相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2004年12月22日提交的美国临时专利申 请系列号NO.60/639,331的优先权，通过引用将其内容完整地合并 在此。
发明背景
[0002]口腔炎症与通常的口腔状况，包括例如牙周炎相关。齿 龈炎是牙龈疾病的初始阶段。齿龈炎的原因是牙菌斑，其是在牙齿和 牙龈上形成的软的、粘性的、无色的细菌膜。牙菌斑如果留着未治疗， 产生毒素，其可以使牙龈组织发炎或感染牙龈组织而引起齿龈炎。未 治疗的齿龈炎最终从牙龈散布到支持牙齿的韧带和骨骼，并可以引起 牙周炎。虽然存在各种不同的治疗用于防止和抑制口腔炎症状况，但 这些治疗需要被改善。
发明概述
[0003]在各种实施方式中，本发明提供了包含游离-B-环类 黄酮和黄烷的口腔用组合物。进一步的，所述组合物包含对于类黄酮 和/或黄烷的生物利用度增强试剂。
[0004]在各种实施方式中，所述口腔用组合物包含游离-B- 环类黄酮、黄烷、和任选地，口腔护理活性试剂。
[0005]在某些实施方式中，口腔用组合物包含游离-B-环类 黄酮、黄烷、类黄酮和/或黄烷的生物利用度增强试剂；和非离子的 抗菌剂。
[0006]在其他实施方式中，口腔用组合物包含游离-B-环类 黄酮、黄烷和包含阳离子化合物的口腔护理活性试剂。
[0007]在又一个实施方式中，口腔用组合物包含游离-B-环 类黄酮、黄烷和包含亚锡离子源的口腔护理活性试剂。
[0008]还提供的是在哺乳动物受试者中抑制和/或治疗口腔炎 症状况的方法。在各种实施方式中，所述方法包括向受试者的口腔施 用有效量的口腔用组合物，所述口腔用组合物包含游离-B-环类黄 酮、黄烷和用于提高类黄酮和/或黄烷在口腔中口腔组织中的生物利 用度的生物利用度增强试剂。
发明的详细说明
[0009]已经发现本发明的组合物和方法提供了益处，包括一种 或多种在治疗口腔炎症状况中增强的效力、在抑制口腔炎症状况中增 强的效力以及降低的副作用。
[0010]根据本发明的口腔用组合物包括一种或多种游离-B- 环类黄酮和一种或多种黄烷。在各种实施方式中，用于局部(或可注 射)口腔施用的这种组合物提供了口腔炎症的降低。术语口腔表面或 口腔组织包括口腔内的硬组织和软组织。硬组织包括牙齿、牙周支持 物，等等。软组织包括牙龈、舌、颊腔室的表面等等。
[0011]本发明提供了口腔护理组合物和方法，用于施用或施加 给、或供哺乳动物受试者，例如人类或动物使用。
[0012]在各种实施方式中，本发明提供了口腔用组合物，用于 治疗和/或抑制各种口腔炎症状况，例如齿龈炎、牙周炎、口腔扁平 苔癣、Sjgren’s综合征，等等。所述口腔用组合物可以以各种不同 的形式存在。例如，所述口腔用组合物可以是洁牙剂、膏、凝胶、粉 末、口腔冲洗剂、漱口水、牙齿硬化剂、口腔膜、抗结石组合物、膜、 浆、可注射溶液和锭剂的至少一种。
[0013]在各种实施方式中，口腔用组合物包括至少一种游离- B-环类黄酮和至少一种黄烷。所述口腔用组合物优选地还包括生物 利用度增强试剂。任选地可以包括至少一种口腔护理活性试剂。“生 物利用度增强试剂”是指存在于口腔用组合物中的一种或多种成分， 其改善在施用于口腔之后口腔护理活性化合物或其他物质变得对于 目标组织而言可获得的程度。在各种实施方式中，生物利用度增强试 剂改善了黄烷和类黄酮对目标口腔组织的可用性。优选地，生物利用 度增强试剂改善了本发明的各种实施方式的口腔用组合物的黄烷和 类黄酮两者对口腔表面的可用性。黄烷和游离-B-环类黄酮倾向于 是亲油性的，生物利用度增强试剂增强了活性剂在口腔表面的组织摄 取和/或效力，即使在口腔的相对水性的环境中。生物利用度增强试 剂优选的是增溶剂和效力增强剂的至少一种。
[0014]用于本发明的游离-B-环类黄酮(一种或多种)和黄 烷(一种或多种)都是一种类黄酮。类黄酮是一般在植物中存在的一 类化合物，其具有C6-C3-C6模式的一般的结构骨架，包括化合物 例如黄酮、黄烷、黄酮醇、异黄酮、二氢黄酮醇、二氢黄酮，和其衍 生物。
[0015]游离-B-环类黄酮是指一组类黄酮，其一般在化合物 的“C-环”中含有2，3-双键和/或4-氧代基，如以下的结构所示， 但一般在芳香族B-环上没有取代基团。
[0016]黄烷，其包括黄酮醇，具有2，3-双键并且一般缺少4- 氧代基(在C-环上)。通常出现的黄酮醇型黄烷具有B-环羟基取代 基；这些的实例包括黄烷-3′-醇和黄烷-3′，4′-二醇。游离-B-环类 黄酮可以从各种不同的植物部分分离，包括但不限于，茎、茎皮、树干、 树干皮、细枝、块茎、根、根皮、嫩芽、组织、种子、根茎、花和其他 生殖器官、叶子和其他气生部分。例如，在各种实施方式中，游离-B -环类黄酮是从Jia的美国专利申请公开No.2003/0216481中描述的 taxa植物分离的。在本说明书中引用的所有参考文献通过参考将其全文 合并到本文。
[0017]在各种实施方式中，游离-B-环类黄酮分离自 Lamiaceae科的植物。在各种实施方式中，游离-B-环类黄酮分离自 Scutellarioideae亚科的植物。在各种实施方式中，游离-B-环类 黄酮分离自Scutellaria属的植物。在各种实施方式中，游离-B- 环类黄酮分离自Scutellaria baicalensis种的植物。中药植物 Scutellaria baicalensis含有大量的游离-B-环类黄酮，包括黄岑 苷元(baicalein)、黄芩苷(baicalin)、汉黄芩素(wogonin)和 baicalenoside。包含游离-B-环类黄酮的组合物已经显示了抑制环 加氧酶COX-2的活性，等等。
[0018]黄烷是特定种类的类黄酮，可以分离自各种不同的植物 部分，包括但不限于茎、茎皮、树干、树干皮、细枝、块茎、根、根 皮、嫩芽、组织、种子、根茎、花和其他生殖器官、叶子和其他气生 部分。例如，在各种实施方式中，黄烷可以是从Jia的美国专利申请 公开No.2003/0216481中描述的taxa植物分离的。在各种实施方式 中，黄烷可以从Fabaceae科的植物分离。在各种实施方式中，黄烷 可以从Mimosoideae(含羞草亚科)亚科的植物分离。在各种实施方 式中，黄烷可以从Acacieae族的植物分离。在各种实施方式中，黄 烷可以从Acacia(金合欢属)属的植物分离。在各种实施方式中，黄 烷可以从Acacia catechu(儿茶)种的植物分离。
[0019]儿茶素是在Acacia中广泛存在的黄烷的实例。单独地 和与茶叶中存在的类黄酮一同地，儿茶素展现了抗病毒和抗氧化活 性。儿荼素还显示了抑制COX-1和COX-2酶的活性。
[0020]游离-B-环类黄酮和黄烷可以使用本领域公知的任何 适合的提取技术从上述植物和任何其他适合的植物的组织提取。例 如，可以使用的提取技术是任何适合的水提取或有机溶剂提取。优选 的提取技术利用水、甲醇、水/甲醇、二氯甲烷和甲醇：THF。例如， 可以使用任何其他适合的提取技术，例如蒸汽蒸馏、超临界流体提取， 和Jia的美国专利申请公开No.2003/0216481中阐述的任何技术。
[0021]在口腔用组合物中游离-B-环类黄酮与黄烷的比例可 以根据各种不同的因素来调节，例如要治疗的特定状况。在许多应用 中，游离-B-环类黄酮与黄烷的比例可以在约99∶1的游离-B-环 类黄酮∶黄烷到约1∶99的游离-B-环类黄酮∶黄烷。游离-B-环 类黄酮比黄烷比率可以从约90∶10、80∶20、70∶30、60∶40、50∶50、 40∶60、30∶70、20∶80和10∶90构成的组中选择。在各种实施方式中， 游离-B-环类黄酮∶黄烷的比例是约85∶15。可以使用各种不同的技 术来产生至少一种游离-B-环类黄酮与至少一种黄烷的混合物。在 Jia的美国专利申请公开No.2003/0216481中提供了制备这种混合物 的特定实施例。
