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1、(10)授权公告号 CN 101696198 B (45)授权公告日 2011.12.21 CN 101696198 B *CN101696198B* (21)申请号 200910188283.6 (22)申请日 2009.10.28 C07D 307/60(2006.01) (73)专利权人 大连来克精化有限公司 地址 116100 辽宁省大连市金州区胜利路 42 号 (72)发明人 刘举 王通璐 王好智 陈亭刚 (74)专利代理机构 大连东方专利代理有限责任 公司 21212 代理人 贾汉生 (54) 发明名称 2,5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮的制备 方法 (57) 摘。
2、要 2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮的制备 方法。 以3， 4-己二酮为原料， 10 25无需溶剂 滴加溴素 5-6h， 发生取代反应， 保温反应 3-6h， 经 过中和、 真空蒸馏得到的2， 5-二溴-3， 4-己二酮， 收率 70-90。继而用 2， 5- 二溴 -3， 4- 己二酮在 碱金属盐作用下 60-90水解反应 6-12h， 经过中 和、 洗涤、 萃取、 浓缩、 结晶、 重结晶得产品 2， 5- 二 甲基 -4- 羟基 -3-(2H) 呋喃酮， 收率 50-60， 熔 点75-78， 含量为98。 本发明与现有技术相 比， 操作简单， 收率高， 降低生产成本。
3、。 (51)Int.Cl. 审查员 朱洁 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 5 页 CN 101696198 B1/1 页 2 1.2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮的制备方法， 其特征在于工艺为 ： (1) 己二酮溴化 ： 所用原料的摩尔配比为 ： 3， 4- 己二酮溴素 1 1.5 3.0 ； 操作步骤为 ： 将 3， 4- 己二酮加到反应器中， 在无溶剂、 搅拌下， 于 10 30滴加溴素， 2 5h 滴加完毕， 保温反应 3 7h ； 反应完成后， 室温下用碳酸盐水溶液洗涤至中性， 静置 分层， 有机层进行真空蒸馏，。
4、 收集 95 /5mm 馏份的 2， 5- 二溴 -3， 4- 己二酮 ； (2)2， 5-二溴-3， 4-己二酮水解反应 ： 所用原料质量配比为 ： 2， 5-二溴-3， 4-己二酮 水碱金属磷酸盐 1 1 3.0 0.05 0.5 ； 操作步骤为 ： 将2， 5-二溴-3， 4-己二酮、 水和碱金属磷酸盐搅拌下在6090进行回 流反应 6 12h， 反应毕降至室温， 用固体碳酸盐中和至中性， 然后用 3 5 倍原料 2， 5- 二 溴 -3， 4- 己二酮质量的醚类溶剂萃取 2 4 次、 萃取液合并后浓缩， 用醇类溶剂结晶得产 品 ； 其中 ： 所述碱金属磷酸盐为磷酸二氢钠、 磷酸氢二钠、。
5、 磷酸二氢钾或磷酸氢二钾 ； 所述 碳酸盐为碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾或碳酸氢钾 ； 所述醚类溶剂为乙醚、 丙醚或甲基叔丁基 醚 ； 所述醇类溶剂为甲醇、 乙醇、 丙醇或丁醇。 2. 根据权利要求 1 所述 2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮的制备方法， 其特征在于 所述工艺 (1) 中原料的摩尔配比为 ： 3， 4- 己二酮溴素 1 1.6 2.8。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述 2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮的制备方法， 其特征 在于所述工艺 (1) 中原料的摩尔配比为 ： 3， 4- 己二酮溴素 1 1.8 2.5。 4. 根据权利要。
6、求 1 所述 2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮的制备方法， 其特征在于 所述工艺 (1) 中的操作步骤为 ： 温度控制在 10 30， 滴加溴素时间 2 4h， 保温反应时 间 4 6h。 5. 根据权利要求 1 或 4 所述 2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮的制备方法， 其特征 在于所述工艺 (1) 中的操作步骤为 ： 温度控制 20 25， 滴加溴素 2 3h， 反应 4 5h。 6. 根据权利要求 1 所述 2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮的制备方法， 其特征在于 所述工艺 (2) 中所用原料的质量配比为 ： 2， 5- 。
