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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811127110.9 (22)申请日 2018.09.26 (71)申请人 江苏七洲绿色化工股份有限公司 地址 215621 江苏省苏州市张家港市乐余 镇工业集中区 （七洲） (72)发明人 安静刘玉超吴天宇陶亚春 (74)专利代理机构 苏州创元专利商标事务所有 限公司 32103 代理人 汪青周敏 (51)Int.Cl. C07D 303/08(2006.01) C07D 301/02(2006.01) C07D 405/06(2006.01) (54)发明名称 一种氟。
2、环唑中间体及氟环唑的制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种氟环唑中间体及氟环唑的 制备方法， 所述的氟环唑中间体为结构式所示 化合物，(式)， 其中， X为Br或Cl。 本发明的制备原料廉价易得， 步骤简单， 安全性高， 三废污染少， 反应条件更为 温和， 试剂和反应过程绿色清洁环保， 适于工业 化生产， 并且最终产品的收率和含量均较高。 权利要求书2页 说明书10页 CN 109293602 A 2019.02.01 CN 109293602 A 1.一种氟环唑中间体， 其特征在于： 所述的氟环唑中间体为结构式所示化合物， 其中， X为Br或Cl。 2.一种如权利要求1所述的氟环唑中间体的制。
3、备方法， 其特征在于： 使式所示化合物 在环氧化试剂、 第一溶剂的存在下， 在20120下反应得到所述的式所示化合物， 其中， X为Br或Cl； 或者， 使式所示化合物在卤代试剂、 第二溶剂的存在下， 在0110下反应得到所述 的式所示化合物， 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 所述的式所示化合物通过式 化合 物在卤代试剂、 第二溶剂的存在下， 在0110下反应制得， 4.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 所述的式所示化合物通过式 化合 物在环氧化试剂、 第一溶剂的存在下， 在20120下反应制得， 5.根据权利要求2至4中任一项所述的制备方法， 其特征在于： 所述。
4、的环氧化试剂为甲 基硫叶立德、 三甲基氧代硫叶立德、 溴甲烷、 重氮甲烷中的一种或几种。 6.根据权利要求2至4中任一项所述的制备方法， 其特征在于： 所述的卤代试剂为液溴、 偶氮二异丁腈与N 溴代琥珀酰亚胺的混合物、 氢溴酸、 氢溴酸与双氧水的混合物、 溴化铜中 的一种或几种， 或者为氯气、 磺酰氯、 二氯碘苯中的一种或几种。 7.根据权利要求2或4所述的制备方法， 其特征在于： 所述的第一溶剂为二甲亚砜、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮、 四氢呋喃、 乙腈、 二氯甲烷、 1,2-二氯 乙烷、 苯、 甲苯中的一种或几种。 权利要求书 1/2 页 2 CN 。
5、109293602 A 2 8.根据权利要求2或3所述的制备方法， 其特征在于： 所述的第二溶剂为二氯甲烷、 1,2- 二氯乙烷、 四氯化碳、 氯仿、 甲醇、 乙醇、 叔丁醇、 乙醚、 1,4-二氧六环、 苯、 甲苯、 环己烷、 甲基 环己烷、 乙酸、 乙酸乙酯、 水中的一种或几种。 9.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 所述的式所示化合物和所述的环氧 化试剂的投料摩尔比为1:12。 10.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于： 所述的式 化合物和所述的卤代试剂 的投料摩尔比为1:0.91.5。 11.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 所述的式所示化合物和所述的卤。