[0022]至少一种游离-B-环类黄酮和至少一种黄烷的混合物 可以以各种不同的量存在于本发明的口腔用组合物中。在各种实施方 式中，所述混合物可以以超过约0.001％重量、约0.001％到约5％重量、 约0.01％到约5％重量、约0.1％到约3％重量、约0.1％到约1％重量、或 约0.1％到约0.5％重量存在于口腔用组合物中。
[0023]至少一种游离-B-环类黄酮和至少一种黄烷可以被组 合来形成在根据本发明的组合物中有用的混合物。同样地，含有至少 一种游离-B-环类黄酮的植物提取物可以与含有至少一种黄烷的植 物提取物组合来形成在此使用的混合物。这种混合物也是商业上可获 得的。一个实例是UNIVESTIN，它是由Unigen Pharmaceuticals， Inc.，Superior，Colorado，United States生产和销售的。 UNIVESTIN的完整说明可以在Jia的美国专利申请公开No. 2003/0216481中找到。UNIVESTIN被认为抑制催化口腔炎症途径的 特异性酶，例如COX-1、COX-2和5-LO酶。在各种实施方式中， 游离-B-环UNIVESTIN类黄酮是从Scutellaria属的植物组织分离 的。制备至少一种游离-B-环类黄酮和至少一种黄烷的混合物的有 用方法的特定实例在Jia的美国专利申请公开No.2003/0216481全 文中提供了，例如在实施例14中。
[0024]在一个实施方式中，至少一种游离-B-环类黄酮和至 少一种黄烷的混合物含有按重量约80％到约90％的活性成分化合物， 更特别地约86％的活性化合物，其中按重量76％是游离-B-环类黄酮 以及约10％是黄烷。在这个混合物中，游离-B-环类黄酮被认为包括： 黄芩苷(约63％)、汉黄芩素-7-葡糖苷酸(约7％)、木蝴蝶素(oroxylin) A7-葡糖苷酸(约2％)、黄岑苷元(低于约2％)、汉黄芩素(约1％)、 白杨素(chrysin)-7-glucouronide(约1％)、5-甲基-汉黄芩素 -7-葡糖苷酸(约0.5％)、黄芩素(低于约0.5％)、norwogonin(低 于约0.5％)、白杨素(低于约0.2％)和木蝴蝶素A(低于约0.2％)。 黄烷被认为包括：儿茶素(约10％)和表儿茶素(低于约0.5％)。
[0025]在某些实施方式中，生物利用度增强试剂包含用来提高 口腔用组合物中黄烷和/或类黄酮的溶解度的增溶剂，当口腔用组合 物包含亲水性的或含水载体时这是特别有益的。在其他实施方式中， 生物利用度增强试剂包含效力增强试剂，其改善或增强口腔护理活性 化合物对目标组织产生期望的效果的能力。在某些实施方式中，生物 利用度增强试剂包含效力增强试剂，其包含增强类黄酮和/或黄烷(和 任选地口腔护理活性试剂)对口腔组织的递送的递送增强基团，和/ 或提高口腔组织对类黄酮和/或黄烷(和任选地口腔护理活性试剂) 的保留的保留增强基团。任选地，生物利用度增强试剂包含效力增强 试剂和增溶剂。
[0026]如在此采用的，递送增强基团是指生物利用度增强试剂 上的部分，当生物利用度增强试剂是效力增强试剂时，其将游离-B -环类黄酮/黄烷混合物(和任选地口腔护理活性试剂)的携带效力 增强试剂的组分附着或实质上地、粘附地、粘着地或以其它方式结合 到口腔(例如，牙齿和牙龈)表面，从而“递送”所述组分和可选择 的口腔护理试剂到口腔表面。保留增强基团(一种或多种)，一般是 疏水性的，将混合物的游离-B-环类黄酮和/或黄烷，以及可选择的 口腔护理试剂(特别是当它是非离子的时)附着或以其它方式结合到 效力增强试剂上，从而促进这些化合物直接地保留在效力增强试剂上 和间接地保留在口腔表面(一种或多种)。在有些情况下，游离-B -环类黄酮/黄烷混合物和可选择的口腔护理试剂的附着通过效力增 强试剂的物理俘获来发生，特别是当所述效力增强试剂是交联聚合物 以及所述结构固有地提供了这种截留的提高的位点时。在交联聚合物 中更高分子量、更具疏水性的交联部分的存在更进一步促进了游离- B-环类黄酮(一种或多种)、黄烷(一种或多种)和可选择的口腔 护理试剂在交联的效力增强试剂聚合物之中或之上的物理俘获。
[0027]在某些实施方式中，生物利用度增强试剂包含效力增强 试剂，其包含具有递送增强基团和保留增强基团的水溶性或可溶胀性 阴离子聚合物或共聚物，其中所述递送增强基团增强游离-B-环类 黄酮、黄烷和/或口腔护理试剂(一种或多种)对受试者的口腔组织 的递送，所述保留增强基团增强游离-B-环类黄酮、黄烷和/或口腔 护理试剂(一种或多种)的口腔组织保留。
[0028]效力增强试剂也可以包括被表征为具有作为义齿粘附 剂或固定剂或牙齿粘固剂的实用性的那些。所述效力增强试剂是聚合 物或共聚物，该术语是完全一般性的，因而包括例如寡聚物、均聚物、 两个或多个单体的共聚物、离聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物、交联 聚合物和共聚物，等等。它们可以是天然的或合成的、水(唾液)可 溶的或可膨胀的(能水合的、形成水凝胶的)聚合物或共聚物。
[0029]如果效力增强试剂包含递送增强基团，它可以是Gaffar 等的美国专利Nos.5,538,715和5,776,435中列出的那些的任一种。 在各种实施方式中，所述递送增强基团优选的是酸性的，例如磺酸的、 次膦酸的或更优选的膦酸或羧酸的，或其盐，例如碱金属或铵。当存 在时，所述保留增强基团(一种或多种)可以是任何有机的保留增强 基团，例如，具有式-(X)n-R的那些，其中X是O、N、S、SO、SO2、 P、PO或Si等等，R是疏水性的烷基、烯基、酰基、芳基、烷芳基、 芳烷基、杂环的或它们的惰性取代的衍生物，n是零或一个或多个。 术语“惰性取代的衍生物”意图包括R上的取代基，其一般是非亲水 性的并且不显著地干扰效力增强试剂的期望的功能(如增强口腔用组 合物活性剂(包括类黄酮、黄烷和任选地口腔护理活性剂(一种或多 种))向口腔表面的递送，或其在口腔表面的保留)，例如卤素，如 Cl、Br、I，和羧基等等。
[0030]效力增强试剂可以被选择来具有各种大小。例如，在效 力增强试剂包含合成的阴离子聚合的或线性的阴离子聚合的多羧酸 盐时，它可以具有约100到约5,000,000、1,000到约3,000,000、 100,000到约3,000,000的平均M.W.，并在所述口腔用组合物中以按 重量约0.0005到约5％、按重量约以0.005到约4％、或按重量约0.05 到约3％存在。优选的共聚物是马来酐或酸与另一个可聚合的烯属不饱 和单体，优选甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)的1∶4到4∶1的共聚物， 常称为PVM/MA。这些共聚物的实例可以从ISP公司，以商品名 GANTREZ获得，例如AN 139(M.W.1,100,000)、AN 119(M.W.200,000)； S-97药物级(M.W.1,500,000)、AN 169(M.W.2,000,000)和AN 179(M.W.2,400,000)；其中优选的共聚物是S-97药物级(M.W. 1,500,000)。
[0031]效力增强试剂的递送增强基团也可以是各种膦酸盐。这 种膦酸盐型效力增强试剂可以具有约100到约1,000,000或约1,000 到约1,000,000的平均M.W.。所述效力增强试剂可以是M.W.约1000 或更多的聚乙烯膦酸盐和/或碱金属聚乙烯膦酸盐和/或聚乙烯膦酸 铵。膦酸盐型效力增强试剂可以以按重量约0.0005到约4％存在于口 腔用组合物中。效力增强试剂可以是聚(β-苯乙烯膦酸盐)、聚(α -苯乙烯膦酸盐)、共聚(α，β-苯乙烯膦酸盐)或者α-或β- 苯乙烯膦酸盐与另一个可聚合的烯属不饱和单体的共聚物，例如共聚 (β-苯乙烯膦酸盐/乙烯膦酸盐)。膦酸盐型效力增强试剂可以具 有约2,000到约30,000的平均M.W.。在各种实施方式中，所述效力 增强试剂可以以按重量约0.0005到约5％存在于口腔用组合物中。
