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1、(10)授权公告号 CN 101665501 B (45)授权公告日 2011.04.20 CN 101665501 B *CN101665501B* (21)申请号 200910057616.1 (22)申请日 2009.07.20 C07D 513/04(2006.01) A61P 25/16(2006.01) (73)专利权人 上海皓元生物医药科技有限公司 地址 201203 上海市浦东新区蔡伦路 720 号 2 号楼 601 (72)发明人 高强 薛吉军 曾亮 侯福良 郑保富 (54) 发明名称 一种制备他利克索的方法 (57) 摘要 本发明公开了一种制备他利克索 (6- 烯丙 基 -。
2、2- 氨 基 -5， 6， 7， 8- 四 氢 化 -4H- 噻 唑 4， 5-d- 氮杂二盐酸盐 ) 的方法。本发明以丙烯 酸乙酯为起始原料， 先与烯丙基胺加成反应生成 3- 烯丙胺基丙酸乙酯， 再与 4- 溴丁酸乙酯反应 生成 4-( 烯丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨 基 ) 丁酸乙酯， 然后在强碱条件下关环， 并在强酸 下脱羧生成 1- 烯丙基氮杂环庚烷 -4- 酮 ； 然后 上溴生成 1- 烯丙基 -5- 溴氮杂环庚烷 -4- 酮， 最后与硫脲反应生成目标产物 ( 式 1)。本发 明工艺路线新颖， 步骤短， 反应收率高， 生产成 本低， 具有较大的实施价值和社会经济效益。
3、。 (51)Int.Cl. 审查员 宫方斌 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 5 页 CN 101665501 B1/2 页 2 1. 一种制备 6- 烯丙基 -2- 氨基 -5，6，7，8- 四氢化 -4H- 噻唑 4，5-d- 氮杂卓二 盐酸盐的方法，其特征在于包括步骤 ： (1) 以丙烯酸乙酯为起始原料，与烯丙基胺加成反应生成式 1 的 3- 烯丙胺基丙酸乙 酯 ； (2) 将所得的式 1 的 3- 烯丙胺基丙酸乙酯与 4- 溴丁酸乙酯在碱的存在下反应生成式 2 的 4-( 烯丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨基 ) 丁酸乙酯。
4、 ； (3) 将所得的式 2 的 4-( 烯丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨基 ) 丁酸乙酯在强碱条 件下合环，并紧接着在强酸作用下水解脱羧，生成式 3 的 1- 烯丙基氮杂环庚烷 -4- 酮 ； (4) 将所得的 1- 烯丙基氮杂环庚烷 -4- 酮溴化生成式 4 的 1- 烯丙基 -5- 溴氮杂环庚 烷 -4- 酮 ； (5) 将所得的式 4 的 1- 烯丙基 -5- 溴氮杂环庚烷 -4- 酮与硫脲反应并成盐得到式 5 的 盐酸他利克索，即 6- 烯丙基 -2- 氨基 -5，6，7，8- 四氢化 -4H- 噻唑 4，5-d- 氮杂卓 二盐酸盐 。 2. 如权利要求 1 所述的制。
5、备方法，其特征在于所述的第 (1) 步中，丙烯酸乙酯与烯 丙基胺加成反应的溶剂是乙醇，甲醇，异丙醇，丙酮，四氢呋喃之一或其中几种的混合 物 ；所述的第 (2) 步中，式 1 的 3- 烯丙胺基丙酸乙酯与 4- 溴丁酸乙酯反应生成 4-( 烯丙 基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨基 ) 丁酸乙酯所用的溶剂是丙酮，乙腈， N， N- 二甲基 甲酰胺之一或几种的混合物 ；所述的第 (3) 步中式 2 的 4-( 烯丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧代 丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环所用的溶剂是甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯其中 权 利 要 求 书 CN 101665501 B2/2 页 3。
6、 之一或几种的混合物 ；所述的第 (4) 步溴化反应的溶剂是氯仿，四氯化碳，乙酸其中之 一或几种的混合物 ；所述的第 (5) 步与硫脲反应生成目标产物盐酸他利克索的溶剂是乙 醇，甲醇，异丙醇，丙酮，乙腈，N，N- 二甲基甲酰胺其中之一或几种的混合物。 3. 如权利要求 2 所述的制备方法，其特征在于所述的式 1 的 3- 烯丙胺基丙酸乙酯与 4- 溴丁酸乙酯反应生成 4-( 烯丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨基 ) 丁酸乙酯所用的碱是 三乙胺，二异丙基乙基胺，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠其中一种或几种的混 合物。 4. 如权利要求 2 所述的制备方法，其特征在于所述的式 2。