6、 代试剂的投料摩尔比为1:0.91.5。 12.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于： 所述的式 化合物和所述的环氧化试 剂的投料摩尔比为1:12。 13.一种氟环唑的制备方法， 其特征在于： 将如权利要求1所述的氟环唑中间体和1,2, 4 三氮唑在碱、 溶剂的存在下， 在20180下反应， 得到所述的氟环唑。 14.根据权利要求13所述的氟环唑的制备方法， 其特征在于： 所述的碱为氢氧化钠、 氢 氧化钾、 氢化钠、 氨基钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 三乙胺、 二异丙基乙基胺、 正丁基锂、 二异丙 基氨基锂中的一种或几种。 15.根据权利要求13所述的氟环唑的制备方法， 其特征在于： 所。
7、述的氟环唑中间体、 所 述的1,2,4 三氮唑、 所述的碱的投料摩尔比为1:11.5:12.5。 16.根据权利要求13所述的氟环唑的制备方法， 其特征在于： 所述的溶剂为二甲亚砜、 N,N 二甲基甲酰胺、 N,N 二甲基乙酰胺、 N 甲基吡咯烷酮、 四氢呋喃、 乙腈、 二氯甲烷、 1,2 二氯乙烷、 苯、 甲苯中的一种或几种。 权利要求书 2/2 页 3 CN 109293602 A 3 一种氟环唑中间体及氟环唑的制备方法 技术领域 0001 本发明属于杀菌剂领域， 具体涉及一种氟环唑中间体及氟环唑的制备方法。 背景技术 0002 氟环唑是一种内吸性三唑类杀菌剂， 对禾谷类作物如白粉病、 立。
8、枯病等病害具有 良好的防治作用， 并对糖用甜菜、 瓜类、 花生、 葱蒜、 油菜、 菜豆及果树等病害具有良好的防 效。 目前关于氟环唑的制备主要有以下几种路线： 0003 路线一： 0004 0005 路线二： 0006 0007 路线三： 说明书 1/10 页 4 CN 109293602 A 4 0008 0009 路线四： 0010 0011 现有方法中往往需要使用膦试剂、 格氏试剂、 过氧化物和还原剂， 存在三废多， 反 应试剂不稳定以及危险性高等不符合绿色环保要求、 不利于工业化生产的问题。 发明内容 0012 本发明的目的是提供一种经济的、 绿色环保的、 适合工业化生产的氟环唑中间体。
9、 及氟环唑的制备方法。 0013 为解决以上技术问题， 本发明采用如下技术方案： 0014 本发明的一个目的是提供一种氟环唑中间体， 所述的氟环唑中间体为结构式所 示化合物，(式)， 其中， X为Br或Cl。 0015 当X为Br时， 所述的氟环唑中间体的化学名称为2 (溴(2 氯苯基)甲基) 2 (4 氟 苯基)环氧乙烷； 当X为Cl时， 所述的氟环唑中间体的化学名称为2 (氯(2 氯苯基)甲基) 2 (4 氟苯基)环氧乙烷。 0016 本发明的另一个目的是提供一种所述的氟环唑中间体的制备方法， 使式所示化 合物在环氧化试剂、 第一溶剂的存在下， 在20120下反应得到所述的式所示化合物， 。
10、0017其中， X为Br或Cl； 说明书 2/10 页 5 CN 109293602 A 5 0018 或者， 使式所示化合物在卤代试剂、 第二溶剂的存在下， 在0110下反应得到 所述的式所示化合物， 0019 0020 优选地， 所述的式所示化合物通过式 化合物在卤代试剂、 第二溶剂的存在下， 在0110下反应制得， 0021 0022 优选地， 所述的式所示化合物通过式 化合物在环氧化试剂、 第一溶剂的存在 下， 在20120下反应制得， 0023 0024 优选地， 所述的环氧化试剂为甲基硫叶立德、 三甲基氧代硫叶立德、 溴甲烷、 重氮 甲烷中的一种或几种。 0025 优选地， 所述的。
11、卤代试剂为液溴、 偶氮二异丁腈和N 溴代琥珀酰亚胺的混合物、 氢 溴酸、 氢溴酸与双氧水的混合物、 溴化铜中的一种或几种， 或者为氯气、 磺酰氯、 二氯碘苯中 的一种或几种。 0026 优选地， 所述的第一溶剂为二甲亚砜、 N,N 二甲基甲酰胺、 N,N 二甲基乙酰胺、 N 甲基吡咯烷酮、 四氢呋喃、 乙腈、 二氯甲烷、 1,2 二氯乙烷、 苯、 甲苯中的一种或几种。 0027 优选地， 所述的第二溶剂为二氯甲烷、 1,2 二氯乙烷、 四氯化碳、 氯仿、 甲醇、 乙醇、 叔丁醇、 乙醚、 1,4 二氧六环、 苯、 甲苯、 环己烷、 甲基环己烷、 乙酸、 乙酸乙酯、 水中的一种或 几种。 002。