[0032]所述口腔用组合物包含生物利用度增强试剂，其可以、 优选的将还包括一种或多种增溶剂来溶解至少一种游离-B-环类黄 酮和至少一种黄烷的混合物。在某些实施方式中，所述增溶剂还溶解 一种或多种口腔护理试剂，特别是当所述化合物是非离子或亲油性的 时。所述增溶剂可以是有效溶解至少一种游离-B-环类黄酮和至少 一种黄烷的混合物的任何增溶剂。例如，在各种实施方式中，所述增 溶剂可以包括一种或多种以下的：醚、酮、二醇(聚乙二醇(PEG) 和甲基化的PEG)、脂肪、油、脂质、吡咯烷酮和聚吡咯烷酮。所述 增溶剂可以进一步包括二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N -甲基吡咯烷酮，和其他极性的非质子溶剂，例如具有大于30的介 电常数的极性非质子溶剂。并且，所述增溶剂可以包括口腔可接受的 表面活性试剂，例如，表面活性剂、调味油、醇类和增溶湿润剂(例 如，丙二醇)。
[0033]可以使用的表面活性剂的实例包括阴离子的、非离子 的、两性的、两性离子的、和阳离子的合成洗涤剂。离子表面活性剂 包括在烷基中具有8-20个碳原子的烷基硫酸盐的水溶盐(例如，烷 基硫酸钠)、具有6-18个碳原子的单烷基磷酸盐化合物、具有8到 20个碳原子的脂肪酸的磺酸化单酸甘油酯的水溶盐(例如十二烷基硫 酸钠(＞82％纯度)和椰子单酸甘油酯磺酸钠)、是单[烷基(C12-C22)] -[(Glyc)1-20]的烷基糖苷、肌氨酸盐(例如月桂酰基肌氨酸盐、十 四烷酰基肌氨酸盐、棕榈酰基肌氨酸盐、硬脂酰基肌氨酸盐和油酰基 肌氨酸盐的钠和钾盐)、牛磺酸盐、更高级烷基磺基乙酸盐(例如十 二烷基磺基乙酸钠)、异硫代硫酸盐(isothionate)(例如月桂酰异 硫代硫酸钠)、月桂基醚羧酸钠、十二烷基苯磺酸钠，和上述的混合 物。优选的是肌氨酸盐，因为它们抑制口腔中由于碳水化物分解的酸 形成。
[0034]非离子型表面活性剂包括泊洛沙姆(以商品名 PLURONIC销售)；聚氧乙烯山梨聚糖酯(以商品名TWEEN销售)； 脂肪醇乙氧基化物；烷基酚的聚环氧乙烷缩合物；来自环氧乙烷与脂 肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺或多元醇的缩合的产物；脂族醇的聚环氧丙 烷或环氧乙烷缩合物；长链叔胺氧化物；长链叔膦氧化物；长链二烷 基亚砜；和这些材料的混合物。两性表面活性剂包括甜菜碱(例如椰 油酰胺基丙基甜菜碱)、脂肪族的叔和仲胺的衍生物，其中脂族基团 可以是直链或支链，并且其中脂肪族取代基之一含有约8到18个碳 原子，一个含有阴离子的水增溶基团(例如，羧酸盐、磺酸盐、硫酸 盐、磷酸盐或膦酸盐)和这些材料的混合物。
[0035]两性离子表面活性剂包括脂肪族季铵、和锍的衍生物， 其中脂族基团可以是直链或支链的，和其中脂肪族取代基之一含有约 8到18个碳原子，一个含有阴离子水增溶基团(例如，羧基、磺酸盐、 硫酸盐、磷酸盐或膦酸盐)。
[0036]阳离子表面活性剂包括脂肪族的季铵化合物，具有含约 8-18个碳原子的长烷基链(例如十二烷基三甲基氯化铵、十六烷基 氯化吡啶、十六烷基三甲基溴化铵、二异丁基苯氧基乙基二甲基苯 甲基氯化铵、椰子烷基三甲基亚硝酸铵、十六烷基氟化吡啶)。某 些阳离子表面活性剂也可以作为抗微生物剂。
[0037]所述口腔用组合物也可以包括湿润剂多元醇和酯以帮 助溶解游离-B-环类黄酮和黄烷、任选地口腔护理试剂的混合物来 允许递送到牙龈线处或附近的软口腔组织。可以使用任何适合的湿润 剂多元醇和酯，例如以下的任何一个或多个：丙二醇、二丙二醇和已 二醇；溶纤剂例如甲基溶纤剂和乙基溶纤剂；直链含有至少约12个 碳原子的植物油和蜡，例如橄榄油、蓖麻油和三硬脂酸甘油酯；和酯， 例如醋酸戊酯、乙酸乙酯和苯甲酸苄酯。也可以使用矿脂，以及甘油、 山梨醇和/或木糖醇。丙二醇是优选的。如在此使用的，“丙二醇” 包括1，2-丙二醇和1，3-丙二醇。丙二醇可以以任何适合的量存在， 例如其量足以溶解抗菌剂和/或游离-B-环类黄酮/黄烷混合物并防 止在用唾液稀释时其沉淀。
[0038]任何适合的调味剂或甜味材料也可以被用作增溶剂以 及增强口腔用组合物的适口性。适合的调味剂成分的实例是调味油， 例如绿薄荷、薄荷、鹿蹄草、檫树、丁香、鼠尾草、桉树、牛至、肉 桂、柠檬和橙的油，以及水杨酸甲酯。适合的甜味剂包括蔗糖、乳糖、 麦芽糖、木糖醇、环己氨磺酸钠、三氯蔗糖、紫苏糖、AMP(天冬氨 酰苯丙氨酸，甲酯)、糖精，等等。调味油被认为帮助某些非离子活 性试剂化合物的溶解。也可以使用包含桉树脑、麝香草酚、水杨酸甲 酯和薄荷醇的酚调味剂混合物。
[0039]调味剂和/或甜味材料可以以任何适合的量存在。在各 种实施方式中，调味剂和/或甜味材料的存在量可以是足以溶解游离 -B-环类黄酮、黄烷和可选择的活性试剂的混合物并在用唾液稀释 时防止其沉淀的量。在各种实施方式中，调味剂材料可以以生物利用 度增强试剂的约0.5％到约50％重量的量存在，所述生物利用度增强试 剂是游离-B-环类黄酮/黄烷混合物的增溶剂并且其量足以将游离 -B-环类黄酮/黄烷混合物溶解在唾液中。在各种其他实施方式中， 所述调味剂和/或甜味材料可以以有效提高口腔组织对游离-B-环 类黄酮/黄烷混合物的摄取的量存在。因而，在某些实施方式中，所 述调味剂和/或甜味剂可以各自或一同占口腔用组合物的约0.001％到 约5％。在某些实施方式中，当口腔护理试剂包含非离子抗菌剂时，调 味剂可以以约0.02％到约2％酚调味剂混合物的量存在，所述酚调味剂 混合物的量使得基本上水不溶性非阳离子抗菌剂∶酚调味剂的比例是 约5∶1-1∶100。
[0040]所述增溶剂(一种或多种)可以以口腔用组合物中的各 种数量存在，例如足以溶解游离-B-环类黄酮和黄烷的混合物并在 用唾液稀释时防止其沉淀的量。所述增溶剂(一种或多种)也可以以 有效提高牙齿组织对抗菌剂和游离-B-环类黄酮与黄烷的混合物的 摄取的量存在。所述增溶剂(一种或多种)优选以按重量约0.02到 50％存在。
[0041]在各种实施方式中，所述口腔用组合物任选地包含一种 或多种口腔护理试剂。在某些实施方式中，所述口腔护理试剂选自由 以下构成的组：抗菌剂、抗微生物剂、抗龋试剂、抗牙垢试剂、抗附 着试剂、生物膜破坏试剂、抗炎症试剂(除了游离-B-环类黄酮和 黄烷之外)、抗生素和其混合物。本领域技术人员理解的是，口腔护 理活性化合物或试剂可以落入一种或多种这些分类中，而它可以具有 多种机制和/或效果，不应被看作限于单一的功能或分类。在某些实 施方式中，所述口腔护理活性化合物具有功能或机制，用于防止和/ 或治疗口腔护理疾病，其中所述机制补足和或补充由如上所述游离- B-环类黄酮和黄烷提供的机制。
[0042]所述口腔用组合物任选地包含有效抗牙菌斑和/或抗齿 龈炎量的一种或多种口腔护理试剂。可以使用任何适合的抗菌或抗牙 菌斑口腔护理试剂。此处有用的那些之中口腔可接受的口腔护理试剂 包括非离子抗菌剂、阳离子抗菌剂、阳离子活性化合物和阴离子抗菌 剂。
[0043]在某些实施方式中，所述口腔护理试剂是非离子抗菌 剂，其可以包括各种酚类化合物，包括苯酚和它的同源物，单和聚烷 基和芳香族卤代-(例如，氟、氯、溴、碘)-苯酚、间苯二酚和儿 茶酚和它们的衍生物和双酚化合物。这些化合物包括：
苯酚和它的同系物
苯酚
2甲基 苯酚 3甲基 苯酚 4甲基 苯酚 4乙基 苯酚 2，4-二甲基 苯酚 2，5-二甲基 苯酚 3，4-二甲基 苯酚 2，6-二甲基 苯酚 4-正丙基 苯酚 4-正-丁基 苯酚 4-正-戊基 苯酚 4-叔-戊基 苯酚 4-正-己基 苯酚 4-正-庚基 苯酚 2-甲氧基-4-(2-丙烯基) 苯酚(丁香酚) 2-异丙基-5-甲基 苯酚(麝香草酚)