7、 的 4-( 烯丙基 (3- 乙氧 基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环所用的强碱 是甲醇钠，乙醇钠，乙醇 钾，叔丁醇钾，正丁醇钾，异丙醇钾的其中一种或几种的混合物 ；所述的水解脱羧采用 的强酸是盐酸，硫酸。 5. 如权利要求 2 所述的制备方法，其特征在于 1- 烯丙基氮杂环庚烷 -4- 酮溴化生成 式 4 的 1- 烯丙基 -5- 溴氮杂环庚烷 -4- 酮所用的溴化试剂是溴素。 6.如权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其特征在于所述的丙烯酸乙酯与烯丙 基胺加成反应的温度是 0 - 溶剂的回流温度 ；所述的制备 4-( 烯丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧 代丙基 ) 氨基 。
8、) 丁酸乙酯的反应温度是 20 - 溶剂的回流温度 ；所述的第 (3) 步式 2 的 4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环的温度是50-溶 剂的回流温度 ；所述的水解脱羧的反应温度是 80 - 溶剂的回流温度 ；所述的第 (5) 步 与硫脲反应生成目标产物盐酸他利克索的反应温度是 0 - 溶剂的回流温度。 7.如权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其特征在于所述的丙烯酸乙酯与烯丙 基胺加成反应的温度是 30；所述的制备 4-( 烯丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨基 ) 丁 酸乙酯的反应温度是室温 ；所述的第 (3) 步式 2 的 4-( 烯丙。
9、基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨基 ) 丁酸乙酯在强碱条件下合环的温度是溶剂的回流温度 ；所述的水解脱羧的反应温 度是溶剂的回流温度 ；所述的第 (5) 步与硫脲反应生成目标产物盐酸他利克索的反应温 度是溶剂的回流温度。 8.如权利要求1-5中任意一项所述的制备方法，其特征在于所述的丙烯酸乙酯与烯丙 基胺加成反应的温度是 60 ；所述的制备 4-( 烯丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨基 ) 丁酸乙酯的反应温度是室温 ；所述的第 (3) 步 式 2 的 4-( 烯丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙 基)氨基)丁酸乙酯在强碱条件下合环的温度是溶剂的回流温度 ；所述的水解。
10、脱羧的反应 温度是溶剂的回流温度 ；所述的第 (5) 步与硫脲反应生成目标产物盐酸他利克索的反应 温度是溶剂的回流温度。 权 利 要 求 书 CN 101665501 B1/5 页 4 一种制备他利克索的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种化学合成方法，特别涉及一种他利克索(6-烯丙基-2-氨基-5， 6，7，8- 四氢化 -4H- 噻唑 4，5-d- 氮杂 二盐酸盐 ) 的制备方法。 0002 技术背景 0003 他利克索 (6- 烯丙基 -2- 氨基 -5，6，7，8- 四氢化 -4H- 噻唑 4，5-d- 氮杂 二盐酸盐 ) 是一种选择性多巴胺 D2 受体激动剂，能抑制多巴胺神经末梢。
11、未受伤区域的多 巴胺释放并减少多巴胺能神经传导，即通过选择性地刺激纹状体突触后膜的多巴胺 D2 受 体，从而产生抗帕金森作用。 0004 他利克索的首创厂商是德国的 Boehringer Ingelheim 公司，时间是 1992 年，并在 1996 年正式上市作为帕金森症的治疗药物。 其结构式为 0005 0006 他利克索的制备方法报道的不多，其代表方法是丙烯酸乙酯与苄胺加成生成 3- 苄胺基丙酸乙酯，再与溴丁酸乙酯生成 4-( 苄基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨基 ) 丁 酸乙酯，再合环并脱羧生成 1- 苄基氮杂环庚烷 -4- 酮，然后脱苄基，再与 1- 碘丙烯反应 生成 1。
