发明领域
本发明涉及适合从笔型分配器(pen dispenser)分配的菌斑指示剂凝胶。
发明背景
多年来已知包含显示菌斑的染料的口腔护理组合物且其包括液体、片剂、漂洗剂、喷雾剂、锭剂和洁齿剂材料。然而，已经证明这些组合物的应用是脏乱的，因为染料可能不仅能够使菌斑着色，而且能够使嘴唇、齿龈、舌头、口腔区域、毛巾和工作台面着色。
对于将显示口腔中的菌斑和细菌，因此可将其刷掉而没有脏乱或使用困难的产品存在未满足的市场需求。
发明简述
在广泛制剂研发和消费者试验之后，我们研发了适合例如用笔型装置施用到牙齿的菌斑指示剂凝胶，其具有这样的粘度，所述粘度容许受控制地施用在牙齿上并在其上保留足够的时间以允许菌斑吸收染料并进一步容许其在牙齿上容易地分配并均匀地散布。
非牛顿流体的粘度的表征和优化是复杂的。赫谢尔-巴尔克莱(Herschel-Bulkley，HB)模型为非牛顿流体的通用模型，其中该流体经历的应变与应力以非线性方式相关。三个参数表征该关系：稠度k、流动指数n和屈服剪切应力τ0。稠度为简单的比例常数。流动指数量度流体剪切稀化或剪切稠化的程度。最后，屈服应力量化流体在屈服并开始流动之前可经历的应力的量。
本发明的凝胶为剪切稀化的，这意味着所述凝胶的粘度根据赫谢耳-巴尔克莱模型随着施用的力(剪切应力)变大而减小。赫谢耳-巴尔克莱模型提供凝胶在不同剪切应力下的流变学概况。当分配时、当散布在牙齿上时和在施用之后，所述凝胶必须具有合适的流变性质。剪切应力和所期望的流变学在这些点的每一个中都是不同的。通过对许多凝胶的经验评价，确定根据本发明的凝胶应展示出10-230达因/平方厘米、例如30-45达因/平方厘米的赫谢耳-巴尔克莱屈服应力；3-500泊、例如30-45泊的赫谢耳-巴尔克莱粘度；和0.4-0.6、例如0.5-0.6的赫谢耳-巴尔克莱速率指数。
任选本发明的菌斑指示剂凝胶可用笔型分配器分配，所述笔型分配器包括容许将实测量的凝胶分配到施用器头部，例如鹿脚(doe foot)或刷施用器头部的腔室。
在施用器装置中使用具有比粘度的凝胶的本发明允许更大程度地控制施用并降低在制剂中需要的染料水平，由此使得所述施用比现有技术方法更高效、更有效且脏乱更少。
包括制造和使用本发明凝胶的方法的本发明的其他适用领域将从下文提供的详述中显而易见。应当理解的是，虽然指出了本发明的优选实施方案，但详述和具体实施例仅用于说明目的，而不是用于限制本发明的范围。
发明详述
优选实施方案的以下描述在本质上仅为例示性的，且决不是想要限制本发明、其应用或用途。
菌斑指示剂凝胶例如可为口腔可接受的菌斑指示剂凝胶(凝胶1)，其包含以足够浓度以便在施用时对菌斑可见染色的染料，所述凝胶具有10-230达因/平方厘米、例如30-45达因/平方厘米的赫谢耳-巴尔克莱屈服应力；3-500泊、例如30-45泊的赫谢耳-巴尔克莱粘度；和0.4-0.6、例如0.5-0.6的赫谢耳-巴尔克莱速率指数。例如，本发明在各种实施方案中提供：
1.1. 凝胶1，其中弹性模量(G’)为25-1750达因/平方厘米，例如250-400达因/平方厘米；
1.2. 凝胶1或1.1，其中粘性模量(G”)为20-750达因/平方厘米，例如120-180达因/平方厘米；
1.3. 上述凝胶中的任一种，其中临界应力为2.5-15达因/平方厘米，例如4-6达因/平方厘米；
1.4. 上述凝胶中的任一种，其中所述弹性模量与所述粘性模量的比率(G’/G”)为1-3，例如1.5-2.3，例如约2；
1.5. 上述凝胶中的任一种，其包含增稠剂，所述增稠剂选自羧乙烯聚合物；角叉菜胶；羟乙基纤维素；合成锂皂石(laponite)；纤维素醚的水溶性盐，例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠；天然树胶，例如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶；及其组合；
