h 至 反应结束， 离心取清液脱溶， 粗品经硅胶柱层析 （展开剂 ： 石油醚 / 乙酸乙酯 =5/1） 得 0.12g 化合物， 收率 73%。 说 明 书 CN 102839200 B 4 3/4 页 5。
15、 0024 产物表征 ： Mp:197.2-197.5.IR(KBr)3411,2812,1592,1383,1357,1078,764.1H NMR(400MHz,CDCl3),7.31-7.47(m,10H),7.53-7.67(m,4H). 0025 实施例 2 ： 2-(2- 氯 - 苯基 )-4,5- 二苯基 -1H- 咪唑的合成 0026 在10mL试管中加入苯偶酰约0.5mmol， 邻氯苯甲醛约0.5mmol， 醋酸铵约1.5mmol， 乙醇 3mL， 加入高峰氏 - 淀粉酶 （-Amylase from Aspergillus oryzae） 约 0.035g， 在 温度为 4。
16、5的条件下震荡反应约 9h 至反应结束， 离心取清液脱溶， 粗品经硅胶柱层析 （展 开剂 ： 石油醚 / 乙酸乙酯 =5/1） 得 0.075g 化合物， 收率 45%。 0027 产物表征 ： Mp:197.2-197.5.IR(KBr)3411,2812,1592,1383,1357,1078,764.1H NMR(400MHz,CDCl3),7.31-7.47(m,10H),7.53-7.67(m,4H). 0028 实施例 3 ： 2-(2- 氯 - 苯基 )-4,5- 二苯基 -1H- 咪唑的合成 0029 在10mL试管中加入苯偶酰约0.5mmol， 邻氯苯甲醛约0.5mmol， 。
17、醋酸铵约1.5mmol， 乙醇 3mL， 加入高峰氏 - 淀粉酶 （-Amylase from Aspergillus oryzae） 约 0.035g， 在 温度为 30的条件下震荡反应约 9h 至反应结束， 离心取清液脱溶， 粗品经硅胶柱层析 （展 开剂 ： 石油醚 / 乙酸乙酯 =5/1） 得 0.098g 化合物， 收率 60%。 0030 产物表征 ： Mp:197.2-197.5.IR(KBr)3411,2812,1592,1383,1357,1078,764.1H NMR(400MHz,CDCl3),7.31-7.47(m,10H),7.53-7.67(m,4H). 0031 实。
18、施例 4:2-(3- 硝基 - 苯基 )-4,5- 二苯基 -1H- 咪唑的合成 0032 在 10mL 试管中加入苯偶酰约 0.5mmol， 间硝基苯甲醛约 0.5mmol， 醋酸铵约 1.5mmol， 乙醇 3mL， 加入脂肪酶 （Lipase AT30） 约 0.035g， 在温度为 45的条件下震荡反应 约 9h 至反应结束， 离心取清液脱溶， 粗品经硅胶柱层析 （展开剂 ： 石油醚 / 乙酸乙酯 =5/1） 得 0.13g 化合物， 收率 74%。 0033 产物表征 ： Mp:209.4-212.5 .IR(KBr)3400,2803,2709,1600,1384,1360,176。
19、9. 1H NMR(400MHz,CDCl3),7.18-7.93(m,11H),8.34-8.36(d,2H,J=8),8.7(1,1H). 0034 实施例 5:2-(4,5- 二苯基 -1H 咪唑基 )- 吡啶的合成 0035 在 10mL 试管中加入苯偶酰约 0.5mmol， 吡啶 -2- 甲醛约 0.5mmol， 醋酸铵约 1.5mmol， 乙醇 3mL， 加入脂肪酶 （Lipase AT30） 约 0.035g， 在温度为 45的条件下震荡反应 约 9h 至反应结束， 离心取清液脱溶， 粗品经硅胶柱层析 （展开剂 ： 石油醚 / 乙酸乙酯 =5/1） 得 0.11g 化合物， 收率。