单-和聚-烷基和芳烷基卤代酚
甲基 对-氯苯酚 乙基 对-氯苯酚 正-丙基 对-氯苯酚 正-丁基 对-氯苯酚 正-戊基 对-氯苯酚 仲-戊基 对-氯苯酚 正-己基 对-氯苯酚 环己基 对-氯苯酚 正-庚基 对-氯苯酚 正-辛基 对-氯苯酚
邻-氯苯酚
甲基 邻-氯苯酚 乙基 邻-氯苯酚 正-丙基 邻-氯苯酚 正-丁基 邻-氯苯酚 正-戊基 邻-氯苯酚 叔-戊基 邻-氯苯酚 正-己基 邻-氯苯酚 正-庚基 邻-氯苯酚
对-氯苯酚
邻-苯甲基 对-氯苯酚 邻-苯甲基-间-甲基 对-氯苯酚 邻-苯甲基-间，间-二甲基 对-氯苯酚 邻-苯乙基 对-氯苯酚 邻-苯乙基-间-甲基 对-氯苯酚 3-甲基 对-氯苯酚 3，5-二甲基 对-氯苯酚
6-乙基-3-甲基 对-氯苯酚 6-正-丙基-3-甲基 对-氯苯酚 6-异-丙基-3-甲基 对-氯苯酚 2-乙基-3，5-二甲基 对-氯苯酚 6-仲丁基-3-甲基 对-氯苯酚 2-异-丙基-3，5-二甲基 对-氯苯酚 6-二乙基甲基-3-甲基 对-氯苯酚 6-异-丙基-2-乙基-3-甲 基 对-氯苯酚 2-仲戊基-3，5-二甲基 对-氯苯酚 2-二乙基甲基-3，5-二甲基 对-氯苯酚 6-仲辛基-3-甲基 对-氯苯酚
对-溴苯酚
甲基 对-溴苯酚 乙基 对-溴苯酚 正-丙基 对-溴苯酚 正-丁基 对-溴苯酚 正-戊基 对-溴苯酚 仲-戊基 对-溴苯酚 正-己基 对-溴苯酚 环己基 对-溴苯酚
邻-溴苯酚
叔-戊基 邻-溴苯酚 正-己基 邻-溴苯酚 正-丙基-间，间-二甲基 邻-溴苯酚 2-苯基苯酚 4-氯-2-甲基苯酚 4-氯-3-甲基苯酚 4-氯-3，5-二甲基苯酚
2，4-二氯-3，5-二甲基苯酚 3，4，5，6-四溴-2-甲基苯酚 5-甲基-2-戊基苯酚 4-异丙基-3-甲基苯酚 5-氯-2-羟基二苯基甲烷
间苯二酚和它的衍生物
间苯二酚 甲基 间苯二酚 乙基 间苯二酚 正-丙基 间苯二酚 正-丁基 间苯二酚 正-戊基 间苯二酚 正-己基 间苯二酚 正-庚基 间苯二酚 正-辛基 间苯二酚 正-壬基 间苯二酚 苯基 间苯二酚 苯甲基 间苯二酚 苯乙基 间苯二酚 苯丙基 间苯二酚 对-氯苯甲基 间苯二酚 5-氯 -2，4-二羟基二苯基甲烷 4′-氯 -2，4-二羟基二苯基甲烷 5-溴 -2，4-二羟基二苯基甲烷 4′-溴 -2，4-二羟基二苯基甲烷
双酚化合物
双酚A 2，2′-亚甲基双(4-氯苯酚) 2，2′-亚甲基双(3，4，6-三氯苯酚)(六氯苯酚)
2，2′-亚甲基双(4-氯-6-溴苯酚) 双(2-羟基-3，5-二氯苯基)硫化物 双(2-羟基-5-氯苯甲基)硫化物
[0044]有用的口腔护理抗菌剂的进一步示范说明性列表在 Gaffar等的美国专利No.5,776,435、Esposito等的5,681,548、 Stringer等的5,912,274和5,723,500中提供。
[0045]在各种实施方式中，非离子抗菌剂包含酚和/或双酚化 合物，例如，卤化的二苯醚，包括三氯生(2，4，4′-三氯-2-羟基- 二苯醚，三氯二苯脲(3，4，4-三氯碳酰替苯胺)、2-苯氧乙醇、苯 甲酸酯、二苯脲、酚类、麝香草酚、丁香酚、己基间苯二酚和2，2′- 亚甲基双(4-氯-6溴苯酚)。这种抗菌剂可以以各种数量，例如按 重量约0.001-约5％存在。
[0046]在某些实施方式中，所述抗菌剂可以是基本上水不溶性 的、非离子的抗菌剂，如Gaffar等的美国专利No.5,292,526中所 讨论的。在某些实施方式中，所述非离子的抗菌剂包含卤化的二苯醚， 优选地，2′，4，4′-三氯-2-羟基-二苯醚(三氯生)。三氯生可以 以各种数量存在于口腔用组合物中，例如，口腔用组合物的按重量约 0.01％到约5％或按重量约0.25％到约0.35％的量。
[0047]所述口腔护理试剂也可以任选地包含阳离子的抗菌剂。 用于口腔用组合物中的适合的阳离子的抗菌剂包括，例如：
(i)季铵化合物，例如那些其中四价氮上的一个或两个取代基具 有从8到20个、优选10到18个碳原子，并且优选的是烷基，其可以任 选地被酰胺、酯、氧、硫或杂环中断，而其余的取代基具有更低数量 的碳原子，例如1到7个，并且优选的是烷基，例如甲基或乙基或苯甲 基。这种化合物的实例包括苯扎氯铵、十二烷基三甲基氯化铵、苯甲 基二甲基硬脂基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、苄索氯铵(二异丁 基苯氧基乙氧基乙基二甲基苯甲基氯化铵)和甲基苄索氯铵；
(ii)吡啶和异喹啉化合物，包括十六烷基氯化吡啶、烷基 溴化异喹啉、十四烷基氯化吡啶和N-十四基-4-乙基氯化吡啶 ；
(iii)嘧啶衍生物，例如海克替啶(5-氨基-1，3-双(2-乙 基己基)-5-甲基-六氢嘧啶)；
(iv)脒衍生物，例如己脒定羟乙基磺酸盐(4，4′-二脒基-αω -二苯氧基-己烷基羟乙基磺酸盐)；
(v)双吡啶衍生物，例如奥替尼啶二氢氯化物(N，N′[1，10-癸烷 二基二-1(4H)-吡啶基-4-亚基]-二(1-辛胺)二氢氯化物)；
(vi)胍类，例如，单-双胍，例如对-氯苯甲基-双胍和N′- (4-氯苯甲基)-N″-(2，4-二氯苯甲基)双胍、聚(双胍)例如 聚六亚甲基双胍盐酸盐，和通式(1)的双-二胍：
(vii)其中A和A1各自代表(i)任选地由(C1-4)烷基、(C1-4) 烷氧基、硝基或卤素取代的苯基，(ii)(C1-12)烷基，或(iii)(C4-12)无环基团；X和X1各自是(C1-3)亚烷基；R和R1各自代表氢、(C1-12)烷基或芳基(C1-6)烷基；Z和Z1各自是0或1；n是从2到12的整数； 聚亚甲基链(CH2)n可以任选地被氧或硫或芳香族(例如，苯基或萘 基)核中断；以及其口腔可接受的加成盐；这些二-双胍的实例包括 氯己定(chlorhexidine)和阿立西定(alexidine)。通式(1)的 二-双胍的适合的酸加成盐包括二醋酸盐、二氢氯化物和二葡萄酸 盐。氯己定的适合的酸加成盐包括二葡萄酸盐、二甲酸盐、二醋酸盐、 二丙酸盐、二氢氯化物、二氢碘化物、二乳酸盐、二硝酸盐、硫酸盐 和酒石酸盐。阿立西定的适合的酸加成盐包括二氢氟化物和二氢氯化 物盐；以及
[0048]是阳离子化合物的其他可选择的口腔护理试剂包括Nα-酰基氨基酸烷基酯和盐，一般由以下的式(2)表示：
其中R1是1到8个碳原子的烷基链，优选的从1到3个碳原子，最优选的3 个碳原子；R2是6到30个碳原子的烷基链，优选的从10到12个碳原子， 和其混合物；X是阴离子。在各种实施方式中，所述R2CO部分包含天然 的脂肪酸残基，例如选自由椰子油脂肪酸、动物脂肪酸残基或单脂肪 酸残基构成的组的天然的脂肪酸，所述单脂肪酸残基例如选自月桂酰 基(C12)、肉豆蔻基(C14)、硬脂酰基(C18)脂肪酸残基，和其混合 物。在某些实施方式中，所述R2CO部分包含月桂酰基脂肪酸残基。
[0049]X可以是任何反-阴离子，其提供了水中的合理的溶解 度(优选的在1L水中至少约1g)。形成上述的通式的酯盐的X反阴 离子的实例包括无机酸盐，例如包含卤素原子(例如，氯化物或溴化 物)或磷酸二氢盐的那些，或者是有机盐例如醋酸盐、tautarate、 柠檬酸盐或吡咯烷酮羧酸盐(PCA)。氯化物盐是优选的。
[0050]对本发明口腔用组合物有用的、上述鉴定的通式中(其 中通式中的n等于3)的酯的实例包括Nα-椰油基-L-精氨酸甲酯、 Nα-椰油基-L-精氨酸乙酯、Nα-椰油基-L-精氨酸丙酯、Nα-硬 脂酰基-L-精氨酸甲酯、Nα-硬脂酰基-L-精氨酸乙酯盐，例如盐 酸盐。在一个实施方式中，阳离子口腔护理试剂包含乙基月桂酰基精 氨酸(ELAH)的氯化氢盐。