12、8 优选地， 所述的式所示化合物和所述的环氧化试剂的投料摩尔比为1:12， 进 一步优选地为1:11.8。 0029 进一步优选地， 所述的式 化合物和所述的卤代试剂的投料摩尔比为1:0.91.5， 进一步优选为1:0.91.2。 0030 优选地， 所述的式所示化合物和所述的卤代试剂的投料摩尔比为1:0.91.5。 0031 进一步优选地， 所述的式 化合物和所述的环氧化试剂的投料摩尔比为1:12。 0032 优选地， 由所述的式所示化合物制备所述的式所示化合物的反应温度为20 100， 进一步优选为40100。 0033 优选地， 由所述的式所示化合物制备所述的式所示化合物的方法为： 将所。
13、述 的式所示化合物溶解于所述的第一溶剂中， 然后加入到所述的环氧化试剂的溶液中， 在 说明书 3/10 页 6 CN 109293602 A 6 20120下反应120h制得所述的式所示化合物。 0034 优选地， 由所述的式所示化合物制备所述的式所示化合物的方法还包括反应 结束后的后处理步骤， 所述的后处理的具体方法为： 将水加入到反应体系中， 再加入乙酸乙 酯或甲苯萃取分层， 有机相分出后进行浓缩得到粗产品， 粗产品进一步纯化或直接用于制 备氟环唑。 0035 进一步优选地， 由所述的式 化合物制备所述的式所示化合物的反应温度为0 80。 0036 进一步优选地， 由所述的式 化合物制备所。
14、述的式所示化合物的具体方法为： 将 所述的式 化合物溶解于第二溶剂中， 然后加入卤代试剂， 在080的条件下反应0.510 小时制得所述的式所示化合物。 0037 进一步优选地， 由所述的式 化合物制备所述的式所示化合物的方法还包括反 应结束后的后处理步骤， 所述的后处理的方法具体为： 反应液经洗涤、 干燥、 浓缩得到所述 的式所示化合物， 所述的式所示化合物进一步纯化或直接用于制备氟环唑中间体。 0038 更为优选地， 采用质量百分含量为10的亚硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液依次 进行洗涤， 或者采用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤。 0039 更为优选地， 有机相用无水硫酸钠干燥。 0040 更为优。
15、选地， 将反应液先浓缩， 再用乙酸乙酯稀释后进行洗涤。 0041 更为优选地， 反应液倒入冰水中， 分层后， 有机相进行洗涤。 0042 优选地， 由所述的式所示化合物制备所述的式所示化合物的反应温度为0 80。 0043 优选地， 由所述的式所示化合物制备所述的式所示化合物的具体方法为： 将 所述的式化合物溶解于第二溶剂中， 然后加入卤代试剂， 在080的条件下反应0.5 10小时制得所述的式所示化合物。 0044 进一步优选地， 由所述的式所示化合物制备所述的式所示化合物的方法还包 括反应结束后的后处理步骤， 所述的后处理的方法具体为： 反应液经洗涤、 干燥、 浓缩得到 所述的式所示化合物。
16、， 所述的式所示化合物进一步纯化或直接用于制备氟环唑中间 体。 0045 更为优选地， 采用质量百分含量为10的亚硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液依次 进行洗涤， 或者采用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤。 0046 更为优选地， 有机相用无水硫酸钠干燥。 0047 更为优选地， 将反应液先浓缩， 再用乙酸乙酯稀释后进行洗涤。 0048 更为优选地， 反应液倒入冰水中， 分层后， 有机相进行洗涤。 0049 进一步优选地， 由所述的式 所示化合物制备所述的式所示化合物的反应温度 为20100。 0050 进一步优选地， 由所述的式 所示化合物制备所述的式所示化合物的具体方法 为： 将所述的式 所示化合物溶。
17、解于所述的第一溶剂中， 然后加入到所述的环氧化试剂的溶 液中， 在20120下反应120h制得所述的式所示化合物。 0051 更为优选地， 由所述的式 所示化合物制备所述的式所示化合物的方法还包括 后处理的步骤， 所述的后处理的具体方法为： 将水加入到反应体系中， 再加入乙酸乙酯或甲 说明书 4/10 页 7 CN 109293602 A 7 苯萃取分层， 有机相分出后进行浓缩得到粗产品， 粗产品进一步纯化或直接用于制备氟环 唑。 0052 本发明的第三个目的是提供一种氟环唑的制备方法， 将所述的氟环唑中间体和1, 2,4 三氮唑在碱、 溶剂的存在下， 在20180下反应， 得到所述的氟环唑。。