7、二溴 -3， 4- 己二酮水碱金属磷酸盐 1 1 1.8 0.1 0.4。 7. 根据权利要求 1 或 6 所述 2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮的制备方法， 其特征 在于所述工艺 (2) 中所用原料的质量配比为 ： 2， 5- 二溴 -3， 4- 己二酮水碱金属磷酸盐 1 1 1.5 0.25 0.3。 8. 根据权利要求 1 所述 2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮的制备方法， 其特征在于 所述工艺 (2) 中回流温度 70 90， 回流时间 8 10h。 9. 根据权利要求 1 或 8 所述 2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮。
8、的制备方法， 其特征 在于所述工艺 (2) 中回流温度 80 90， 回流时间 8 9h。 权 利 要 求 书 CN 101696198 B1/5 页 3 2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮的制备方法 技术领域 0001 本发明属于一个碳原子的五节环化合物的制备方法领域， 特别是涉及环中有一双 键， 并有取代碳氢基、 取代羟基、 和氧原子直接连接在环上化合物的制备方法。 背景技术 0002 2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮天然存在于菠萝、 橙桔、 黑莓、 草莓、 葡萄等 果汁或果酱中。另外， 在牛肉清汤、 白兰地以及葡萄酒中也鉴定出有 2， 5- 二甲。
9、基 4- 羟 基 -3(2H) 呋喃酮存在。2， 5- 二甲基 4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮具有强烈的草莓香韵及焦糖果 香， 能使用于食品及饮料业上， 被誉为 “香料之王” 。在 2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮 的合成路线中， 有实用价值主要有下列三类 ： 0003 1. 以乳酸乙酯为原料的合成路线 1 ： 0004 用乳酸乙酯与溴乙酸乙酯在碱性条件下反应生成 - 甲基二甘酸二乙酯， 再与 草酸二乙酯缩合， 然后用卤甲烷进行甲基化， 最后水解脱羧制得总收率为 30 -40的 2， 5- 二甲基 4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮。其化学反应式 ： 0005 0006 。
10、该合成反应路线长， 操作复杂， 成本高。 0007 2. 以丙酮醛为原料的合成路线 2 ： 0008 由锌粉提供还原电子， 丙酮醛在乙醇水溶液体系中经过 Pinacol 偶联反应， 得到 3， 4-二羟基-2， 5-己二酮， 后者经Na2HPO4调节水溶液PH值， 可环化制得2， 5-二甲基4-羟 基 -3(2H) 呋喃酮。其化学反应式 ： 0009 说 明 书 CN 101696198 B2/5 页 4 0010 此合成路线短， 产率较低， 原料不易得， 不适宜工业化生产。 0011 3. 以 3， 4- 己二酮为原料的合成路线 3 ： 0012 在乙醚 - 二氧六环溶剂中溴化生成中间体 2。
11、， 5- 二溴 -3， 4- 己二酮， 再经回流水解 闭环可得到总收率为 46的 2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮。其化学反应式为 ： 0013 0014 该方法虽然合成路线短， 但是现有技术中中间体 2， 5- 二溴 -3， 4- 己二酮收率低、 成本高， 在产品呋喃酮的萃取和结晶溶剂使用卤代烷烃， 卤代烷烃毒性强， 不适宜做合成香 料。 0015 参考文献 0016 1US4189439 0017 2US5009753 0018 3US3629292 发明内容 0019 针对现有技术的缺陷， 本发明旨在提供一种工艺更为简便， 产率高， 成本低的 2， 5-二甲基-4-。
12、羟基-3(2H)呋喃酮的合成方法， 改进并解决现有技术存在的工艺技术问题和 不足。 说 明 书 CN 101696198 B3/5 页 5 0020 本发明总反应式为 ： 0021 0022 本发明具体反应分两步骤进行 ： 其反应式为 0023 0024 (1) 己二酮溴化 ： 首先将己二酮和溴素作为起始原料， 进行取代反应， 将己二酮全 部加到反应器中， 在无溶剂下， 将适宜温度控制在 10 30， 优选温度在 15 25， 最佳 温度 20 25。搅拌下滴加溴素， 适宜时间为 2 5h， 优选时间 2 4h， 最佳时间 2 3h ； 保温反应适宜时间 3 7h， 优选时间在 4 6h， 最。