[0051]因而，在某些实施方式中，优选的阳离子活性成分选自 苄索氯铵、奥替尼啶、海克替啶、己脒定、十六烷基氯化吡啶、氯 己定、阿立西定、Nα-酰基氨基酸烷基酯盐，和其混合物。在某些实 施方式中，阳离子口腔护理试剂包含十六烷基氯化吡啶(CPC)。 在某些实施方式中，所述口腔护理试剂包含Nα-酰基氨基酸烷基酯 盐，例如乙基月桂酰基精氨酸酯盐酸盐(ELAH)。
[0052]在其他实施方式中，口腔护理活性试剂是抗附着试剂。 虽然不限于本发明，口腔护理活性成分一般被认为通过两种优势性抗 附着机制之一(或两者)起作用。生物膜(也称为菌膜)是在口腔表 面、一般在硬组织表面形成的基质，包含细菌(一般为生物基质的约 60-70％)、细菌细胞外副产物、蛋白质、脂质和糖脂。
[0053]生物膜形成的早期阶段包括初始的细菌层附着到口腔 表面，一般认为通过与口腔表面的受体相互作用的细菌细胞壁上的配 体或粘附素来附着。相信的是，细菌细胞附着于口腔表面，例如牙釉 质上的唾液糖蛋白。通过产生细胞外的葡聚糖聚合物来附着于口腔表 面，细菌看起来形成更强的附着。然后细菌生长并分裂形成口腔表面 上的致密层。在达到特定密度之后，相信的是，各种细菌附着到细菌 的锚定层上来形成生物膜基质。
[0054]因而，抗附着试剂可以与口腔表面相互作用，使得细菌 和生物膜成分不能附着于口腔表面并且在口腔表面不能形成锚定层。 这种抗附着试剂基本上可以覆盖口腔表面，并防止细菌和生物膜基质 的其他成分的附着。第二种机制是抗附着试剂与细菌本身作用来使它 不能附着到口腔表面，可能通过与粘附素、配体或细菌表面上的其他 部分(其通常会促进与口腔表面的受体或其他部分的连接)相互作用。
[0055]虽然不限于本发明，相信的是在某些实施方式中，如上 所述的Nα-酰基氨基酸烷基酯盐，例如乙基月桂酰基精氨酸酯盐酸盐 (ELAH)，起到抗附着活性成分的作用。虽然不限于这些口腔护理试 剂起作用的机制，ELAH似乎改变了牙齿表面能量(降低它)来防止可 能在牙齿表面形成牙菌斑生物膜的微生物的粘附和附着。ELAH似乎具 有在牙齿表面上的直接性(substantivity)，使它保持附着足够的时 间来有效地防止微生物附着于牙齿表面，从而防止或降低生物膜形 成。
[0056]根据本发明的各种实施方式，与在水性口腔中被冲洗走 的许多抗微生物成分相比，ELAH作为活性成分的应用在较低浓度产生 了更久和更有效的抗牙菌斑效益。
[0057]在某些实施方式中，所述口腔护理试剂包含是生物膜破 坏试剂的口腔护理活性剂。生物膜破坏试剂一般是防止生物膜(或菌 膜)的形成和/或攻击已经在口腔表面形成的生物膜(或菌膜)的化 合物。
[0058]根据水解构成生物膜基质的一部分的蛋白质、淀粉和脂 质的能力，酶通常被选择作为生物膜破坏试剂。在某些实施方式中， 这种酶包括，举例来说，蛋白酶，例如半胱氨酸蛋白酶或丝氨酸蛋白 酶。实例最理想地选自下组：木瓜蛋白酶(例如，分离自Carica papaya 的未成熟的果实和叶子的乳液)、无花果酶(例如，分离自热带无花 果树Ficus glabrata的乳液)krillase(例如，分离自Antarctic krill)、其他半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶、葡糖淀粉酶、葡聚糖酶、 mutanase、溶菌酶、植物脂肪酶、胃脂肪酶、胰脂肪酶、鞣酸酶、菠 萝蛋白酶、糜蛋白酶、alcalase、amalysecs、乳铁传递蛋白、 gingipains、葡萄糖氧化酶、弹性酶和/或cellusases果胶酶，和其 混合物。用于口腔的其他示范性的生物膜破坏试剂包括合成的富组蛋 白(histatin)、呋喃酮、呋喃酮的衍生物，和任何上述的混合物。
[0059]本发明的口腔用组合物可以任选地包含除以上列出之 外的其他抗牙菌斑/牙菌斑破坏试剂，没有限制地包括：铜、镁和锶 盐；二甲聚硅氧烷共聚醇，例如十六烷基二甲聚硅氧烷共聚醇；尿素； 乳酸钙；甘油磷酸钙；聚丙烯酸锶；和其混合物。
[0060]在某些实施方式中，所述口腔护理试剂包含是抗炎症试 剂的口腔护理活性化合物。口腔组织的炎症泛指由组织的损伤或破坏 引发的局部保护性反应，其用以破坏、稀释或螯合有害的试剂和受损 组织。慢性炎症通常是急性炎症的继续，是延长的炎症低级形式(例 如，与牙周炎或齿龈炎相关)，并通常引起永久的组织损伤。组织学 地，作为抗原与抗体的相互作用、或通过抗原与致敏淋巴细胞的作用 的结果，炎症包括复杂的系列事件，并且相应于原炎症性细胞介体(从 细胞释放的物质)的增强的水平。
[0061]抑制一种或多种以上描述的原炎症性介体防止和/或治 疗与口腔疾病相关的组织损伤和/或组织损失。因而，包含额外的抗 炎症试剂(除了游离-B-环类黄酮和黄烷之外)来抑制一种或多种 炎症介体的口腔用组合物对于本发明的某些实施方式是有用的。抗炎 症试剂也可以抑制由口腔中的病原体产生的一种或多种抗原的免疫 系统识别。例如，革兰氏阴性细菌具有内毒素，一般被称为脂多糖 (LPS)成分，其是被免疫系统内的各种细胞检测的抗原，产生免疫 系统反应，包括炎症性介体的产生和级联补体和凝结级联的活化。根 据本发明的某些有用的抗炎化合物阻止受试者的免疫系统识别或响 应口腔中存在的一种或多种抗原，例如革兰氏阴性细菌的细胞壁上的 LPS。这种抗炎药物被认为以这样的方式与抗原接合，通过有效地掩 蔽它免于免疫系统检测，或通过抑制响应于LPS的识别而产生的细胞 间介体阻止免疫系统反应，使得微生物/细菌/抗原不再被免疫系统的 某些细胞的受体识别，从而抑制免疫系统反应。例如，LPS被认为触 发免疫系统事件的复杂级联，包括例如，NF-κB(核因子kappa B) 的活化和释放。NF-kB被认为响应于口腔中细菌产生的LPS触发免疫 反应，包括骨质溶解和骨髓炎。调节或防止NF-kB产生的化合物对 本发明是有用的。这些实例包括银胶菊内酯(parthenolide)，例如 倍半萜内酯银胶菊内酯，其被认为抑制LPS诱导的骨质溶解。这种活 性试剂化合物的其他非限制性实例包括雄烯二醇(AED)和脱氢表雄 甾酮(DHEA)。本发明进一步预期已经或将要被发现用于这些目的的 其他这样的活性化合物。
[0062]其他有用的抗炎症试剂可以包括防止炎症性介体的积 累的那些，所述炎症性介体例如来自花生四烯酸途径的那些，其是由 抗原的免疫系统检测触发的。调节炎症性反应的一类介体是花生四烯 酸代谢物，即前列腺素、白细胞三烯和凝血烷，其是通过环加氧酶或 脂肪氧合酶途径产生的。这些代谢物已经被暗示作为齿龈炎、牙周炎、 骨髓炎和其他炎症性疾病中的初始(prime)介体。举例来说，防止 来自花生四烯酸途径的炎症性介体的积累的这种抗炎症试剂包括非 甾体抗炎药物(NSAID)。有用的NSAID抗炎症试剂的实例包括选自 由吲哚美辛、氟比洛芬、酮洛芬、布洛芬、萘普生、甲氯灭酸和其混 合物构成的组的那些。
[0063]同样地，口腔护理抗炎症试剂的其他机制是其中抗炎症 试剂用来降低或清除口腔内的一种或多种反应性氧化物类。反应性氧 类(ROS)一般是在各种生物化学过程期间产生的高反应性产物，包 括过氧化物阴离子(O2-)、过氧化氢(H2O2)和羟基(OH)。ROS的 形成可以在许多细胞代谢过程的部分发生，包括免疫细胞反应和细胞 损伤。在病理学的条件下提高的ROS形成被认为通过这些高度反应性 分子，通过交联蛋白质、诱变DNA和过氧化脂质来引起细胞损伤。虽 然不限于限制本发明的任何理论，普遍认为至少一种游离-B-环类 黄酮和黄烷起作用的一种机制是，除了抑制催化口腔炎症途径的特异 性酶，例如COX-1、COX-2和5-LO酶之外，还通过降低口腔中的 一种或多种ROS。