1.6. 上述凝胶中的任一种，其包含增稠剂，所述增稠剂选自用季戊四醇的烷基醚或蔗糖的烷基醚和卡波姆交联的丙烯酸的均聚物；
1.7. 上述凝胶中的任一种，其包含增稠剂，所述增稠剂选自丙交酯和乙交酯单体的共聚物，所述共聚物具有在约1,000-约120,000范围内的分子量(数均)；
1.8. 上述凝胶中的任一种，其包含增稠剂，所述增稠剂选自纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素)、多糖树胶(例如，黄原胶或角叉菜胶)及其组合；
1.9. 上述凝胶中的任一种，其包含0.2-1.5%黄原胶和0.2-3%羧甲基纤维素；
1.10. 上述凝胶中的任一种，其包含30-50%的选自甘油、山梨糖醇、木糖醇及其组合的保湿剂；
1.11. 上述凝胶中的任一种，其包含以下按重量百分比的成分：
水 50-60%
黄原胶 0.2-1.5%，例如约0.5%
羧甲基纤维素钠(CMC) 0.2-3%，例如1-2%，例如约1.2%
山梨糖醇(70%水溶液) 15-25%，例如约20%
甘油 15-25%，例如约20%
染料 0.01-0.1%，例如约0.05%；
1.12. 上述凝胶中的任一种，其包含调味剂，例如糖精、薄荷香料及其组合；
1.13. 上述凝胶中的任一种，其包含表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠，例如1-2%；
1.14. 上述凝胶中的任一种，其包含氟离子源，例如氟化钠，例如0.075-0.15%，例如约0.11%；
1.15. 上述凝胶中的任一种，其中所述染料选自FD&C Red No. 3、FD&C Blue No. 1、FD&C Violet No. 1、FD&C Green No. 1、FD&C Green No. 2、FD&C Green No. 3及其混合物；
1.16. 上述凝胶中的任一种，其中所述染料为FD&C Green No. 3；
1.17. 上述凝胶中的任一种，其中，基于总制剂的重量，所述染料的量小于0.1%，例如0.01-0.1%，例如约0.05%。
在另一实施方案中，本发明提供包含以足够浓度以便在施用时杀死细菌和/或除去菌斑的抗菌斑剂的菌斑去除凝胶，例如口腔可接受的菌斑去除凝胶(凝胶2)，所述凝胶具有10-230达因/平方厘米、例如30-45达因/平方厘米的赫谢耳-巴尔克莱屈服应力；3-500泊、例如30-45泊的赫谢耳-巴尔克莱粘度；和0.4-0.6、例如0.5-0.6的赫谢耳-巴尔克莱速率指数。例如，本发明在各种实施方案中提供：
2.0. 凝胶2，其中弹性模量(G’)为25-1750达因/平方厘米，例如250-400达因/平方厘米；
2.1. 凝胶2或2.0，其中粘性模量(G”)为20-750达因/平方厘米，例如120-180达因/平方厘米；
2.2. 上述凝胶中的任一种，其中临界应力为2.5-15达因/平方厘米，例如4-6达因/平方厘米；
2.3. 上述凝胶中的任一种，其中所述弹性模量与所述粘性模量的比率(G’/G”)为1-3，例如1.5-2.3，例如约2；
2.4. 上述菌斑去除凝胶中的任一种，其包含增稠剂，所述增稠剂选自羧乙烯聚合物；角叉菜胶；羟乙基纤维素；合成锂皂石；纤维素醚的水溶性盐，例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠；天然树胶，例如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶；及其组合。
2.5. 上述菌斑去除凝胶中的任一种，其包含增稠剂，所述增稠剂选自用季戊四醇的烷基醚或蔗糖的烷基醚和卡波姆交联的丙烯酸的均聚物。
2.6. 上述菌斑去除凝胶中的任一种，其包含增稠剂，所述增稠剂选自丙交酯和乙交酯单体的共聚物，所述共聚物具有在约1,000-约120,000范围内的分子量(数均)；