13、佳时间 4 5h ； 室温下用碳酸盐水溶液 洗涤至中性， 静置分层， 分出有机层， 真空蒸馏， 收集95/5mm馏份的2， 5-二溴-3， 4-己二 酮， 收率 70 90。 0025 所用原料的适宜摩尔配比为 ： 己二酮溴素 1 1.5 3.0， 优选摩尔配比为 ： 己二酮溴素11.62.8， 最佳摩尔配比为 ： 己二酮溴素11.82.5 ； 所述碳 酸盐为碳酸钠、 碳酸氢钠， 碳酸钾， 碳酸氢钾。 0026 (2)2， 5- 二卤 -3， 4- 己二酮水解反应 ： 然后用 2， 5- 二溴 -3， 4- 己二酮、 水、 碱金属 盐进行水解反应， 适宜反应温度是6090， 优选反应温度709。
14、0， 最佳反应温度80 90； 适宜回流时间 6 12h， 较好回流时间 8 10h， 最佳回流时间 8 9h。反应毕降温到 室温， 用固体碳酸盐中和至中性， 然后用 3 5 倍原料 2， 5- 二溴 -3， 4- 己二酮质量的醚类 溶剂萃取 2 4 次、 萃取液合并后浓缩， 用醇类溶剂结晶、 重结晶得产品 2， 5- 二甲基 -4- 羟 基 -3(2H) 呋喃酮， 熔点 75-78， 收率 40 60。产品经色谱 - 质谱联用检测， 确认为 2， 说 明 书 CN 101696198 B4/5 页 6 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮， 含量 99。 0027 所用原料的适宜。
15、质量配比为 ： 2， 5- 二溴 -3， 4- 己二酮水碱金属盐 1 1 3.0 0.05 0.5， 优选质量配比 ： 2， 5- 二溴 -3， 4- 己二酮水碱金属盐 1 1 1.8 0.1 0.4， 最佳质量配比 ： 2， 5- 二溴 -3， 4- 己二酮水碱金属盐 1 1 1.5 0.25 0.3。 0028 所述醇类为甲醇、 乙醇、 丙醇、 丁醇 ； 所述碱金属盐为磷酸二氢钠、 磷酸二氢钾、 磷 酸氢二钠、 磷酸氢二钾 ； 所述碳酸盐为碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾 ； 所述醚类溶剂 为乙醚、 丙醚、 甲基叔丁基醚。 0029 与现有技术所述的相比较， 本发明的突出特点是取代。
16、反应不使用溶剂， 不使用盐 酸催化剂， 不仅提高了收率， 提高了产品含量， 简化了工艺， 减少了盐酸带来的环境污染， 并 且降低了生产成本。同时， 2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮的重结晶采用低毒溶剂醇 类。 0030 以下用具体实施例对本发明作进一步说明。 具体实施方式 0031 实施例 1 0032 (1)2， 5- 二溴 -3， 4- 己二酮的合成。 0033 在一装有搅拌机、 温度计、 滴液漏斗、 回流冷凝器的 2000ml 四口瓶中， 先加入 300g(2.63M) 己二酮， 将瓶内温度调节到 20， 此时在搅拌下滴加 824g(5.15M) 溴素， 2h 滴 。
17、加完毕， 之后仍在该温度搅拌反应 5h， 反应完毕后， 将反应液冷却至室温， 然后用 5碳酸 钠水溶液调节PH值至中性， 静置分层， 分出有机层， 之后进行真空蒸馏， 收集95/5mmHg柱 馏份， 得产品 664 克， 含量 95， 收率 88.2 ( 以己二酮计 )。 0034 (2)2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮的合成。 0035 在一装有搅拌机、 温度计、 滴加漏斗、 回流冷凝器的 1000ml 四口瓶中， 加入 95g(0.35M) 的 2， 5- 二溴 -3， 4- 己二酮， 100g(5.56M) 水以及 27g(0.23M) 磷酸二氢钠催化 剂， 搅拌下。
18、加热至80回流温度发生水解反应。 维持该温度反应9h。 降温到室温， 用固体碳 酸钠中和至中性， 用甲基叔丁基醚 400ml 萃取 3 次， 合并有机层， 浓缩， 用乙醇结晶、 重结晶 得 2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮 27g， 熔点 75 78， 收率 60。产品经色谱 - 质 谱联用检测， 确认为呋喃酮， 含量 99。 0036 实施例 2 0037 (1)2， 5- 二溴 -3， 4- 己二酮的合成。 0038 在一装有搅拌机、 温度计、 滴液漏斗、 回流冷凝器的 2000ml 四口瓶中， 先加入 300g(2.63M) 己二酮， 将瓶内温度调节到 25上， 此。
