1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含烷氧乙基取代的吡啶并四氢异噁唑的苯并咪唑衍生物、其药学上可接受的盐及其异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防消化性溃疡的药物中的应用。
2、背景技术
消化系统疾病是常见的多发病之一，其中溃疡病发病率约占总人口的10％～12％。最初的治疗方法主要是使用抗酸剂(如碳酸氢钠、氢氧化铝等)中和胃酸达到减轻症状的目的。20世纪70年代以后，随着H2受体阻断剂、质子泵抑制剂等胃酸分泌抑制剂的发现，开创了消化性溃疡治疗的新时代，这些药物具有见效快、溃疡愈合率高的特点，大大减低了外科手术率。
奥美拉唑是第一个上市的质子泵抑制剂，凭借其独特的疗效，在抗溃疡药物市场与H2受体拮抗剂的竞争中，逐步得到上风。1996年，成为世界第一畅销药，并连续几年位居首位。继奥美拉唑后，新的质子泵抑制剂不断问世，先后上市的还有兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑。然而，这类药物起效时间慢，药效不够强，需几次服药(及几天后)才能取得最大抑酸效果，且不一定能24小时稳定抑酸，服药及进食时间均可能影响药效和药代动力学参数，药代动力学个体差异大，与其他药物相互作用明显。
因此开发一类起效快，抑酸效果好，能24小时持续抑酸，个体差异小，与其它药物相互作用少的质子泵抑制剂成为市场需要。
3、发明内容
为了解决上述问题，本发明人经过大量的试验研究提供了一类质子泵抑制剂，具有良好的抑制胃酸分泌的效果。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐及其异构体：
其中：R1代表氢原子，被卤素原子取代或未被取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2、R3分别独立的代表氢原子，被卤素原子取代或未被取代的C1-6烷基。
优选的化合物为：
其中：R1代表氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-氟-乙氧基，1，1-二氟-乙氧基，1，1，1-三氟-乙氧基，2，2-二氟-乙氧基或1，1，2，2-四氟-乙氧基；
R2代表氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，氟甲基，二氟甲基或三氟甲基；
R3代表氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，二氟甲基或三氟甲基。
进一步优选的化合物为：
其中：R1代表氢原子，甲基，甲氧基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R2代表氢原子，甲基，乙基，氟甲基，二氟甲基或三氟甲基；
R3代表甲基，乙基，二氟甲基或三氟甲基。
更进一步优选的化合物为：
其中：R1代表氢原子，甲氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R2代表氢原子或甲基；
R3代表甲基或乙基。
本发明所述“卤素原子”为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述“C1-6烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。
本发明所述“C1-6烷氧基”为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
更进一步优选的化合物如下：
化学名称：2-[[2-(2-甲氧乙基)-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-4-基]甲基亚磺酰基]-苯并咪唑，简称化合物1，结构式如下：
化学名称：5-甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙基)-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-4-基]甲基亚磺酰基]-苯并咪唑，简称化合物2，结构式如下：
化学名称：5-二氟甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙基)-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-4-基]甲基亚磺酰基]-苯并咪唑，简称化合物3，结构式如下：