20、 78%。 0036 产物表征 ： Mp:234.3-234.8.IR(KBr)3404,2807,2710,1594,1383,1349,762.1H NMR(400MHz,DMSO),6.72-6.854(m,4H),7.166-7.196(m,2H),7.51-7.79(m,4H),8.32-8. 34(m,2H),8.62-8.63(d,2H,J=8). 0037 实施例 6:2-(3- 甲基 - 苯基 )-4,5-1H- 咪唑的合成 0038 在 10mL 试管中加入苯偶酰约 0.5mmol， 间甲基苯甲醛约 0.5mmol， 醋酸铵约 1.5mmol， 乙醇 3mL， 加入脂肪酶 。
21、（Lipase AT30） 约 0.035g， 在温度为 45的条件下震荡反应 约 9h 至反应结束， 离心取清液脱溶， 粗品经硅胶柱层析 （展开剂 ： 石油醚 / 乙酸乙酯 =5/1） 得 0.14g 化合物， 收率 87%。 0039 产物表征 ： Mp:227.4-229.5.IR(KBr)3398,2808,2720,1597,1384,1351,.1H NM R(400MHz,DMSO),2.385(s,3H),7.18-7.94(m,14H). 0040 实施例 7:4,5- 二苯基 -2- 噻吩基 - 咪唑 说 明 书 CN 102839200 B 5 4/4 页 6 0041 。
22、在 10mL 试管中加入苯偶酰约 0.5mmol， 噻吩 -2- 甲醛约 0.5mmol， 醋酸铵约 1.5mmol， 乙醇 3mL， 加入脂肪酶 （Lipase AT30） 约 0.035g， 在温度为 45的条件下震荡反应 约 9h 至反应结束， 离心取清液脱溶， 粗品经硅胶柱层析 （展开剂 ： 石油醚 / 乙酸乙酯 =5/1） 得 0.10g 化合物， 收率 71%。 0042 产物表征 ： Mp:230.1-232.3 .IR(KBr)3425,2806,2718,2206,1582,1383,1349, 764.1H NMR(400MHz,CDCl3),7.084-7,616(m,1。
23、1H),7.625-8.016(m,2H). 0043 实施例 8:2-(4- 腈基 - 苯基 )-4,5- 二苯基 -1H- 咪唑合成 0044 在 10mL 试管中加入苯偶酰约 0.5mmol， 对腈基苯甲醛约 0.5mmol， 醋酸铵约 1.5mmol， 乙醇 3mL， 加入脂肪酶 （Lipase AT30） 约 0.035g， 在温度为 45的条件下震荡反应 约 9h 至反应结束， 离心取清液脱溶， 粗品经硅胶柱层析 （展开剂 ： 石油醚 / 乙酸乙酯 =5/1） 得 0.11g 化合物， 收率 67%。 0045 产物表征 ： Mp:254.5-255.3.IR(KBr)3406,2。
24、807,2710,1594,1382,1349,762.1H NMR(400MHz,CDCl3),6.98-7.00(d,2H,J=8),7.31-7.676(m,10H),6.24(s,1H),7.85-7.8 7(d,2H J=8). 0046 实施例 9 ： 2-(2- 甲氧基 - 苯基 )-4,5- 二苯基 -1H- 咪唑的合成 0047 在25mL烧瓶中加入苯偶酰约1mmol， 邻甲氧基苯甲醛约1mmol， 醋酸铵约1.5mmol， 乙醇 3mL， 加入脂肪酶 （Lipase AT30） 约 0.035g， 在温度为 45的条件下震荡反应约 9h 至 反应结束， 离心取清液脱溶， 粗品经硅胶柱层析 （展开剂 ： 石油醚 / 乙酸乙酯 =5/1） 得 0.11g 化合物， 收率约 72%。 0048 产物表征 ： Mp:234.8-237.3 .IR(KBr)3411,2809,2724,1592,1383,1349,1125, 764.1H NMR(400MHz,CDCl3),3.93(s,3H),6.89-7.60(m,14H). 说 明 书 CN 102839200 B 6 。