[0064]对于口腔护理活性试剂有用的其他适合的抗炎症试剂 包括牛至提取物(例如，自Origanum vulgare(通常被称为“牛至”、 “野生牛至”或“野生马郁兰”)的提取物)，如2005年10月24 日提交的、Worrell等的美国专利申请系列号No.11/256,788中公开 的，或木兰提取物，来自Magnoliaceae科的植物，例如Magnolia Officinalis，如2005年11月23日提交的、Gaffar等的美国专利申 请系列号No.11/285,809中描述的。
[0065]可选择的示范性抗氧化剂是丁基化羟基苯甲醚(BHA)、 丁基化羟基甲苯(BHT)、维生素A、类胡萝卜素、生育酚(维生素E)、 类黄酮、多酚、抗坏血酸(维生素C)、草本抗氧化剂、叶绿素、褪 黑素、氯化物、钙、氧化钙、氯化钙、二钠泛醌(辅酶Q10)、棓酸乙 基己基酯、过氧化氢、碘、番茄红素、抗坏血酸镁、亚硫酸钾、亚硫 酸氢钠、硫代乳酸，和其混合物。
[0066]在某些实施方式中，所述口腔用组合物包含口腔护理活 性试剂，其是抗生素，例如力百汀、阿莫西林、四环素、强力霉素、 米诺环素、甲硝哒唑、新霉素、卡那霉素和氯林肯霉素；和其混合物。
[0067]可以作为活性成分包括在所述口腔用组合物中的其他 可选择的口腔护理化合物包括，例如，以上已讨论的其他的抗菌剂、 增白剂、以上没有讨论的其他的抗龋齿和牙石控制试剂、牙周活性剂、 研磨剂、口气清新剂、臭味控制剂、牙齿脱敏剂、唾液刺激剂、增白 剂、镇痛剂，和其组合。要理解的是，虽然每种上述活性剂种类的一 般特征可以不同，但可能有某些共同的特征，并且任何给定的材料可 以提供两种或多种这类活性剂之内的多种目的。
[0068]有用的活性剂之中示范性的活性剂在Nabi等的美国专 利No.4,894,220，Gaffar等的5,288,480，Doyle等的美国专利申 请公开No.2003/0206874，以及在Durga等的美国专利No.6,290,933 和Lawlor的美国专利No.6,685,921中公开了。这些活性成分是本 领域技术人员公知的。优选地，根据与游离-B-环类黄酮/黄烷混合 物的相容性选择这些活性剂。进一步的口腔护理试剂的混合物，甚至 在相同的分类内，是本发明预期的。
[0069]在此有用的活性口腔护理试剂任选地以安全和有效数 量存在于本发明的组合物中。活性剂的“安全和有效”数量是当按本 发明的方式使用时，在施用所述活性剂的人类或较低等动物中足以具 有期望的治疗或预防性效果、没有过度的不良副作用(例如，毒性、 刺激或过敏反应)、与合理的效益/风险比匹配的量。活性剂的具体 的安全和有效数量将随各种因素变化，如要治疗的特定状况、受试者 的身体状况、同时的治疗(如果有)的性质、使用的特定活性剂、特 定的剂型、采用的载体和期望的剂量方案。以下除非另作说明，口腔 护理试剂可以以口腔用组合物的按重量约0.001-约5％的数量存在于 口腔护理组合物中。
[0070]任何适合的氟化物离子来源可以存在于所述口腔用组 合物中，例如Gaffar等的美国专利No.5,080,887中引用的那些。 氟化物离子来源可以是轻微或完全水溶性的，并一般具有抗龋齿功 能。氟化物离子来源(或任何离子源)的特征在于它在水中释放氟化 物离子的能力，以及免于与口腔用组合物中其他化合物的发生非期望 反应。可以存在一种或多种这样的源。这种源的实例是无机金属和/ 或铵的氟化物盐和化合物，例如：氟化钠、氟化钾、氟化铵、氟化钙、 氟化亚铜、氟化锌、氟化钡、硅氟化钠(sodium silica fluoride)、 氟硅酸铵、氟锆酸钠、单氟磷酸钠、氟化亚锡、单和二氟磷酸铝，和 氟化的焦磷酸钙钠。氟化物源也可以是氟化胺，例如奥拉氟(olaflur) (N′十八烷基三亚甲基二胺-N，N，N′-三(2-乙醇)-二氢氟化物)。 在某些实施方式中，氟化钠或单氟磷酸钠是优选的。
[0071]氟化物离子提供源的量在一定程度上取决于源的种类、 其溶解度和口腔用组合物的形式，但它应以无毒的量存在，一般为口 腔用组合物中的约0.001％到约3.0％。在洁牙剂组合物，例如，牙胶、 牙膏(包括乳膏)、牙粉或牙片剂中，释放按制品重量的至多约5,000 ppm F-离子的这种源的量被认为是满意的。可以使用这些源的任何适 合的最小数量，但优选采用足以释放约300到2,000ppm、更优选约 800到约1,500ppm的氟化物离子的量。
[0072]在各种实施方式中，所述口腔用组合物包含口腔护理试 剂，所述口腔护理试剂包含一种或多种亚锡离子来源，其对于降低例 如齿龈炎、牙菌斑、结石、龋齿和/或敏感性是有帮助的。可以存在 一种或多种这样的源。适合的亚锡离子源没有限制地包括氟化亚锡、 其他亚锡卤化物，例如氯化亚锡二水合物、焦磷酸亚锡、有机的羧酸 亚锡，例如甲酸亚锡、醋酸亚锡、葡糖酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚 锡、草酸亚锡、丙二酸亚锡和柠檬酸亚锡，乙烯果绿定(glyoxide)亚 锡，等等。一种或多种亚锡离子源任选地和说明性地以组合物重量的 约0.01％到约10％、例如约0.1％到约7％或约1％到约5％的总量存在。
[0073]在所述口腔用组合物的某些实施方式中，至少一种类黄 酮、至少一种黄烷和包含亚锡离子源的口腔护理活性试剂组合提供了 优越的抗齿龈炎效力。进一步的，至少一种游离-B-环类黄酮和至 少一种黄烷与亚锡离子源的组合看起来提供了改善的口腔用组合物 美观性，包括改善的颜色稳定度。在一个实施例中，所述口腔用组合 物包含约0.5％的UNIVESTIN、约0.45％的氟化亚锡和约0.6％的氯化 亚锡。
[0074]在各种实施方式中，所述口腔用组合物包含口腔护理试 剂，所述口腔护理试剂包含一种或多种锌离子源，其作为例如抗微生 物剂、抗结石或呼吸清新剂是有用的。适合的锌离子源非限制地包括 醋酸锌、亚氯酸锌、柠檬酸锌、葡糖酸锌、氨基乙酸锌、氧化锌、硫 酸锌、柠檬酸锌钠，等等。一种或多种锌离子源任选地和说明性地以 组合物重量的约0.05％到约3％、例如约0.1％到约1％的总量存在。
[0075]本发明的口腔用组合物任选地包含唾液刺激剂，例如在 改善口干燥中是有用的。可以使用任何口腔可接受的唾液刺激剂，非 限制地包括，食物酸，例如柠檬酸、乳酸、马来酸、琥珀酸、抗坏血 酸、己二酸、反丁烯二酸和酒石酸，和其混合物。一种或多种唾液刺 激剂任选地以唾液刺激有效总量存在。
[0076]本发明的组合物任选地包含H2组胺受体拮抗剂。在此有 用的H2拮抗剂包括甲腈咪胍、依汀替丁、甲胺呋硫、ICIA-5165、硫 替丁、ORF-17578、lupititidine、多奈替丁、法莫替丁、罗沙替丁、 哌芳替丁(pifatidine)、兰替丁、BL-6548、BMY-25271、唑替丁、 尼扎替丁、咪芬替丁、BMY-52368、SKF-94482、BL-6341A、ICI- 162846、雷索替丁、Wy-45727、SR-58042、BMY-25405、洛克替丁、 DA-4634、比芬替丁、舒福替丁、乙溴替丁、HE-30-256、D-16637、 FRG-8813、FRG-8701、英普咪定、L-643728、HB-408.4、和其混 合物。
[0077]本发明的组合物任选地包含脱敏试剂。在此有用的脱敏 试剂包括柠檬酸钾、氯化钾、酒石酸钾、碳酸氢钾、草酸钾、硝酸钾、 锶盐，和其混合物。做为选择或此外，可以使用局部或全身性镇痛药 例如阿斯匹林、可待因、扑热息痛、水杨酸钠或水杨酸三乙醇胺。
[0078]所述口腔用组合物任选地包含营养物。适合的营养物包 括维生素、矿物质、氨基酸，和其混合物。维生素包括维生素C和D、 硫胺、核黄素、泛酸钙、烟酸、叶酸、烟酰胺、吡哆醇、氰钴胺素、 对氨基苯甲酸、生物类黄酮，和其混合物。营养补充物包括氨基酸(例 如，L-色氨酸、L-赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、左旋肉毒碱和L- 肉毒碱)、抗脂肪肝剂(例如胆碱、环己六醇、甜菜碱和亚油酸)、 鱼油(包括其成分例如ω-3(N-3)多不饱和脂肪酸、二十碳五烯 酸和二十二碳六烯酸)，和其混合物。