18、 0053 优选地， 所述的碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢化钠、 氨基钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 三 乙胺、 二异丙基乙基胺、 正丁基锂和二异丙基氨基锂中的一种或几种。 0054 优选地， 所述的氟环唑中间体、 所述的1,2,4 三氮唑、 所述的碱的投料摩尔比为1: 11.5:12.5， 进一步优选为1:1.01.3:1.02.0。 0055 优选地， 所述的溶剂为二甲亚砜、 N,N 二甲基甲酰胺、 N,N 二甲基乙酰胺、 N 甲基 吡咯烷酮、 四氢呋喃、 乙腈、 二氯甲烷、 1,2 二氯乙烷、 苯、 甲苯中的一种或几种。 0056 优选地， 所述的反应温度为20160。 0057 优选地，。
19、 由所述的氟环唑中间体制备所述的氟环唑的具体方法为： 将所述的氟环 唑中间体溶于溶剂中， 然后加入1,2,4 三氮唑和碱， 在20160下反应112h制得所述的 氟环唑。 0058 优选地， 由所述的氟环唑中间体制备所述的氟环唑的方法还包括反应结束后的后 处理步骤， 所述的后处理步骤具体为： 将水加入到反应体系中， 再加入甲苯萃取分层， 有机 相分出后， 依次用质量百分含量为10的盐酸和饱和食盐水进行洗涤， 然后浓缩得到粗产 品， 粗产品进行重结晶纯化。 0059 本发明的反应方程式为： 0060 0061 或者： 说明书 5/10 页 8 CN 109293602 A 8 0062 0063。
20、 由于以上技术方案的实施， 本发明与现有技术相比具有如下优势： 0064 本发明的制备原料廉价易得， 步骤简单， 安全性高， 三废污染少， 反应条件更为温 和， 试剂和反应过程绿色清洁环保， 适于工业化生产， 并且最终产品的收率和含量均较高。 具体实施方式 0065 以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。 应理解， 这些实施例是用于说 明本发明的基本原理、 主要特征和优点， 而本发明不受以下实施例的限制。 实施例中采用的 实施条件可以根据具体要求做进一步调整， 未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。 0066 实施例1 0067 本实施例的氟环唑的制备方法具有以下步骤： 0068 (1。
21、)、 在0下， 向式I化合物(0 .4mol ,100g)的HOAc(180mL)溶液中滴加Br2 (0.4mol,63.2g)的HOAc(20mL)溶液。 滴加完毕后， 反应在室温下反应2小时。 将反应液浓缩 后用乙酸乙酯溶剂稀释， 然后分别用10亚硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液依次洗涤， 有 机相用无水硫酸钠干燥后浓缩， 得式II化合物(XBr,132g)， 橘色固体， 含量98， 产率 99。 0069 (2)、 在0下， 向三甲基溴化亚砜(0.4mol,68.8g)的DMSO(二甲基亚砜)(800mL)的 溶液中， 加入NaH(60,16.0g,0.4mol)， 反应液在室温下搅拌30分。
22、钟。 将温度降低至0， 向 上述反应液中加入步骤(1)得到的式II化合物(XBr,0.4mol,132g)的DMSO(200mL)溶液。 反应在40下搅拌12小时。 向反应液中加入水后用乙酸乙酯萃取， 有机相浓缩后得式III化 合物(XBr,128g)， 核磁数据如下， 褐色固体， 含量90， 产率85。 0070 1H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm)7.64 7.68(1H,m),7.14 7.33(7H,m),5.25(1H,s), 2.83(2H,s)。 0071 (3)、 室温下， 向由步骤(2)得到的式III化合物(XBr,0.34mol,115g)的DMF(二甲 说明。