本发明还提供了上述化合物的制备方法，反应方程式如下，但不仅限于下列方法：
反应步骤：
步骤1中间体1的制备
将原料1投入反应瓶中，加入乙醇溶液，然后加入乙氧基磺原酸钾，加热回流，反应毕，冷却，将反应液倒入冰水中，搅拌均匀后，以盐酸调节pH，析出固体，过滤，水洗至中性，滤饼真空干燥，得中间体1。
步骤2中间体2的制备
将盐酸羟胺溶于无水乙醇中，搅拌下加入乙醇钠，有大量固体析出，将反应液冷放置2h后滤掉固体，滤液密封保存备用。
反应瓶中加入无水乙醇及原料2，搅拌下滴加入上述的制备好的羟胺乙醇溶液，加毕继续搅拌回流反应，冷却，抽滤，滤饼水洗，静置干燥得中间体2。
步骤3中间体3的制备
氮气保护下，于干燥、密封的反应瓶中加入中间体2，甲苯，然后加入NaH，缓慢升温至回流，保温搅拌反应，然后滴加入原料3的氯仿溶液，然后再回流反应，反应毕，减压蒸除溶剂，向残留物中加入氯仿，分别用HCl溶液、饱和氯化钠溶液、氢氧化钠溶液、去离子水洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体3。
步骤4中间体4的制备
向中间体3中加乙酸酐，升温搅拌反应，减压蒸除乙酸酐，向残留物中加氢氧化钠溶液，40℃搅拌反应，用氯仿萃取，干燥，浓缩得中间体4。
步骤5中间体5的制备
向中间体4中加入二氯甲烷，冷却，滴加入氯化亚砜，滴完后室温搅拌，减压蒸除二氯甲烷及氯化亚砜，然后向残留液中加入10％碳酸钠溶液，氯仿提取，合并萃取液，干燥，浓缩，得中间体5。
步骤6中间体6的制备
向中间体5中加入乙醇，中间体1，氢氧化钠，升温搅拌反应，减压蒸除乙醇，氯仿提取干燥，浓缩，乙醇重结晶，得中间体6。
步骤7本发明化合物的制备
反应瓶中加入中间体6，二氯甲烷，搅拌冷却，分批加入间氯过氧苯甲酸，加完后搅拌反应，加入三乙胺，搅拌升温，加5％碳酸钠溶液，室温搅拌，分层，水相二氯甲烷萃取，萃取液合并，干燥，浓缩，过滤得粗品，将粗品加入无水乙醇，加热溶解，过滤，滤液加乙醚，出现沉淀，过滤，得本发明化合物。
以上反应方程式中的R1、R2和R3如前文所述。
本发明化合物药学上可接受的盐无特别限制，实例包括无机酸加成盐，如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐；有机酸加成盐，如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和四氟硼酸盐；氨基酸盐，如精氨酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐；金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铋盐。优选为：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐，乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐，精氨酸盐、谷氨酸盐，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。
本发明化合物还可以以对映异构体形式存在，当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。式(I)化合物具有立体中心，这些异构体也包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物也可以以水合物或的形式存在，这些水合物应当也包括在本发明的范围内。
质子泵抑制剂(PPIs)能够抑制胃酸分泌治疗消化性溃疡，其机制是通过与位于壁细胞分泌小管酸空间附近的胃H+/K+-ATP酶上的丝氨酸分子结合发挥作用，先在分泌小管的酸性环境中转化为活性酰胺基化合物，继而呈现剂量依赖性抑制基础和刺激后胃酸分泌。
大量的研究证明，抗幽门螺旋杆菌(Hp)感染与消化性溃疡的发生及复发有着密切的联系，因此在治疗溃疡的同时根除Hp尤为重要。质子泵抑制剂有抑制或杀灭幽门螺旋杆菌的作用，表现在两个方面：(1)直接抑制Hp，其机制为PPIs在酸性环境中活性增强，并可穿透黏液层与Hp表层的尿素酶结合，抑制尿素酶活性而达到抑制Hp作用；(2)PPIs可与抗菌药协同作用，许多抗菌药在体外有很强的抗Hp作用，但不耐酸，在胃液中易降解，不能充分发挥作用，用PPIs后胃pH升高，为抗菌药发挥抗Hp作用提供了较好的环境，使不耐酸的抗菌药能发挥最大的杀菌效应。