19、时在搅拌下滴加 850g(5.30M) 溴素， 3h 左右滴加完毕， 之后仍在该温度搅拌反应 4h， 反应完毕后， 将反应液冷却至室温， 然后 用 5碳酸氢钠水溶液调节 PH 值至中性， 静置分层， 分出有机层， 之后进行真空蒸馏， 收集 95 /5mmHg 柱馏份， 得产品 2， 5- 二溴 -3， 4- 己二酮 640 克， 含量 95， 产率 85.0 ( 以己 二酮计 )。 0039 (2)2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮的合成。 0040 在一装有搅拌机、 温度计、 滴加漏斗、 回流冷凝器的 1000ml 四口瓶中， 加入 说 明 书 CN 101696198 。
20、B5/5 页 7 95g(0.35M) 的 2， 5- 二溴 -3， 4- 己二酮， 123g(6.83M) 水、 以及 19g 磷酸氢二钠催化剂， 搅拌 下加热至 90回流温度发生水解反应。维持该温度反应 8h。降温到室温， 用固体碳酸钾 中和至中性， 用乙醚 400ml 萃取 3 次， 合并有机层， 浓缩， 用甲醇结晶、 重结晶得 2， 5- 二甲 基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮 25g， 熔点 75 78， 产率 55。产品经色谱 - 质谱联用检测， 确认为呋喃酮， 含量 99。 0041 实施例 3 0042 (1)2， 5- 二溴 -3， 4- 己二酮的合成。 0043 在一。
21、装有搅拌机、 温度计、 滴液漏斗、 回流冷凝器的 2000ml 四口瓶中， 先加入 300g(2.63M)己二酮， 将瓶内温度调节到30， 此时在搅拌下滴加1263g(7.89M)溴素， 约5h 滴加完毕， 之后仍在该温度搅拌反应 7h， 反应完毕后， 将反应液冷却至室温， 然后用 5碳 酸钾水溶液调节PH值至中性， 静置分层， 分出有机层， 之后进行真空蒸馏， 收集95/5mmHg 柱馏份， 得产品 2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮 542 克， 含量 95， 收率 72 ( 以己二 酮计 )。 0044 (2)2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮的合。
22、成。 0045 在一装有搅拌机、 温度计、 滴加漏斗、 回流冷凝器的 1000ml 四口瓶中， 加入 95g(0.35M) 的 2， 5- 二溴 -3， 4- 己二酮， 190g(10.6M) 水以及 38g(0.28M) 磷酸二氢钾催化 剂， 搅拌下加热至 70回流温度发生水解反应。维持该温度反应 12h。降温到室温， 用固体 碳酸氢钠中和至中性， 用丙醚 400ml 萃取 3 次， 合并有机层， 浓缩， 用丙醇结晶、 重结晶得 2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮 22g， 熔点 75 78， 收率 48.6。产品经色谱 - 质谱 联用检测， 确认为呋喃酮， 含量 99。。
23、 0046 实施例 4 0047 (1)2， 5- 二溴 -3， 4- 己二酮的合成。 0048 在一装有搅拌机、 温度计、 滴液漏斗、 回流冷凝器的 2000ml 四口瓶中， 先加入 300g(2.63M) 己二酮， 将瓶内温度调节到 10， 此时在搅拌下滴加 673g(4.21M) 溴素， 4h 左右滴加完毕， 之后仍在该温度搅拌反应 6h， 反应完毕后， 将反应液冷却至室温， 然后用 5碳酸氢钾水溶液调节 PH 值至中性， 静置分层， 分出有机层， 之后进行真空蒸馏， 收集 95 /5mmHg 柱馏份， 得产品 2， 5- 二溴 -3， 4- 己二酮 594.5 克， 含量 95， 产率。
24、 79 ( 以己 二酮计 )。 0049 (2)2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮的合成。 0050 在一装有搅拌机、 温度计、 滴加漏斗、 回流冷凝器的 1000ml 四口瓶中， 加入 95g(0.35M) 的 2， 5- 二溴 -3， 4- 己二酮， 285g(15.8M) 水、 以及 7.6g(0.04M) 磷酸氢二钾催 化剂， 搅拌下加热至 60回流温度发生水解反应。维持该温度反应 6h。降温到室温， 用固 体碳酸氢钾中和至中性， 用甲基叔丁基醚400ml萃取3次， 合并有机层， 浓缩， 用无水丁醇结 晶、 重结晶得 2， 5- 二甲基 -4- 羟基 -3(2H) 呋喃酮 18g， 熔点 75 78， 产率 40。产品经 色谱 - 质谱联用检测， 确认为呋喃酮， 含量 99。 说 明 书 。