23、书 6/10 页 9 CN 109293602 A 9 基甲酰胺)(230mL)溶液中分别加入1,2,4 三氮唑(0.4mol,27.6g)和KOH(0.5mol,28g)， 然 后在100下搅拌12小时。 将反应降至室温， 加入水后用甲苯萃取。 有机相合并后用10盐 酸溶液和饱和食盐水依次洗涤后浓缩， 粗产品经重结晶得氟环唑(96.5g)， 白色固体， 含量 96， 产率83。 0072 实施例2 0073 本实施例的氟环唑的制备方法具有以下步骤： 0074 (1)、 在0下， 向式I化合物(0.4mol,100g)的氯仿(900mL)溶液中滴加质量百分含 量为30HBr的醋酸溶液(2.0m。
24、L)和Br2(0.4mol,63.2g)的氯仿(80mL)溶液。 滴加完毕后， 反 应在60下反应4小时。 将反应液分别用质量百分含量为10亚硫酸钠溶液和饱和碳酸氢 钠溶液依次洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩， 得式II化合物(132g)， 橘色固体， 含量 97， 产率99。 0075 (2)、 将二甲硫醚(1.2mol,74.4g)和硫酸二甲酯(0.48mol,60.5g)在40下搅拌4 小时， 然后将二甲硫醚蒸干。 室温下， 向所得的混合物加入由步骤(1)所得到的式II化合物 (0.4mol,132g)的DMF(800mL)溶液， 加完后， 再分批加入KOH(26.9g,0.48mo。
25、l)。 反应在40 下搅拌12小时。 向反应液中加入水后用乙酸乙酯萃取， 有机相浓缩后得式III化合物 (118g)， 含量92， 产率80。 0076 (3)、 室温下， 向式III化合物(0.32mol,109g)的DMF(200mL)溶液中分别加入1,2, 4 三氮唑(0.4mol,27.6g)和KOH(0.5mol,28g)， 然后在100下搅拌12小时。 将反应降至室 温， 加入水后用甲苯萃取。 有机相合并后用质量百分含量为10盐酸溶液和饱和食盐水依 次洗涤后浓缩， 粗产品经重结晶得氟环唑(93.2g)， 白色固体， 含量96， 产率85。 0077 实施例3 0078 本实施例的氟。
26、环唑的制备方法具有以下步骤： 0079 (1)、 在0下， 向式I化合物(0 .4mol ,100g)的HOAc(180mL)溶液中滴加Br2 (0.44mol,69.5g)的HOAc(20mL)溶液。 滴加完毕后， 反应在室温下反应2小时。 将反应液浓缩 后用乙酸乙酯溶剂稀释， 然后分别用质量百分含量为10亚硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶 液依次洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩， 得式II化合物(XBr,133g)， 橘色固体， 含 量96， 产率98。 0080 (2)、 将二甲硫醚(1.17mol,72.5g)和硫酸二甲酯(0.47mol,59.0g)在40下搅拌4 小时， 然后将二甲硫。
27、醚蒸干。 室温下， 向所得的混合物加入由步骤(1)所得到的式II化合物 (XBr,0.39mol,127g)的DMF(800mL)溶液， 加完后， 再分批加入KOH(26.3g,0.47mol)。 反应 在50下搅拌12小时。 向反应液中加入水后用乙酸乙酯萃取， 有机相浓缩后得式III化合物 (XBr,112g)， 含量92， 产率78。 0081 (3)、 室温下， 向式III化合物(XBr,0.30mol,102g)的NMP(N 甲基吡咯烷酮) (230mL)溶液中分别加入1,2,4 三氮唑(0.36mol,24.8g)和NaOH(0.47mol,18.7g)， 然后在 100下搅拌12小。
28、时。 将反应降至室温， 加入水后用甲苯萃取。 有机相合并后用质量百分含 量为10盐酸溶液和饱和食盐水依次洗涤后浓缩， 粗产品经重结晶得氟环唑(82.3g)， 白色 固体， 含量96， 产率80。 0082 实施例4 0083 本实施例的氟环唑的制备方法具有以下步骤： 说明书 7/10 页 10 CN 109293602 A 10 0084 (1)、 在0下， 向式I化合物(0 .4mol ,100g)的HOAc(180mL)溶液中滴加Br2 (0.4mol,63.2g)的HOAc(20mL)溶液。 滴加完毕后， 反应在60下反应2小时。 将反应液浓缩 后用乙酸乙酯溶剂稀释， 然后分别用质量百分。