本发明化合物为质子泵抑制剂，本发明还涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐抑制哺乳动物和人的胃酸分泌，预防和治疗哺乳动物和人的胃肠炎性疾病和与胃酸有关的疾病，例如：胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡和回流食管炎。此外，本发明化合物还可用于需利用抑制胃酸分泌作用进行治疗的其它胃肠疾病，例如，用于正在进行非甾体抗炎药(NSAID)治疗的患者，用于治疗胃坏疽(Gastrinomas)和急性上部胃肠出血。它还可用于需要特殊照顾的病人，以及用于术前和术后的防止酸吸收和应激性溃疡形成。本发明化合物也可用来治疗或预防包括人在内的哺乳动物的炎症，特别是与溶菌酶有关的病。
本发明进一步要求保护包括本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与其它活性成分的药物组合物，用于治疗或预防消化性溃疡相关的疾病，所述的其它活性组分可以是抗菌剂，特别是：
1)β-内酰胺类抗生素，如阿莫西林、氨苄西林、头孢噻吩、头孢克洛或头孢克肟等；
2)大环内酯类，如红霉素或克拉霉素等；
3)四环素类，如四环素或多西环素等；
4)氨基糖苷类，如庆大霉素、卡那霉素或阿米卡星等；
5)喹诺酮类，如诺氟沙星、环丙沙星或依诺沙星等；
6)其它，如甲硝唑、呋喃妥因或氯霉素等；或
7)包含铋盐的制剂，如酸式枸橼酸铋、碱式水杨酸铋、碱式碳酸铋、碱式硝酸铋或碱式没食子酸铋的制剂等。
还可以是解酸剂，如氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸镁和铝酸镁等；
安神剂，如安定药，包括二氨杂环庚三烯等；
解痉剂，如比他维林和胺苯戊酯等；
抗胆碱能剂，如氧苯环亚胺和酚脲等；
部分麻醉剂，如丁卡因和普鲁卡因等；
非类固醇消炎药，如消炎痛、阿司匹林和甲氧萘丙酸等；
类固醇或亚硝酸盐消除剂，如抗坏血酸和氨基磺酸等；
其他胃溃疡治疗用药，如pirenzipine等；
前列腺素药物，如16，16-二甲基PGE2等；
组胺H2-拮抗剂，例如甲腈咪胺等。
本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐或其异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.01～500mg，优选为0.05～200mg，更优选为0.1～120mg，具体包括0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg；可按每日1～4次的安排，优选每日1～2次给予所述化合物。
本发明任一化合物及其药学上可接受的盐可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明含烷氧乙基取代的吡啶并四氢异噁唑的苯并咪唑衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点；
1)本发明化合物能明显地抑制哺乳动物的胃酸分泌，无潜在毒副作用，口服无胃肠道刺激性；
2)当服用低于通常用于消化性溃疡的有效剂量的时候，则具有对胃、肠等器官的保护作用，是指对肠胃疾病的预防和治疗，尤其是指肠胃发炎的疾病和损伤(例如胃溃疡、十二指肠溃疡和由于胃酸过多或药剂引起的胃刺激)；
3)本发明化合物具有较高的化学稳定性，较少地被人CYP2C19代谢，并且具有低的CYP1A2诱导能力；
4)本发明化合物在个体之间的疗效差异极小，保证接受相同剂量药物的患者可同等地获得适当疗效；
5)本发明化合物具有低的通过诱导CYP1A家族成员酶而引起的药物相互作用的危险性和低的癌症发展危险性，安全性高；
6)本发明化合物起效快，药效强，半衰期长，抑酸效果稳定；
7)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过实验例进一步阐述本发明的化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例对H+-K+腺苷三磷酸酶活性的抑制
(1)H+-K+腺苷三磷酸酶的制备
按照Saccomani等人的改进方法(见Biochem.and Biophys.Acta，464，313(1977))，用新鲜猪胃粘膜的基底腺体来制备H+-K+腺苷三磷酸酶。
(2)H+-K+腺苷三磷酸酶活性的测定
在pH为7.40的40mM三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲溶液中，将不同浓度的本发明化合物甲醇溶液与H+-K+腺苷三磷酸酶和10μg/ml的蛋白质混合后，在37℃下恒温培养30min，然后加入15mM氯化钾。10min后，再加入3mM氯化镁和三磷酸腺苷使腺苷三磷酸酶反应开始进行。再过10min，按照Yoda和Hokin的方法(见Biochem.Biophys.Res.Com.，40，880(1970))测定释放出的无机磷酸的量。
