一种苄基亚胺甲基醚盐酸盐的制备方法.pdf

本发明涉及一种制备苄基亚胺甲基醚盐酸盐的方法，以苯甲醇、甲酰胺、苯甲酰氯为原料合成苄基亚胺甲基醚盐酸盐，以乙腈为反应溶剂。具体包括以下步骤：在氮气保护下，控温在0～20℃，混合乙腈，苯甲醇，甲酰胺；控温在0～20℃，向以上混合液中加入苯甲酰氯，搅拌反应约2小时；过滤，乙腈洗涤；最后，室温下真空干燥3-4小时，得白色苄基亚胺甲基醚盐酸盐。本发明通过以苯甲醇、甲酰胺、苯甲酰氯为原料合成苄基亚胺甲基醚盐酸盐，以乙腈(闪点：5.6℃，危险特性属第3.2类中闪点液体)为反应溶剂制备苄基亚胺甲基醚盐酸盐，在提高产品收率和质量的同时，提高工业生产中的安全性，有利于工业应用。

1、  一种制备苄基亚胺甲基醚盐酸盐的方法，以苯甲醇、甲酰胺、苯甲酰氯为原料合成苄基亚胺甲基醚盐酸盐，其特征在于，以乙腈为反应溶剂；
反应式为：

式I。

2、  根据权利要求1所述的一种制备苄基亚胺甲基醚盐酸盐的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
在氮气保护下，
(1)控温在0～20℃，按比例混合乙腈，苯甲醇，甲酰胺；
(2)控温在0～20℃，向以上混合液中加入苯甲酰氯，搅拌反应约2小时；
(3)过滤，乙腈洗涤；
最后，室温下真空干燥3-4小时，得白色苄基亚胺甲基醚盐酸盐。

3、  根据权利要求2所述的一种制备苄基亚胺甲基醚盐酸盐的方法，其特征在于，在步骤(2)和(3)之间，还包括以下步骤：
(2’)控温在0～20℃，向以上混合液中加入乙酸酐，搅拌反应约0.5小时。

4、  根据权利要求3所述的一种制备苄基亚胺甲基醚盐酸盐的方法，其特征在于，
在步骤(2’)实施时，滴加乙酸酐的过程持续约0.5小时。

5、  根据权利要求4所述的一种制备苄基亚胺甲基醚盐酸盐的方法，其特征在于，
苯甲醇与乙酸酐的摩尔比为1∶0.5-0.7。

6、  根据权利要求1或2或3或4或5所述的一种制备苄基亚胺甲基醚盐酸盐的方法，其特征在于，苯甲醇、甲酰胺和苯甲酰氯的摩尔比为1∶1∶1；苯甲醇与乙腈的重量体积比1∶3-5。

7、  根据权利要求2或3或4所述的一种制备苄基亚胺甲基醚盐酸盐的方法，其特征在于，
在步骤(2)实施时，滴加苯甲酰氯的过程持续约1.5小时。

一种苄基亚胺甲基醚盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种苄基亚胺甲基醚盐酸盐(制备亚胺培南的一种中间体化合物)的制备方法。
背景技术
亚胺培南是由MERCK公司合成的一种碳青霉烯类抗生素，苄基亚胺甲基醚盐酸盐(具有如式I所示结构)是亚胺培南工业化合成路线中应用较广的一种中间体化合物。
式I
美国专利US4374772提出了以苯甲醇、甲酰胺、苯甲酰氯为原料，以乙醚为反应溶剂制备苄基亚胺甲基醚盐酸盐，但是，乙醚(闪点：-45℃，危险特性属第3.1类低闪点液体)极易挥发，极易燃烧，不适合工业应用。
具体反应式为：

美国专利US5319122提出了以苯甲醇、甲酰胺、苯甲酰氯为原料，以四氢呋喃为反应溶剂制备苄基亚胺甲基醚盐酸盐，使产品收率和质量得到了提高，但是，四氢呋喃(闪点：-17.2℃，危险特性属第3.1类低闪点液体)同乙醚一样，在空气中能生成爆炸性过氧化物，极易爆炸，不适合工业应用。具体反应式为：

发明内容
本发明的目的在于提供一种制备苄基亚胺甲基醚盐酸盐的方法，在提高产品收率和质量的同时，提高工业生产中的安全性，有利于工业应用。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种制备苄基亚胺甲基醚盐酸盐的方法，以苯甲醇、甲酰胺、苯甲酰氯为原料合成苄基亚胺甲基醚盐酸盐，以乙腈为反应溶剂。
反应式为：