29、含量为10亚硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶 液依次洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩， 得式II化合物(XBr,132g)， 橘色固体， 含 量98， 产率99。 0085 (2)、 将二甲硫醚(1.2mol,74.4g)和硫酸二甲酯(0.44mol,55.4g)在40下搅拌4 小时， 然后将二甲硫醚蒸干。 室温下， 向所得的混合物加入由步骤(1)所得到的式II化合物 (XBr,0.4mol,132g)的NMP(800mL)溶液， 加完后， 再分批加入NaOH(17.6g,0.44mol)。 反应 在60下搅拌14小时。 向反应液中加入水后用乙酸乙酯萃取， 有机相浓缩后得式III化合物 (XBr。
30、,111g)， 含量94， 产率77。 0086 (3)、 室温下， 向式III化合物(XBr,0.30mol,102g)的DMF(250mL)溶液中分别加 入1,2,4 三氮唑(0.33mol,22.8g)和KOH(0.36mol,20.3g)， 然后在120下搅拌8小时。 将反 应降至室温， 加入水后用甲苯萃取。 有机相合并后用质量百分含量为10盐酸溶液和饱和 食盐水依次洗涤后浓缩， 粗产品经重结晶得氟环唑(89.4g)， 白色固体， 含量96， 产率 87。 0087 实施例5 0088 本实施例的氟环唑的制备方法具有以下步骤： 0089 (1)、 在0下， 向式I化合物(0 .4mol。
31、 ,100g)的MeOH(400mL)溶液中通入Cl2 (0.4mol,28g)， 维持体系温度在0 5。 通入完毕后， 反应在室温下搅拌1小时。 将反应液浓 缩后用乙酸乙酯溶剂稀释， 然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥后浓 缩， 得式II化合物(XCl,115g)， 核磁数据如下， 黄色固体， 含量96， 产率98。 0090 1H(400MHz,CDCl3) (ppm)8.10 8.15(2H,m),7.66 7.70(1H,m),7.37 7.43(2H,m), 7.19 7.30(3H,m),7.01(1H,s). 0091 (2)、 将二甲硫醚(1.17mol,72。
32、.5g)和硫酸二甲酯(0.47mol,59.0g)在40下搅拌4 小时， 然后将二甲硫醚蒸干。 室温下， 向所得的混合物加入由步骤(1)所得到的式II化合物 (XCl,0.39mol,115g)的DMF(800mL)溶液， 加完后， 再分批加入KOH(26.3g， 0.47mol)。 反应 在50下搅拌12小时。 向反应液中加入水后用乙酸乙酯萃取， 有机相浓缩后得式III化合物 (XCl,98.2g)， 核磁数据如下， 含量94， 产率80。 0092 1H(400MHz,CDCl3)(ppm)7.66 7.70(1H,m),7.16 7.35(7H,m),5.95(1H,s),3.09 (1。
33、H,d,J20.0Hz),2.82(1H,d,J20.0Hz). 0093 (3)、 室温下， 向式III化合物(XCl， 0.31mol,92.3g)的NMP(230mL)溶液中分别加 入1,2,4 三氮唑(0.36mol,24.8g)和KOH(0.47mol,26.3g)， 然后在130下搅拌12小时。 将 反应降至室温， 加入水后用甲苯萃取。 有机相合并后用质量百分含量为10盐酸溶液和饱 和食盐水依次洗涤后浓缩， 粗产品经重结晶得氟环唑(79.7g),白色固体， 含量96， 产率 75。 0094 实施例6 0095 本实施例的氟环唑的制备方法具有以下步骤： 0096 (1)、 向式I化。
34、合物(0.4mol,100g)的CH2Cl2(200mL)溶液中滴加SO2Cl2(0.4mol, 53.6g)的CH2Cl2(200mL)溶液， 维持反应体系的温度在10 15。 滴加完毕后， 反应在室温下 说明书 8/10 页 11 CN 109293602 A 11 反应3小时。 反应完毕后， 将反应液倒至冰水中， 分层后， 有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩， 得式II化合物(XCl,114g)， 黄色固体， 含量97， 产率 98。 0097 (2)、 在0下， 向三甲基溴化亚砜(0.4mol,68.8g)的DMSO(800mL)的溶液中， 加入 NaOH(1。