(3)抑制效果的测定：在上述实验中，将在仅加入对照试验中所放出的无机磷酸的量减去在加入某一实验化合物的溶液后所放出的无机磷酸的量，将所得差值除以对照试验的无机磷酸的量再用百分数表示，抑制效果用IC50表示。实验结果见表1。
表1 对H+-K+腺苷三磷酸酶活性的抑制作用
化合物 IC50(M) 奥美拉唑 化合物1 化合物2 化合物3 1.1×10-5 5.2×10-7 6.1×10-7 1.3×10-6
实验结果表明，本发明化合物对H+-K+腺苷三磷酸酶的活性具有较高的抑制效果，且有高度的安全性。所以，能有效地抑制酸的分泌，因而能有效治疗和预防消化道溃疡。与奥美拉唑相比，效果更明显。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1 2-巯基-苯并咪唑的制备
将邻苯二氨6.5g(60mmol)投入反应瓶中，加入95％的乙醇溶液200ml，然后加入乙氧基磺原酸钾12.8g(80mmol)，在80℃下加热回流4h，反应毕，冷至室温，将反应液倒入200ml冰水中，搅拌均匀后，以4N的盐酸调节pH3～4，析出固体，过滤，水洗至中性，滤饼真空干燥，得产物7.2g，收率：79.7％。
实施例2 2-巯基-5-甲氧基-苯并咪唑的制备
制备方法参考实施例1，投4-甲氧基邻苯二胺8.3g(60mmol)，乙氧基磺原酸钾12.8g(80mmol)，得产物8.2g，收率：75.4％。
实施例3 2-巯基-5-二氟甲氧基-苯并咪唑的制备
制备方法参考实施例1，投4-二氟甲氧基邻苯二胺10.4g(60mmol)，乙氧基磺原酸钾12.8g(80mmol)，得产物9.5g，收率：73.5％。
实施例4 1-(4-氯-2-甲基-N-氧化吡啶-5-基)-N-羟基甲胺的制备
将盐酸羟胺14g(0.2mol)溶于250ml无水乙醇中，搅拌下加入13.6g(0.2mmol)乙醇钠，有大量固体析出，将反应液冷放置2h后滤掉固体，滤液密封保存备用。
反应瓶中加入200ml无水乙醇及38.4g(0.2mol)4-氯-3-氯甲基-2-甲基-N-氧化吡啶，搅拌下滴加入上述的制备好的羟胺乙醇溶液，加毕继续搅拌回流反应6h，冷却，抽滤，滤饼水洗，静置干燥得亮黄色固体28.5g，收率：75.6％。
实施例5 2-(2-甲氧乙基)-4-甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶氧化物的制备
氮气保护下，于干燥、密封的反应瓶中加入18.9g(100mmol)的1-(4-氯-2-甲基-N-氧化吡啶-5-基)-N-羟基甲胺，100ml甲苯，然后加入60％NaH(矿物油)8g，缓慢升温至回流，保温搅拌反应2h，然后滴加入13.9g(100mmol)的2-甲氧基乙基溴的氯仿溶液，然后再回流反应4h，反应毕，减压蒸除溶剂，向残留物中加入100ml氯仿，分别用1N HCl溶液、饱和氯化钠溶液、1N氢氧化钠溶液、去离子水洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩得产物12.9g，收率：61.5％。
实施例6 2-(2-甲氧乙基)-4-羟甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶的制备
向21.0g(100mmol)2-(2-甲氧乙基)-4-甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶氧化物中加200ml乙酸酐，升温到60℃搅拌反应1h，减压蒸除乙酸酐，向残留物中加2N氢氧化钠溶液150ml，40℃搅拌反应4h，用氯仿(90ml×3)萃取，干燥，浓缩得油状物14.8g，收率70.2％。
实施例7 2-(2-甲氧乙基)-4-氯甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶的制备
向2-(2-甲氧乙基)-4-羟甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶14.7g(70mmol)中加入二氯甲烷450ml，冷到0℃，滴加入氯化亚砜15ml，滴完后室温搅拌1h，减压蒸除二氯甲烷及氯化亚砜，然后向残留液中加入10％碳酸钠溶液90ml，氯仿提取(90ml×3)，合并萃取液，干燥，浓缩，得14.8g油状物，收率：92.5％。
