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1、(10)授权公告号 CN 101696144 B (45)授权公告日 2014.04.16 CN 101696144 B (21)申请号 200910236551.7 (22)申请日 2009.10.26 C07B 61/00(2006.01) C07D 243/08(2006.01) C07C 211/36(2006.01) C07C 209/00(2006.01) (73)专利权人 河北百灵威超精细材料有限公司 地址 102208 北京市昌平区回龙观二拨子龙 城花园 T182 (72)发明人 姚宜山 (74)专利代理机构 北京北新智诚知识产权代理 有限公司 11100 代理人 胡福恒 CN。
2、 1757631 A,2006.04.12, 实施例 . 王道林， 等 . 高哌嗪的新合成法 .化学试 剂 .2006, 第 28 卷 ( 第 5 期 ),311 312. (54) 发明名称 一种从铵盐制备胺的方法 (57) 摘要 本发明涉及一种从铵盐制备胺的方法， 其步 骤包括 ： 在装备搅拌器和回流冷凝管的反应釜中 加入铵盐和溶剂， 每摩尔铵盐加入溶剂 2 5L， 并加入 1.5 3 当量的强碱， 控制混合物的温度 在 -30-0， 其中， 该铵盐选自水溶性极强的胺与 无机酸或有机酸形成的盐 ； 一次性加入水引发反 应， 每当量铵盐加入0mL20mL水， 控制反应温度 不超过所用溶剂的沸。
3、点， 继续搅拌至混合物由混 浊变为澄清 ； 过滤分出液体， 然后再加入上述溶 剂洗涤固体， 每摩尔铵盐使用溶剂13L， 合并滤 液与洗涤溶液， 蒸干溶剂即可得产品。 该方法具有 反应时间短、 收率高、 产物分离纯化容易、 可实现 连续生产等优点， 不受产品水溶性大小的限制， 可 用于工业化生产。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 陈宁 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书4页 (10)授权公告号 CN 101696144 B CN 101696144 B 1/1 页 2 1. 一种从铵盐制备胺的方法，。
4、 其包括如下步骤 ： a. 在装备搅拌器和回流冷凝管的反应釜中加入粉碎的铵盐和溶剂， 每摩尔铵盐加入溶 剂 2 5L ； 在搅拌的同时加入 1.5 3 当量的强碱， 控制混合物的温度在 -30-0 ； 其中， 所述铵盐选自在水中溶解度 10wt% 的胺与无机酸或有机酸形成的盐 ； 所述溶剂 选自 C5-10烷烃、 C4-10卤代烷烃、 芳烃、 卤代芳烃、 醚类、 醇类或酯类 ； b. 从加料口一次性加入水引发反应， 每当量铵盐加入 0mL 20mL 水， 不包括 0mL， 控制 反应温度不超过所用溶剂的沸点， 继续搅拌至混合物由混浊变为澄清 ； c.过滤分出液体， 然后再加入上述溶剂洗涤固体，。
5、 每摩尔铵盐使用溶剂13L， 合并滤 液与洗涤溶液， 蒸干溶剂即可得产品。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中， 所述铵盐选自所述胺的盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘 酸盐、 醋酸盐、 硫酸盐、 硫酸氢盐、 硝酸盐、 酒石酸盐、 樟脑磺酸盐、 碳酸盐或碳酸氢盐。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的方法， 其中， 所述胺为高哌嗪及其衍生物。 4. 根据权利要求 1 或 2 所述的方法， 其中， 所述胺为 (1R,2R)-1,2- 环己二胺。 5. 根据权利要求 1 或 2 所述的方法， 其中， 所述胺为 6- 氨基 -1,4- 二氮杂。 6. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中， 所述强。