12、- 烯丙基氮杂环庚烷 -4- 酮，再溴化，与硫脲反应生成目标产物，反应方案如下所 示，但是该方法步骤冗长，收率较低，成本很高。 0007 0008 发明内容 0009 有鉴于此，为了解决现有他利克索制备技术步骤长，成本高，不易实现工业化 的缺点，本发明提供一种新的制备方法，该方法工艺简便，原料价廉易得，收率高，安 全性高，适合工业生产。 0010 本发明的制备 6- 烯丙基 -2- 氨基 -5，6，7，8- 四氢化 -4H- 噻唑 4，5-d- 氮 杂二盐酸盐的方法，包括步骤 ： 0011 (1)以丙烯酸乙酯为起始原料，与烯丙基胺加成反应生成式1的3-烯丙胺基丙酸 说 明 书 CN 10166。
13、5501 B2/5 页 5 乙酯 ； 0012 0013 (2) 将所得的式 1 的 3- 烯丙胺基丙酸乙酯与 4- 溴丁酸乙酯在碱的存在下反应生 成式 2 的 4-( 烯丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨基 ) 丁酸乙酯 ； 0014 0015 (3) 将所得的式 2 的 4-( 烯丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨基 ) 丁酸乙酯 在强碱条件下合环，并紧接着在强酸作用下水解脱羧，生成式 3 的 1- 烯丙基氮杂环庚 烷 -4- 酮 ； 0016 0017 (4) 将所得的 1- 烯丙基氮杂环庚烷 -4- 酮溴化生成式 4 的 1- 烯丙基 -5- 溴氮杂 环庚烷 -。
14、4- 酮 ； 0018 0019 (5) 将所得的式 4 的 1- 烯丙基 -5- 溴氮杂环庚烷 -4- 酮与硫脲反应，生成式 5 的 他利克索，即 6- 烯丙基 -2- 氨基 -5，6，7，8- 四氢化 -4H- 噻唑 4，5-d- 氮杂二盐酸 盐 0020 0021 在一优选的实施方式中，所述的第 1 步中，丙烯酸乙酯与烯丙基胺加成反应的 溶剂是乙醇，甲醇，异丙醇，丙酮，四氢呋喃之一或其中几种的混合物 ；所述的第 2 步 中，式 1 的 3- 烯丙胺基丙酸乙酯与 4- 溴丁酸乙酯反应生成 4-( 烯丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧 代丙基)氨基)丁酸乙酯所用的溶剂是丙酮，乙腈，N，N-二甲。
15、基甲酰胺之一或几种的混 合物 ；所述的第 3 步中式 2 的 4-( 烯丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨基 ) 丁酸乙酯在强 碱条件下合环所用的溶剂是甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯其中之一或几种的混合物 ；所 说 明 书 CN 101665501 B3/5 页 6 述的第 4 步溴化反应的溶剂是氯仿，四氯化碳，乙酸其中之一或几种的混合物 ；所述的 第 5 步与硫脲反应生成目标产物他利克索的溶剂是乙醇，甲醇，异丙醇，丙酮，乙腈， N，N- 二甲基甲酰胺其中之一或几种的混合物。 0022 在另一优选的实施方式中，所述的式 1 的 3- 烯丙胺基丙酸乙酯与 4- 溴丁酸乙酯 反应生成 4-。
16、( 烯丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨基 ) 丁酸乙酯所用的碱是三乙胺，二异 丙基乙基胺，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠其中一种或几种的混合物。 0023 在另一优选的实施方式中，所述的式 2 的 4-( 烯丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨基 ) 丁酸乙酯在强碱条件下合环所用的强碱是甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾， 正丁醇钾，异丙醇钾的其中一种或几种的混合物 ；所述的水解脱羧采用的强酸是盐酸， 硫酸。 0024 在另一优选的实施方式中，1- 烯丙基氮杂环庚烷 -4- 酮溴化生成式 4 的 1- 烯丙 基 -5- 溴氮杂环庚烷 -4- 酮所用的溴化试剂是溴素。 。