实施例8 2-[[2-(2-甲氧乙基)-2，3-二氧异噁唑并[4，5-c]吡啶-4-基]甲基硫]-苯并咪唑的制备
向2-(2-甲氧乙基)-4-氯甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶16.0g(70mmol)中加入乙醇200ml，2-巯基-苯并咪唑11.3g(75mmol)，2N氢氧化钠30ml，升温到70℃搅拌反应1h，减压蒸除乙醇，氯仿提取(150ml×3)干燥，浓缩，乙醇重结晶，得固体15.5g，收率64.5％。
实施例9 5-甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙基)-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-4-基]甲基硫]-苯并咪唑的制备
制备方法参考实施例8，投2-(2-甲氧乙基)-4-氯甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶16.0g(70mmol)，2-巯基-5-甲氧基-苯并咪唑13.5g(75mmol)，得产物16.7g，收率：63.9％。
实施例10 5-二氟甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙基)-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-4-基]甲基硫]-苯并咪唑的制备
制备方法参考实施例8，投2-(2-甲氧乙基)-4-氯甲基-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶16.0g(70mmol)，2-巯基-5-二氟甲氧基-苯并咪唑16.2g(75mmol)，得产物18.0g，收率：62.8％。
实施例11 2-[[2-(2-甲氧乙基)-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-4-基]甲基亚磺酰基]-苯并咪唑的制备
反应瓶中加入2-[[2-(2-甲氧乙基)-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-4-基]甲基硫]-苯并咪唑10.3g(30mmol)，二氯甲烷160ml，搅拌下冷到-30℃，在此温度下，分批加入5g(29mmol)间氯过氧苯甲酸，加完后搅拌反应2h，加入2ml三乙胺，搅拌30分钟后升温到0℃，加5％碳酸钠溶液200ml，室温搅拌1h，分层，水相二氯甲烷萃取(150ml×2)，萃取液合并，干燥，浓缩，过滤得粗品，将粗品加入100ml无水乙醇，加热溶解，过滤，滤液加200ml乙醚，出现沉淀，过滤，得类白色固体物9.8g，收率：91.2％。
分子式：C17H18N4O3S
分子量：358.41
元素分析：
实测值：C，56.74％；H，5.28％；N，15.31％；S，8.69％
理论值：C，56.97％；H，5.06％；N，15.63％；S，8.95％
实施例12 5-甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙基)-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-4-基]甲基亚磺酰基]-苯并咪唑的制备
制备方法参考实施例12，投5-甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙基)-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-4-基]甲基硫]-苯并咪唑11.2g(30mmol).得产物10.5g，收率：89.8％.
分子式：C18H20N4O4S
分子量：388.44
元素分析：
实测值：C，55.39％；H，5.45％；N，14.17％；S，8.40％
理论值：C，55.66％；H，5.19％；N，14.42％；S，8.25％
实施例13 5-二氟甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙基)-2，3-二氢异噁唑并[45-c]吡啶-4-基]甲基亚磺酰基]-苯并咪唑的制备
制备方法参考实施例12，投5-二氟甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙基)-2，3-二氢异噁唑并[4，5-c]吡啶-4-基]甲基硫]-苯并咪唑12.7g(30mmol).得产物11.3g，收率：88.5％.