6、碱选自碱金属的氢氧化物或碱土金属的 氢氧化物。 7. 根据权利要求 6 所述的方法， 其中， 所述强碱选自氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢 氧化铯、 氢氧化钙、 氢氧化钡和氢氧化镁。 8. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中， 所述溶剂选自石油醚、 正己烷、 环己烷、 苯、 甲苯、 二甲苯、 均三甲苯、 氯苯、 二氯苯、 均三氯苯、 四氢呋喃、 乙醚、 正丁醚、 异丙醚、 甲基叔丁基 醚、 叔丁基醚、 二苯醚、 乙二醇二甲醚、 1,4- 二氧六环、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇和乙酸乙 酯。 权 利 要 求 书 CN 101696144 B 2 1/4 页 3 一种从铵盐制备胺的方。
7、法 技术领域 0001 本发明属于胺的合成领域， 特别是水溶性极强且和水形成共沸物的胺的工业化生 产。 背景技术 0002 从铵盐制备胺的常规方法为将铵盐与氨水、 氢氧化钠或氢氧化钾等碱性水溶液反 应制备游离的胺， 然后用合适的有机溶剂如乙醚， 乙酸乙酯， 二氯甲烷， 甲苯等从水溶液中 萃取出来。对于水溶性一般的胺， 可以很容易的实现萃取 ； 水溶性较强的胺， 可采取连续萃 取的装置 ； 而对于水溶性极强的胺， 多次萃取几乎得不到产品， 这是工业大生产的难题。 0003 例如文献报道 ( 王道林， 钱建华， 刘琳， 邢锦娟， 化学试剂， 2006， 28(5)， 311) 以易 得的乙二胺为初。
8、始原料， 经磺酰化、 环化、 脱磺酰化三步反应合成高哌嗪 ( 具体合成路线如 下)。 在最后从二溴酸盐解离得到高哌嗪的步骤中遇到了重大的技术难题。 文献报道方法 ： 将高哌嗪的二氢溴酸盐用水溶解， 然后用氨水中和成弱碱性， 乙酸乙酯提取， 无水硫酸钠干 燥后， 蒸出溶剂得到高哌嗪的粗品。 减压蒸馏， 收集73-75/3.98KPa馏分， 室温放置， 固化 结晶得最终产品。但由于高哌嗪的水溶性极强， 用乙酸乙酯或乙醚等溶剂萃取高哌嗪的水 溶液， 虽然经多次萃取， 只能得到很少的产品， 因此该工艺不适用于大规模工业化生产。 0004 0005 同样对于制备高哌嗪衍生物 1， 4- 二氮杂-6- 氨。
9、基 ( 具体合成路线如下 ) 也遇 到相似的问题， 从 1， 4- 二氮杂-6- 氨基三氢溴酸盐在氢氧化钠水溶液中制备 1， 4- 二 氮杂-6- 氨基时， 由于 1， 4- 二氮杂-6- 氨基的水溶性极强， 使用乙醚或乙酸乙酯或 二氯甲烷等溶剂萃取时， 虽经多次萃取依然只能萃取出少量的产品 ； 文献报道 (J.Romba， S.Steinhauser， K.Hegetschweiler， Z.Kristallogr， New Cryst.Struct.2002， 217， 133. 和 J.Romba， D.Kuppert， B.Morgenstern， C.Neis， S.Steinhau。
10、ser， T.Weyhermller， K.Hegetschweiler， Eur.J.Inorg.Chem.2006， 314)使用阴离子交换树脂Dowex-2(OH-)制备 1， 4- 二氮杂-6- 氨基， 但是离子交换柱子处理能力有限， 交换过程慢， 对设备要求高， 不 适合工业化生产的要求。 0006 0007 另外研究者在进行反式 1， 2- 环己二胺的手性拆分时， 得到其手性对映异构体的 酒石酸盐 ( 具体合成路线如下 )。按照文献方法 (Jay F.Larrow， Eric N.Jacobsen， Org. 说 明 书 CN 101696144 B 3 2/4 页 4 Synth。