17、0025 在再一优选的实施方式中，所述的丙烯酸乙酯与烯丙基胺加成反应的温度是 0- 溶剂的回流温度 ；所述的制备4-(烯丙基(3-乙氧基-3-氧代丙基)氨基)丁酸乙酯 的反应温度是 20 - 溶剂的回流温度 ；所述的第 3 步式 2 的 4-( 烯丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧 代丙基 ) 氨基 ) 丁酸乙酯在强碱条件下合环的温度是 50 - 溶剂的回流温度 ；所述的水 解脱羧的反应温度是 80 - 溶剂的回流温度 ；所述的第 5 步与硫脲反应生成目标产物他 利克索的反应温度是 0 - 溶剂的回流温度。 0026 在再一优选的实施方式中，所述的丙烯酸乙酯与烯丙基胺加成反应的温度是 30；所述。
18、的制备 4-( 烯丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨基 ) 丁酸乙酯的反应温度是室 温 ；所述的第 3 步式 2 的 4-( 烯丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨基 ) 丁酸乙酯在强碱条 件下合环的温度是溶剂的回流温度 ；所述的水解脱羧的反应温度是溶剂的回流温度 ；所 述的第 5 步与硫脲反应生成目标产物他利克索的反应温度是溶剂的回流温度。 0027 在再一优选的实施方式中，所述的丙烯酸乙酯与烯丙基胺加成反应的温度是 60；所述的制备 4-( 烯丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨基 ) 丁酸乙酯的反应温度是室 温 ；所述的第 3 步式 2 的 4-( 烯丙基。
19、 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨基 ) 丁酸乙酯在强碱条 件下合环的温度是溶剂的回流温度 ；所述的水解脱羧的反应温度是溶剂的回流温度 ；所 述的第 5 步与硫脲反应生成目标产物他利克索的反应温度是溶剂的回流温度。 0028 本发明工艺路线新颖，工艺条件合理，反应步骤短，操作简单，反应收率高， 生产成本低，基本无三废，具有较大的实施价值和社会经济效益。 0029 下面再以实施例的方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但是 并不是旨在限定本发明的保护范围。 具体实施方式 0030 实施例 1 ： 0031 (1)3- 烯丙胺基丙酸乙酯的制备 0032 100g(0.1mol) 。
20、丙烯酸乙酯，57g 烯丙基胺，溶于 500ml 乙醇，30反应 2 小时， 旋干溶剂，减压蒸馏得产物 3- 烯丙胺基丙酸乙酯 130g，收率 84.2。 0033 1H NMR(300MHz， CDCl3) ：5.93-5.79(m，1H)，5.19-5.04(m，2H)， 说 明 书 CN 101665501 B4/5 页 7 4.12(q， J 6.0Hz，1H)，3.25-3.22(m，2H)，2.85(t， J 6.3Hz，2H)，2.49(t， J 6.3Hz，2H)，1.22(t，J 6.0Hz，3H) 0034 (2)4-( 烯丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨基 )。
21、 丁酸乙酯的制备 0035 79g(0.5mol)3- 烯丙胺基丙酸乙酯溶于 300ml 丙酮，加入碳酸钾 138g(1mol)，室 温下，加入 4- 溴丁酸乙酯 115g，40反应 3 小时。 倒入 3 升冰水，搅拌 20 分钟，再加 入甲基叔丁基醚 2 升分 3 次萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，得 140g，减压蒸馏得 115g，收率 83.5。 0036 1H NMR(300MHz， CDCl3) ：5.78-5.67(m，1H)，5.19-5.04(m，2H)， 4.02-4.12(m，4H)，3.00(d， J 7Hz，2H)，2.65(t， J ？ 3.2Hz，2H)，2.37。
22、(q， J 3.2Hz，4H)，2.22(t，J 3.2Hz，2H)，1.75-1.59(m，2H)，1.19(t，J 6.0Hz，6H) 0037 (3)1- 烯丙基氮杂环庚烷 -4- 酮的制备 0038 1升甲苯，加入85g叔丁醇钾，加热回流至叔丁醇钾溶解。 100g(0.37mol)4-(烯 丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨基 ) 丁酸乙酯溶于 200ml 甲苯，分 2 小时，缓慢滴加 到反应体系中，加热回流 3 小时。 冷却至室温后，冰浴下，小心加入 300ml 浓盐酸，分 液，甲苯层再用 300ml 盐酸分两次洗涤，合并盐酸，加热回流 24 小时。 将盐酸旋干，再 用约。