具体包括以下步骤：
在氮气保护下，
控温在0～20℃，混合乙腈，苯甲醇，甲酰胺；
控温在0～20℃，向以上混合液中加入苯甲酰氯，搅拌反应约2小时；
过滤，乙腈洗涤；
最后，室温下真空干燥3-4小时，得白色苄基亚胺甲基醚盐酸盐。
在过滤洗涤之前，还包括如下步骤：控温在0～20℃，向以上混合液中加入乙酸酐，搅拌反应约0.5小时。
苯甲醇、甲酰胺和苯甲酰氯的摩尔比为1∶1∶1；苯甲醇与乙腈的重量体积比1∶3-5；苯甲醇与乙酸酐的摩尔比为1∶0.5-0.7。
本发明通过以苯甲醇、甲酰胺、苯甲酰氯为原料合成苄基亚胺甲基醚盐酸盐，以乙腈(闪点：5.6℃，危险特性属第3.2类中闪点液体)为反应溶剂制备苄基亚胺甲基醚盐酸盐，在提高产品收率和质量的同时，提高工业生产中的安全性，有利于工业应用。
具体实施方式
实施例一
在氮气保护下，将乙腈80ml，苯甲醇21g，甲酰胺8.7g加入到反应瓶中，搅拌并降温至15～20℃；滴加苯甲酰氯28g，控温15～20℃，约1.5小时加毕(渐有白色固体析出)，加毕后，搅拌反应1小时；过滤，用乙腈洗涤三次，每次50ml洗涤。室温下真空干燥3-4小时，得到白色苄基亚胺甲基醚盐酸盐26-28克(78％-84％)。
1H-NMR：(DMSO)5.70(s，2H，OCH₂)，7.55(s，5H，C₆H₅)，9.00(s，1H，HC＝N)。
本实施例中，苯甲醇、甲酰胺、苯甲酰氯以及乙腈的量也可以是其他的；原则为苯甲醇、甲酰胺和苯甲酰氯的摩尔比为1∶1∶1，苯甲醇与乙腈的重量体积比1∶3-5，这样有利于整个反应过程的搅拌和结晶。当然，苯甲醇、甲酰胺、苯甲酰氯的量发生改变后，得到白色苄基亚胺甲基醚盐酸盐的量也会随之变化。
实施例二
在氮气保护下，将乙腈80ml，苯甲醇21g，甲酰胺8.7g加入到反应瓶中，搅拌并降温至15～20℃；滴加苯甲酰氯28g，控温15～20℃，约1.5小时加毕(渐有白色固体析出)，加毕后，搅拌反应1小时；然后，控温15～20℃，滴加乙酸酐11.7g，约0.5小时加毕(生成白色苄基亚胺甲基醚盐酸盐固体)，搅拌反应0.5小时，过滤，用乙腈洗涤三次，每次50ml，室温下真空干燥3-4小时，得到白色苄基亚胺甲基醚盐酸盐30-31克(90％-93％)。
1H-NMR：(DMSO)5.73(s，2H，OCH₂)，7.54(s，5H，C₆H₅)，9.02(s，1H，HC＝N)。
同样，本实施例中，苯甲醇、甲酰胺、苯甲酰氯以及乙腈的量也可以是其他的；原则为苯甲醇、甲酰胺和苯甲酰氯的摩尔比为1∶1∶1；苯甲醇与乙腈的重量体积比1∶3-5；苯甲醇与乙酸酐的摩尔比为1∶0.5-0.7；这样有利于整个反应过程的搅拌和结晶。当然，苯甲醇、甲酰胺、苯甲酰氯的量发生改变后，得到白色苄基亚胺甲基醚盐酸盐的量也会随之变化。
实施例三
在氮气保护下，将乙腈80ml，苯甲醇21g，甲酰胺8.7g加入到反应瓶中，搅拌并降温至0～5℃，滴加苯甲酰氯28g，控温0～5℃，约1.5小时加毕(渐有白色固体析出)，加毕后，搅拌反应2小时；过滤，用乙腈洗涤三次，每次50ml，室温下真空干燥3-4小时，得到白色苄基亚胺甲基醚盐酸盐27-29克(81％-87％)。
1H-NMR：(DMSO)5.70(s，2H，OCH₂)，7.52(s，5H，C₆H₅)，9.05(s，1H，HC＝N)。
实施例四
在氮气保护下，将乙腈80ml，苯甲醇21g，甲酰胺8.7g加入到反应瓶中，搅拌并降温至0～5℃，滴加苯甲酰氯28g，控温0～5℃，约1.5小时加毕(渐有白色固体析出)，加毕后，搅拌反应2小时。然后，控温0～5℃，滴加乙酸酐11.7g，约0.5小时加毕(生成白色苄基亚胺甲基醚盐酸盐固体)，搅拌反应0.5小时，过滤，用乙腈洗涤三次，每次50ml，室温下真空干燥3-4小时，得到白色苄基亚胺甲基醚盐酸盐31-32克(93％-96％)。
1H-NMR：(DMSO)5.78(s，2H，OCH₂)，7.54(s，5H，C₆H₅)，9.06(s，1H，HC＝N)。
实施例五
在氮气保护下，将乙腈80ml，苯甲醇21g，甲酰胺8.7g加入到反应瓶中，搅拌并降温至8～13℃，滴加苯甲酰氯28g，控温8～13℃，约1.5小时加毕(渐有白色固体析出)，加毕后，搅拌反应2小时。然后，控温0～5℃，滴加乙酸酐11.7g，约0.5小时加毕(生成白色苄基亚胺甲基醚盐酸盐固体)，搅拌反应0.5小时，过滤，用乙腈洗涤三次，每次50ml，室温下真空干燥3-4小时，得到白色苄基亚胺甲基醚盐酸盐30.6-31.3克(92％-94％)。
1H-NMR：(DMSO)5.76(s，2H，OCH₂)，7.58(s，5H，C₆H₅)，9.08(s，1H，HC＝N)。