11、.1998， 75， 1和Patrick J.Walsh， Diane K.Smith， Chris Castello， J.Chem.Ed.1998， 75， 1459) 对 S- 拆分盐或者 R- 拆分盐在强碱氢氧化钠的水溶液中进行解离， 制备得到手性 的 (1R， 2R)-1， 2- 环己二胺 (1S， 2S)-1， 2- 环己二胺， 当试图用乙醚等溶剂从水溶液中萃取 时， 发现虽经多次萃取依然有大量产品在水层， 这主要是环己二胺的水溶性极强， 虽然用连 续萃取装置可以解决这个问题， 但是能耗很大， 生产效能大大降低， 这也大大限制了该工艺 的工业化生产 ； 0008 0009 总的来说。
12、， 使用有机溶剂难以从碱水溶液中萃取出水溶性极强的胺， 当尝试把水 层旋干， 用氯仿或者乙醚提取， 虽然也能将部分产物提取出来， 但是很多胺产品在高温减压 蒸馏水的过程中被氧化变质了， 同时易和水形成共沸物的胺 ( 例如高哌嗪等 )， 在减压蒸除 水的过程中大部分的产品和水一起蒸除， 损失太大， 在旋干水层后， 反应器内固体结成一大 块， 这些因素限制该工艺用于大规模生产。 发明内容 0010 本发明的目的是克服上述现有技术的缺陷， 提供一种从铵盐制备胺的新方法， 该 方法产物分离纯化容易， 不受产品水溶性大的限制， 可用于工业化生产。 0011 为实现上述目的， 本发明公开了一种从铵盐制备胺。
13、的方法， 其包括如下步骤 ： 0012 a. 在装备搅拌器和回流冷凝管的反应釜中加入粉碎的铵盐和溶剂， 每摩尔铵盐加 入溶剂 2 5L ； 在搅拌下加入 1.5 3 当量的强碱， 控制混合物的温度在 -30-0 ； 0013 其中， 所述铵盐选自水溶性极强 ( 溶解度 10wt ) 的胺与无机酸或有机酸形成 的盐 ； 所述溶剂选自 C5 10烷烃、 C4 10卤代烷烃、 芳烃、 卤代芳烃、 醚类、 醇类或酯类 ； 0014 b. 从加料口一次性加入水引发反应， 每当量铵盐加入 0mL 20mL 水， 控制反应温 度不超过所用溶剂的沸点， 继续搅拌至混合物由混浊变为澄清 ； 0015 c.过滤分。
14、出液体， 然后再加入上述溶剂洗涤固体， 每摩尔铵盐使用溶剂13L， 合 并滤液与洗涤溶液， 蒸干溶剂即可得产品。 0016 如上所述的方法， 其中， 所述铵盐可包括所述胺的盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 醋 酸盐、 硫酸盐、 硫酸氢盐、 硝酸盐、 酒石酸盐、 樟脑磺酸盐、 碳酸盐或碳酸氢盐。 0017 如上所述的方法， 其中， 所述胺可以为高哌嗪及其衍生物。 说 明 书 CN 101696144 B 4 3/4 页 5 0018 如上所述的方法， 其中， 所述胺可以为 (1R， 2R)-1， 2- 环己二胺。 0019 如上所述的方法， 其中， 所述胺可以为 6- 氨基 -1， 4- 二氮杂。
15、 0020 如上所述的方法， 其中， 所述强碱可选自碱金属的氢氧化物或碱土金属的氢氧化 物。 0021 如上所述的方法， 其中， 所述强碱可选自氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化 铯、 氢氧化钙、 氢氧化钡和氢氧化镁。 0022 如上所述的方法， 其中， 所述溶剂可选自石油醚、 正己烷、 环己烷、 二氯甲烷、 三氯 甲烷、 苯、 甲苯、 二甲苯、 均三甲苯、 氯苯、 二氯苯、 均三氯苯、 四氢呋喃、 乙醚、 正丁醚、 异丙 醚、 甲基叔丁基醚、 叔丁基醚、 二苯醚、 乙二醇二甲醚、 1， 4- 二氧六环、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正 丁醇和乙酸乙酯。 0023 本发明的有益效果在于，。