分子式：C18H18F2N4O4S
分子量：424.42
元素分析：
实测值：C，50.72％；H，4.60％；F，8.76％；N，13.00％；S，7.69％
理论值：C，50.94％；H，4.27％；F，8.95％；N，13.20％；S，7.55％
实施例14本发明化合物片剂的制备
1、处方：
处方1：
化合物1-3或其衍生物中的任意一种 15g
微晶纤维素 15g
预胶化淀粉 20g
低取代羟丙甲纤维素 10g
硬脂酸镁 0.6g
微粉硅胶 1g
共制备 1000片
处方2：
化合物1-3或其衍生物中的任意一种 30g
微晶纤维素 30g
预胶化淀粉 40g
低取代羟丙甲纤维素 20g
硬脂酸镁 1.2g
微粉硅胶 2g
共制备 1000片
2、制备工艺：将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将化合物1-3或其衍生物中的任意一种、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙甲纤维素混合均匀制粒，然后加硬脂酸镁、微粉硅胶润滑，取样，半成品化验；按照化验确定的片重压片；成品全检，包装入库。
实施例15本发明化合物胶囊的制备
1、处方：
处方1：
化合物1-3或其衍生物中的任意一种 15g
微晶纤维素 15g
预胶化淀粉 15g
淀粉 10g
硬脂酸镁 0.5g
微粉硅胶 1g
共制备 1000片
处方2：
化合物1-3或其衍生物中的任意一种 30g
微晶纤维素 30g
预胶化淀粉 30g
淀粉 20g
硬脂酸镁 1g
微粉硅胶 2g
共制备 1000片
2、制备工艺：将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用；按照处方量称取原料和辅料；将化合物1-3或其衍生物中的任意一种、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉混合均匀制粒，然后加硬脂酸镁、微粉硅胶润滑，取样，半成品化验；按照化验确定的装量装入胶囊；成品全检，包装入库。
实施例16本发明化合物冻干粉针的制备
1、处方：
处方1：
化合物1-3或其衍生物中的任意一种 20g
甘露醇 80g
EDTA-Na2 5g
注射用水加至 1000ml
处方2：
化合物1-3或其衍生物中的任意一种 40g
甘露醇 160g
EDTA-Na2 10g
注射用水加至 1000ml
2、制备工艺：按处方称取原辅料；将甘露醇有配液量80％的注射用水溶解，加入EDTA-Na2溶解；化合物1-3或其衍生物中的任意一种搅拌溶解完全，测定pH值，用1mol/L的盐酸和氢氧化钠调节pH到适当范围，补加注射用水到全量，加配液量0.05％的活性炭，30℃保温搅拌20min，过滤脱炭，用0.45μm微孔滤膜过滤，半成品检验，药液用0.22μm微孔滤膜过滤，检查澄明度，灌装、半加胶塞，冻干，冻干工艺为：40mg；
规格冻干工艺：-40℃预冻3h，-40～-5℃低温升华15h，-5～30℃升温干燥4h，30℃高温干燥2.5h；冻干完毕，压塞，轧盖，包装，全检。
实施例17本发明化合物肠溶片的制备
1、处方：
处方1：
化合物1-3或其衍生物中的任意一种 10g
微晶纤维素 15g
预胶化淀粉 20g
低取代羟丙甲纤维素 10g
硬脂酸镁 0.6g
微粉硅胶 1g
共制备 1000片
处方2：
化合物1-3或其衍生物中的任意一种 20g
微晶纤维素 30g
预胶化淀粉 40g
低取代羟丙甲纤维素 20g
硬脂酸镁 1.2g
微粉硅胶 2g
共制备 1000片
2、制备工艺：
素片制备：主药粉碎过100目筛，按处方量称取原辅料，将微晶纤维素，预胶化淀粉，低取代羟丙甲纤维素和主药混合均匀，加水适量制软材，软材过18目筛制粒，颗粒在60℃烘箱内干燥，干燥完毕，过18目筛整粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，半成品检验，调整片重、压片。包衣：欧巴代肠溶包衣粉加处方量的异丙醇和水搅拌混匀制备成包衣液备用，取素片置包衣锅内，片芯预热到40℃，开始喷包衣液。包衣锅转速25r/min，喷雾压力0.3Mpa-0.4Mpa，片芯温度控制在30～40℃，包衣增重到片重的7％，停止喷雾，继续加热，待片剂干燥后取出后放于托盘内放凉。