[0079]所述口腔用组合物还可以包括至少一个抗结石活性试 剂，例如Gaffar等的美国专利No.5,292,526中引述的一种或多种 抗结石试剂。在各种实施方式中，所述组合物包括一种或多种抗结石 多磷酸盐。所述口腔用组合物可以包括以有效抗结石量在口腔用组合 物中存在的至少一种完全或部分中和的碱金属或铵的三多磷酸盐或 六偏磷酸盐。所述口腔用组合物还可以包括有效抗结石量的至少一种 水溶性的、线性的、分子脱水的多磷酸盐。所述口腔用组合物还可以 包括钾和钠盐的混合物，其至少一种以有效抗结石量作为多磷酸盐抗 结石试剂存在。
[0080]所述抗结石组合物还可以含有以钠和钾盐的混合物存 在的、有效抗结石量的线性分子脱水的多磷酸盐抗结石试剂。在组合 物中钾与钠的比例可以是例如约3∶1的范围内。多磷酸盐可以以各种 量存在于所述口腔用组合物中。口腔用组合物的实施例包括口腔护理 活性试剂，其中多磷酸盐离子与口腔护理试剂的重量比例从超过约 0.7∶1到低于约4∶1，或者其中效力增强试剂与多磷酸盐离子的重量 比从约1∶6到约2.7∶1，或者其中所述效力增强试剂与所述多磷酸盐 离子的重量比从约1∶6到约2.7∶1。其他有用的抗结石试剂包括多羧 酸盐聚合物和聚乙烯甲醚/马来酸酐(PVME/MA)共聚物，例如 GANTREZ，以上在生物利用度增强试剂的上下文中讨论的。
[0081]为了优化所述口腔用组合物的抗结石有效性，理想地存 在对抗多磷酸盐的酶水解的抑制物。这种试剂是氟化物离子源，足以 提供按重量约0.01％到约5％量的、25ppm到5,000ppm、或者25ppm 到2,000ppm的氟化物离子，和具有约1,000到约1,000,000、优选 的约30,000到约500,000的分子量的、0％到3％的合成阴离子聚合的 多羧酸盐。
[0082]通过首先将多磷酸盐和可选择的口腔护理抗菌剂溶解 于湿润剂和表面活性剂中，并逐渐地添加生物利用度增强试剂到产生 的口腔用组合物中而制备口腔用组合物时，特别是其中所述效力增强 试剂是聚合的多羧酸盐例如GANTREZ时，溶液变得澄清并且可以表 征为“微乳剂”。随着其中生物利用度增强试剂的量提高使得完整的 口腔用组合物含有至少其重量约2.2％的生物利用度增强试剂，溶液变 得浑浊，可以被表征为“大乳剂”。在这种“大乳剂”型组合物中， 可选择的抗菌剂的抗牙菌斑效果看上去被优化了。
[0083]本发明的组合物任选地包含研磨剂。在各种实施方式 中，研磨剂作为例如磨光剂是有用的。可以使用任何口腔可接受的研 磨剂，但应当选择研磨剂的类型、精细度(颗粒大小)和数量使得牙 釉质在所述组合物的正常使用中不被过度地磨损。适合的研磨剂包括 二氧化硅，例如以硅胶的形式，水合的二氧化硅或沉淀的二氧化硅、 氧化铝、不溶的磷酸盐、碳酸钙、树脂研磨剂，例如脲甲醛缩合物， 和其混合物。在作为研磨剂有用的不溶磷酸盐之中是水不溶性的正磷 酸盐、聚偏磷酸盐和焦磷酸盐。这些的说明性实例包括正磷酸二钙二 水合物、焦磷酸钙、β-焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙和不溶的 聚偏磷酸钠。一种或多种研磨剂任选地以研磨有效的总量存在，一般 按组合物的重量约5％到约70％，例如约10％到约50％或者约15％到约 30％。如果存在，研磨剂的平均颗粒大小一般是约0.1μm到约30μm， 例如约1μm到约20μm，或约5μm到约15μm。
[0084]在某些实施方式中，所述口腔用组合物的口腔护理活性 试剂包含上文先前未讨论的任何一种以下示范性的其他口腔护理活 性试剂，包括α-紫罗酮，葡萄籽提取物；麝香草酚，丁香酚，薄荷 醇，香叶醇，香芹酚，柠檬醛，桉树脑，8-羟基喹啉和盐，铜(II) 化合物例如铜(II)的氯化物、氟化物、硫酸盐和氢氧化物，邻苯二 甲酸和其盐，例如邻苯二甲酸单钾镁，血根碱，水杨酰替苯胺，卤化 的水杨酰替苯胺，度米芬(domiphen bromide)，磺酰胺和哌啶子基 衍生物例如地莫匹醇和辛哌醇。
[0085]所述口腔用组合物包含口腔可接受的媒介物或载体。所 述载体可以是液体、半固体或固相，以口腔洗剂、洁牙剂(包括牙膏、 牙粉和预防性糊状物)、糖果(包括锭剂和树胶)、药物、膜的形式 或本领域技术人员已知的任何其他形式。具体载体成分的选择取决于 期望的产品形式。
[0086]本发明的口腔用组合物可以通过本领域中用于组合各 种成分来产生口腔护理组合物的任何方法来制造。可以使用的方法的 实例在以下中阐述了：Martin等的美国专利No.6,403,059；Clinical Pharmacology for Dental Professionals(Mosby-Year Book，Inc.， 第三版，1989)；Mosby′s Dental Hygiene：Concepts，Cases and Competencies，(Daniel，Susan J.，Harfst，和Sherry A.eds.， Elsevier Science Health Science Div.2002)；和Ernest W.Flick， Cosmetic and Toiletry Formulations，第二版.)。
[0087]可以用于形成以上所列载体的常规成分是本领域技术 人员公知的。可以使用任何适合的口腔可接受的媒介物，例如在Nabi 等的美国专利No.4,894,220中描述的那些。本领域技术人员知道的 是，所述口腔用组合物任选地包括除先前描述的那些成分之外的其他 材料，包括例如，表面活性试剂，如表面活性物质、乳化剂和泡沫调 节剂、粘度调节剂和增稠剂、湿润剂、稀释剂、其他的pH修饰剂、 软化剂、增湿剂、适口剂、甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂、溶剂， 如水，和其组合。要理解的是，虽然每种上述材料剂种类的一般特征 可以不同，但可能有某些共同的特征，并且任何给定的材料可以提供 两种或多种这些材料种类之内的多种目的。优选地，根据与活性成分 的所有组分的相容性和稳定性来选择这些载体材料，所述活性成分包 括游离-B-环类黄酮(一种或多种)和黄烷(一种或多种)和可选 择的、为口腔用组合物选择的一种或多种口腔护理活性试剂化合物。 进一步的，如上文先前描述的，载体成分也可以充当生物利用度增强 试剂，作为活性成分的效力增强试剂或增溶剂。
[0088]以上在包括增溶剂的生物利用度增强试剂的上下文中 公开了典型的有用的表面活性剂。表面活性剂一般是口腔用组合物的 重要方面，因为它们起到表面活性物质、乳化剂、泡沫调节剂和/或 活性成分分散剂的作用。它们对于与活性成分组分的相容性的选择是 重要的。例如，在口腔用组合物具有包含阳离子活性口腔护理试剂的 活性成分时，优选的是所述载体包含不是强阴离子性的表面活性物 质，因为这种阴离子化合物可以与可能降低其生物利用度的阳离子活 性成分结合。适合的表面活性剂，包括在以上的生物利用度/溶解度 增强试剂的上下文中讨论的那些，是在广泛的pH范围内合理地稳定 和起泡沫的那些。在某些实施方式中，一种或多种表面活性剂以约 0.001％到约5％、优选的约0.5％到约2.5％的范围存在于口腔用组合物 中。
[0089]所述口腔用组合物还可以包括增稠剂。可以使用本领域 技术人员公知的任何适合的增稠剂，例如在Morgan等的美国专利 NO.6,692,726和Scott等的6,696,047中公开的那些。一种或多种 增稠剂任选地以口腔用组合物重量的约0.01％到约15％、例如约0.1％ 到约10％、或约0.2％到约5％的总量存在。