16、 改进了从铵盐制备胺的反应条件， 在铵盐解离步骤中不 加入或仅加入少量起引发反应作用的水， 同时加入过量的强碱吸附反应中生成的水， 使反 应体系中生成的水溶性极强且能与水形成共沸物的胺易于被有机溶剂萃取分离。 该方法具 有反应时间短、 收率高、 产物分离纯化容易、 可实现连续生产等优点， 不受产品水溶性大的 限制， 为工业化生产提供了可能。 具体实施方式 0024 下面结合实施例进一步描述本发明的技术方案及其优点。 0025 实施例 1 ： 高哌嗪的制备 0026 0027 将高哌嗪二溴酸盐 (3.5Kg， 13.36mol)、 氢氧化钠 (2.14Kg， 53.44mol) 和甲基叔丁 基醚。
17、(15L)加入反应釜中， 冷却控温-20， 机械搅拌， 向其中滴加50mL水， 引发反应。 继续 冷却控温， 控制反应温度不超过甲基叔丁基醚的沸点， 使继续搅拌至混合物由混浊变澄清， 过滤除盐， 再加入 5L 甲基叔丁基醚洗涤固体， 合并滤液和甲基叔丁基醚洗涤液， 蒸除甲基 叔丁基醚， 剩余高哌嗪固体颗粒， 油泵抽干溶剂。得到固体产物 1.2Kg， 气相纯度 99.8， 收 率 90。 0028 高哌嗪 ： MS ： m/e ： 100.10(100 ) 0029 元素分析 ： 实际测量 ： C， 59.94 ； H， 12.09 ； N， 27.95 ； 理论计算 ： C， 59.96 ； 。
18、H， 12.08 ； N， 27.97。 0030 实施例 2 ： (1R， 2R)-1， 2- 环己二胺的制备 0031 说 明 书 CN 101696144 B 5 4/4 页 6 0032 将 (1R， 2R)-1， 2- 环 己 二 胺 酒 石 酸 盐 (6Kg， 22.7mol)、氢 氧 化 钠 (3.18Kg， 53.44mol) 和甲苯 (30L) 加入反应釜中， 冷却控温 -10， 机械搅拌， 向其中滴加 100mL 水， 引发反应。继续冷却控温， 控制反应温度不超过甲苯的沸点， 继续搅拌至混合物由混浊变 澄清， 过滤除盐， 再加入 10L 甲苯洗涤固体， 合并滤液和甲苯洗涤液。
19、， 蒸除甲苯， 剩余 (1R， 2R)-1， 2- 环己二胺油状物， 油泵抽干溶剂。得到产物 2.34Kg， 气相纯度 99.5， 收率 92。 0033 (1R， 2R)-1， 2- 环己二胺 ： MS ： m/e ： 114.12(100.0 ) 0034 元素分析 ： 实际测量 ： C， 63.13 ； H， 12.34 ； N， 24.51 ； 理论计算 ： C， 63.11 ； H， 12.36 ； N， 24.53。 0035 实施例 3 ： 6- 氨基 -1， 4- 二氮杂的制备 0036 0037 将 1， 4- 二氮杂-6- 氨基三氢溴酸盐 (358.0g， 1mol)、 氢。
20、氧化钠 (200g， 5.0mol) 和甲基叔丁基醚 (2L) 加入反应釜中， 冷却控温 -15， 机械搅拌， 向其中滴入 10mL 水， 引发 反应。继续冷却控温， 控制反应温度不超过甲基叔丁基醚的沸点， 继续搅拌至混合物由混 浊变澄清， 过滤除盐， 再加入 1L 甲基叔丁基醚洗涤固体， 合并滤液和甲基叔丁基醚洗涤液， 蒸除甲基叔丁基醚， 剩余 6- 氨基 -1， 4- 二氮杂固体颗粒， 油泵抽干溶剂。得到固体产物 102.3g， 气相纯度 99.8， 收率 89。 0038 1， 4- 二氮杂-6- 氨基 ： MS ： m/e ： 115.11(100.0 ) 0039 元素分析 ： 实际测量 ： C， 52.12 ； H， 11.36 ； N， 36.45 ； 理论计算 ： C， 52.14 ； H， 11.38 ； N， 36.48。 说 明 书 CN 101696144 B 6 。