23、 300ml 水溶解，氢氧化钾调节 pH 至 12，二氯甲烷 1 升分 4 次萃取，合并二氯甲烷， 洗涤，干燥，旋干，得粗产品 50g，将产品溶解于 400ml 乙酸乙酯，通入盐酸气体，得黄 色结晶，过滤，烘干，得 1- 烯丙基氮杂环庚烷 -4- 酮的盐酸盐 53g，收率 75.7。 0039 1H NMR(300MHz， CDCl3) ：5.84-5.78(m，1H)，5.19-5.13(m，2H)， 3.12(d，J 6.3Hz，2H)，2.74-2.50(m，8H)，1.85-1.81(m，2H) 0040 (4)1- 烯丙基 -5- 溴氮杂环庚烷 -4- 酮的制备 0041 将 31g。
24、(16.4mol)1- 烯丙基氮杂环庚烷 -4- 酮盐酸盐溶于 300ml 氢溴酸醋酸 (40 ) 溶液，室温滴加溴素 28g，升温至 60反应 3 小时。 旋干溶剂，再用乙酸乙酯 200ml 洗涤，过滤，得黄色固体 50g，收率 95。 0042 (5) 他利克索 (6- 烯丙基 -2- 氨基 -5，6，7，8- 四氢化 -4H- 噻唑 4，5-d- 氮 杂二盐酸盐 ) 的制备 0043 将上一步的黄色固体 50g 溶于 500ml 无水乙醇，再加入硫脲 12.5g，加热至回流 反应 20 小时。 旋干乙醇，加入 500ml 水，调 pH 值为 12，加入氯仿 500ml 分 3 次萃取， 。
25、洗涤，干燥后旋干，得粗产物 45g，过柱 ( 氯仿甲醇三乙胺 100 25 1)，得产 品 13g，溶解于乙醇，再通入盐酸气体，析出黄色固体。 过滤，干燥，得产品 14g，收率 24。 0044 1H NMR(300MHz，D 2O) ：6.00-5.90(m，1H)，5.67-5.62(m，2H)，3.94(d， J 6.3Hz，2H)，3.75(br，s，2H)，3.50(br，s，2H)，3.10(s，br，4H) 0045 实施例 2 0046 (1)3- 烯丙胺基丙酸乙酯的制备 0047 100g(0.1mol) 丙烯酸乙酯，57g 烯丙基胺，溶于 500ml 乙醇，60反应 2 小。
26、时， 旋干溶剂，减压蒸馏得产物 3- 烯丙胺基丙酸乙酯 140g，收率 89.2。 0048 (2)4-( 烯丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨基 ) 丁酸乙酯的制备 0049 79g(0.5mol)3- 烯丙胺基丙酸乙酯溶于 300mlDMF，加入碳酸钾 138g(1mol)，室 说 明 书 CN 101665501 B5/5 页 8 温下，加入 4- 溴丁酸乙酯 115g，80反应 3 小时。 倒入 3 升冰水，搅拌 20 分钟，再加 入甲基叔丁基醚 2 升分 3 次萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，得 140g，减压蒸馏得 110g，收率 81.2。 0050 (3)1- 烯。
27、丙基氮杂环庚烷 -4- 酮的制备 0051 1升甲苯，加入85g叔丁醇钾，加热回流至叔丁醇钾溶解。 100g(0.37mol)4-(烯 丙基 (3- 乙氧基 -3- 氧代丙基 ) 氨基 ) 丁酸乙酯溶于 200ml 甲苯，分 2 小时，缓慢滴加 到反应体系中，加热回流 3 小时。 冷却至室温后，冰浴下，小心加入 300ml 浓盐酸，分 液，甲苯层再用 300ml 盐酸分两次洗涤，合并盐酸，加热回流 24 小时。 将盐酸旋干，再 用约 300ml 水溶解，氢氧化钾调节 pH 至 12，二氯甲烷 1 升分 4 次萃取，合并二氯甲烷， 洗涤，干燥，旋干，得粗产品 50g，将产品溶解于 400ml 乙。
28、酸乙酯，通入盐酸气体，得黄 色结晶，过滤，烘干，得 1- 烯丙基氮杂环庚烷 -4- 酮的盐酸盐 53g，收率 75.7。 0052 (4)1- 烯丙基 -5- 溴氮杂环庚烷 -4- 酮的制备 0053 将 31g(16.4mol)1- 烯丙基氮杂环庚烷 -4- 酮盐酸盐溶于 300ml40氢溴酸醋酸 溶液，冷却至 0，滴加溴素 28g，升温至 40反应 3 小时。 旋干溶剂，再用乙酸乙酯 200ml 洗涤，过滤，得黄色固体 50g，收率 95。 0054 (5) 他利克索 (6- 烯丙基 -2- 氨基 -5，6，7，8- 四氢化 -4H- 噻唑 4，5-d- 氮 杂二盐酸盐 ) 的制备 0055 将上一步的黄色固体 50g 溶于 500ml 无水乙醇，再加入硫脲 12.5g，加热至回流 反应 20 小时。 旋干乙醇，加入 500ml 水，调 pH 值为 12，加入氯仿 500ml 分 3 次萃取， 洗涤，干燥后旋干，得粗产物 45g，过柱 ( 氯仿甲醇三乙胺 100 25 1)，得产 品 23g，溶解于乙醇，再通入盐酸气体，析出黄色固体。 过滤，干燥，得产品 24g，收率 51。 说 明 书 。