[0090]在口腔用组合物是漱口水形式的实施方式中，示范性的 载体基本上是液体。术语“漱口水”包括洗液、喷雾、漂洗液、 irrigants，等等。在这种制品中，口腔可接受的载体一般具有水相， 其包含水，或水和醇的混合物。进一步的，在各种实施方式中，所述 口腔载体一般具有湿润剂、表面活性物质、pH缓冲剂，和甜味和/或 调味剂(例如，上文先前描述的那些)。
[0091]例如，漱口水媒介物可以是水和醇混合物。一般地，水 与醇的重量比在约1∶1到约20∶1、优选的约3∶1到10∶1、更优选的 约4∶1到约6∶1的范围内。例如在漱口水中水和醇混合物的重量一般 是按重量约70-约99.9％的范围内。醇优选的是无毒的，例如乙醇或 异丙醇。湿润剂，例如甘油、山梨醇或木糖醇，可以以按重量约10 -30％的量存在。口腔用组合物可以含有按重量约5％到约30％的水。 液体口腔用组合物一般含有约50-85％的水，可以含有按照重量约0.5 -20％的醇，并且可以含有按重量约10-40％的湿润剂，例如甘油、山 梨醇和/或木糖醇。一些材料是在水溶液中商业上可获得的，例如以 70％水溶液提供的山梨醇。乙醇是一种优选的无毒醇类。相信的是， 醇帮助溶解水不溶性口腔护理试剂，以及游离-B-环类黄酮和黄烷 的混合物，基本上作为增溶剂来起作用。
[0092]在口腔用组合物是糖果形式的实施方式中，示范性的载 体基本上是固体或半固体。糖果载体是本领域公知的。对于锭剂，载 体一般包含锭剂基础材料(例如，包含非生龋齿的多元醇和/或淀粉/ 糖类衍生物)、乳化剂、润滑剂、调味剂、增稠剂和任选地包覆材料。 口香糖载体一般地具有口香糖基料、一种或多种增塑剂、甜味剂和调 味剂。
[0093]在口腔用组合物是膜形式的实施方式中，示范性的载体 基本上是固体或半固体。一般地，这种膜载体包含水溶性的或可分散 的成膜剂，例如亲水聚合物。任选地，所述膜载体还可以包含疏水性 的成膜聚合物，作为可除去的衬垫层，或与亲水的成膜聚合物混合。 膜载体任选地包含增塑剂、表面活性剂、填充物、膨胀剂和粘度调节 剂。
[0094]在口腔用组合物是洁牙剂形式的实施方式中，示范性的 载体基本上是半固体或固体。洁牙剂一般含有表面活性剂、湿润剂、 粘度调节剂和/或增稠剂、研磨剂、溶剂，例如水、调味剂和甜味剂。
[0095]在洁牙剂的一个实施例中，所述载体包括水相和湿润 剂。对于某些洁牙剂，水和湿润剂液相占口腔用组合物的至少约10％ 重量。此外，优选地，湿润剂包括丙二醇，其充当生物利用度增强试 剂，即帮助游离-B-环类黄酮/黄烷混合物(和任何基本上水不溶性 的口腔护理试剂)的溶解的增溶剂。在某些实施方式中，湿润剂的其 余部分优选的是甘油和/或山梨醇和/或木糖醇。水一般以按重量至少 约3％的量存在；甘油和/或山梨醇和/或木糖醇通常按重量总共为口腔 制品的约6.5-75％，更典型地为约10-75％，且与增溶湿润剂一起， 湿润剂成分一般数量为按重量口腔制品的约7-80％。进一步的，某些 成分是商业上以水溶液提供的(例如，山梨醇是70％水溶液)。当所 述组合物含有基本上水不溶性的非离子抗菌口腔护理试剂时，所述组 合物具有最小数量的聚乙二醇，特别是600或更高平均分子量的聚乙 二醇，因为聚乙二醇被认为抑制某些非阳离子抗菌剂的抗菌活性，即 使当存在另一种成分例如丙二醇来作用其增溶性时。
[0096]在口腔用组合物是药物，例如非研磨凝胶剂或软膏剂形 式的实施方式中，它可以用于齿龈缝或缘，并且可以用于与伤口敷料、 纱布、膜等等连接。这种凝胶剂可以包括含水的和无水的凝胶剂。含 水凝胶剂一般包含聚合物基料、增稠剂、湿润剂、调味剂、甜味剂和 溶剂，一般包括水。
[0097]本发明提供了使用本发明的口腔用组合物的方法和过 程，来治疗和抑制口腔状况，例如口腔炎症状况、牙斑和牙结石，所 有这些都可能引起齿龈炎和/或牙周炎。进一步的，本发明提供了商 业包装来分配和保存所述口腔用组合物。
[0098]所述口腔用组合物可以以适合的方法施用给受试者，这 是本领域中已知的。例如，所述口腔用组合物可以施用到受试者的口 腔，使用适合的施用器或递送装置，例如刷子、牙条、膜、注射器、 带子、药丸，或本领域已知的任何其他施用器或递送装置。所述组合 物可以用于预防性的方法和过程来促进和维持口腔健康、外观和呼吸 清新。所述口腔用组合物可以根据特别的治疗方案在许多天中重复地 施用于受试者，来治疗和/或抑制口腔炎症状况、牙斑或牙结石。说 明治疗方案的说明书可以在商业包装中提供。
[0099]通过以下的非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例1
通过组合在表1和2中详述的以下成分，制备本发明的洁牙剂组 合物。
表1
成分 洁牙剂1 洁牙剂2 山梨醇(70％水溶液) 20.85 20.85 二氧化硅研磨剂 20 20 甘油 20 20 水 15.41 15.11 GANTREZ 15 15 十二烷基硫酸钠 1.5 1.5 无定形二氧化硅 1.5 1.5 氢氧化钠 1.2 1.2 CMC钠 1.1 1.1 调味剂 1 1 丙二醇 0.5 0.5 二氧化钛 0.5 0.5 角叉菜胶 0.4 0.4 糖精钠 0.3 0.3 氟化钠 0.24 0.24 三氯生 0 0.3 UNIVESTIN 0.5 0.5
表2
成分 洁牙剂3 洁牙剂4 洁牙剂5 洁牙剂6 洁牙剂7 洁牙剂8 丙二醇 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 UNIVESTIN 0.5 0.5 0.5 --- 0.5 0.5 无水柠檬酸 --- 0.6 --- --- --- --- 柠檬酸钠二水合物 --- 3.0 --- --- --- --- 氟化钠 0.243 --- 0.243 0.243 0.243 --- 单氟磷酸钠 --- --- --- --- --- 0.243 氟化亚锡 --- 0.454 --- --- --- --- 氯化亚锡 --- 1.5 0.2 0.2 0.2 0.2 甘油 20.0 21.65 20.0 20.0 20.0 20.0 CMC钠 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 1.1 Iota角叉菜胶 0.4 --- 0.4 0.4 0.4 0.4 山梨醇 20.85 20.85 20.85 20.85 20.85 20.85 糖精钠 0.3 0.5 0.3 0.3 0.3 0.3 焦磷酸四钠 --- 2 --- --- --- --- 二氧化钛 --- 0.5 --- 0.5 0.5 0.5 氢氧化钠 1.2 q.s.* 1.2 1.2 1.2 1.2 GANTREZ --- --- --- 2.0 2.0 2.0 ZEODENT115-研磨剂 10 10 10 20 20 20 SYLODENTXWA650- 高度清洁的二氧化硅 10 10 10 --- --- --- ZEODENT165-增稠剂 1.5 3.5 1.5 1.5 1.5 1.5 调味剂 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 三氯生 --- --- --- 0.3 0.3 0.3 十二烷基硫酸钠 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 水 余量 余量 余量 余量 余量 余量
*数量足以确定约5-8之间的pH值。
产生的洁牙剂可以使用刷子或其他施用器来施加到口腔表面。
[00100]在此描述的实施例和其他实施方式是示范性的，而不 意味着在描述本发明的组合物和方法的完整范围中进行限制。可以在 本发明的范围之内做出特定实施方式、材料、组合物和方法的等同的 改变、修饰和变化，且具有基本上类似的结果。