35、6.0g,0.4mol)， 反应液在室温下搅拌30分钟。 将温度降低至0， 向上述反应液中加 入步骤(1)得到的式II化合物(XCl,0.39mol,115g)的DMSO(200mL)溶液。 反应在40下搅 拌12小时。 向反应液中加入水后用乙酸乙酯萃取， 有机相浓缩后得式III化合物(XCl, 104g),褐色油状， 含量90， 产率81。 0098 (3)、 室温下， 向由步骤(2)得到的式III化合物(XCl,0.32mol,93.5g)的DMF (230mL)溶液中分别加入1,2,4 三氮唑(0.42mol,28.7g)和KOH(0.5mol,28g)， 然后在130 下搅拌12小时。。
36、 将反应降至室温， 加入水后用甲苯萃取。 有机相合并后用质量百分含量为 10盐酸溶液和饱和食盐水依次洗涤后浓缩， 粗产品经重结晶得氟环唑(85.5g),白色固 体， 含量96， 产率79。 0099 实施例7 0100 本实施例的中间体式III的制备方法具有以下步骤： 0101 (1)、 在0下， 向三甲基溴化亚砜(0.41mol,70.9g)的DMSO(800mL)的溶液中， 加入 NaOH(0.41mol,16.4g)， 反应液在室温下搅拌30分钟。 将温度降低至0， 向上述反应液中加 入化合物I(0.4mol,100g)的DMSO(200mL)溶液。 反应在40下搅拌12小时。 向反应液。
37、中加入 水后用乙酸乙酯萃取， 有机相浓缩后得化合物V(98.3g)， 核磁数据如下， 无色油状， 含量 91， 产率85。 0102 1H(400MHz,DMSO) (ppm)7.38 7.41(3H,m),7.32 7.34(1H,m),7.22 7.25(2H,m), 7.13 7.17(2H,m) ,3.53(1H,d,J16.0Hz) ,3.40(1H,d,J16.0Hz) ,2.81(1H,d,J 5.2Hz),2.76(1H,d,J5.2Hz). 0103 (2)、 在0下， 向步骤(1)得到的化合物V(0.34mol,98.3g)的氯仿(300mL)溶液中 逐滴滴入Br2(0.3。
38、4mol,54.4g)的CHCl3(100mL)溶液， 滴加完毕后， 反应在室温下搅拌30分 钟。 反应完毕后， 将反应液倒至水中， 分层后， 有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 有机相用无 水硫酸钠干燥后浓缩， 得式III化合物(104g)， 油状物， 含量92， 产率82。 0104 实施例8 0105 本实施例的中间体式III的制备方法具有以下步骤： 0106 (1)、 将二甲硫醚(1.2mol,74.4g)和硫酸二甲酯(0.4mol,50.4g)在40下搅拌4小 时， 然后将二甲硫醚蒸干。 室温下， 向所得的混合物加入由步骤(1)所得到的化合物I (0.4mol,100g)的DMF(800。
39、mL)溶液， 加完后， 再分批加入KOH(22.4g， 0.4mol)。 反应在50下 搅拌12小时。 向反应液中加入水后用乙酸乙酯萃取， 有机相浓缩后得化合物V(92.9g)， 含量 94， 产率83。 0107 (2)、 在室温下， 向步骤(1)得到的化合物V(0.33mol,92.9g)的四氯化碳(300mL)溶 液中依次加入偶氮二异丁腈(0.03mol,54.1g)和N 溴代琥珀酰亚胺(0.33mol,58.7g)， 反应 液在80下搅拌2小时。 反应完毕后， 反应液加水洗涤后分层， 有机相浓缩后得式III化合物 (106.8g)， 油状物， 含量93， 产率88。 0108 上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点， 其目的在于让熟悉此项技术的人 说明书 9/10 页 12 CN 109293602 A 12 士能够了解本发明的内容并据以实施， 并不能以此限制本发明的保护范围， 凡根据本发明 精神实质所作的等效变化或修饰， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。 说明书 10/10 页 13 CN 109293602 A 13 。