2.7. 上述菌斑去除凝胶中的任一种，其包含增稠剂，所述增稠剂选自纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素)、多糖树胶(例如，黄原胶或角叉菜胶)；及其组合。
2.8. 上述菌斑去除凝胶中的任一种，其包含0.2-1.5%黄原胶和0.2-3%羧甲基纤维素。
2.9. 上述菌斑去除凝胶中的任一种，其包含30-50%的选自甘油、山梨糖醇、木糖醇及其组合的保湿剂。
2.10. 上述菌斑去除凝胶中的任一种，其包含以下按重量百分比的成分：
水 50-60%
黄原胶 0.2-1.5%，例如约0.5%
羧甲基纤维素钠(CMC) 0.2-3%，例如1-2%，例如约1.2%
山梨糖醇(70%水溶液) 15-25%，例如约20%
甘油 15-25%，例如约20%
抗菌斑剂 0.01-10%，例如约1-5%；
2.11. 上述菌斑去除凝胶中的任一种，其包含调味剂，例如糖精、薄荷香料及其组合；
2.12. 上述菌斑去除凝胶中的任一种，其包含表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠，例如1-2%；
2.13. 上述菌斑去除凝胶中的任一种，其包含氟离子源，例如氟化钠，例如0.075-0.15%，例如约0.11%；
2.14. 上述菌斑去除凝胶中的任一种，其中所述抗菌斑剂包括抗菌剂，例如选自抗菌剂，所述抗菌剂选自：三氯生(triclosan)、草本提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶提取物、木兰提取物、百里香酚、薄荷醇、桉树醇、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日柏酚、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶精没食子酸酯、表没食子儿茶精、五倍子酸、miswak提取物、沙棘提取物、蜂胶)、双胍防腐剂(例如，氯己定(chlorhexidine)、阿来西定(alexidine)或奥替尼啶(octenidine))、季铵化合物(例如，氯化鲸蜡基吡啶 (CPC)、苯扎氯铵、氯化十四烷基吡啶(TPC)、氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶(TDEPC))、酚类防腐剂、海克替啶(hexetidine)、奥替尼啶、血根碱(sanguinarine)、聚维酮碘(povidone iodine)、地莫匹醇(delmopinol)、salifluor、抗菌金属离子(例如，锌盐，例如柠檬酸锌；亚锡盐；铜盐；铁盐)、血根碱、蜂胶和氧合剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、邻苯二甲酸及其盐、单过氧邻苯二甲酸(monoperthalic acid)及其盐和酯、抗坏血酰基硬脂酸酯、油酰基肌氨酸、烷基硫酸酯、磺基琥珀酸二辛酯、水杨酰苯胺、溴化度米芬(domiphen bromide)、地莫匹醇、辛哌醇(octapinol)及其他哌啶子基衍生物、尼欣(nicin)制剂、亚氯酸盐；和上述任何的混合物。
2.15. 上述菌斑去除凝胶中的任一种，其中所述抗菌斑剂包含三氯生；
2.16. 上述菌斑去除凝胶中的任一种，其中所述抗菌斑剂包含漂白剂或增白剂，例如选自增白剂，所述增白剂选自增白活性剂，所述增白活性剂选自过氧化物、过氧化氢聚合物复合物，例如聚乙烯吡咯烷酮过氧化物复合物、过氧化脲、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合；
2.17. 上述菌斑去除凝胶中的任一种，其中所述抗菌斑剂包含氯化鲸蜡基吡啶；
2.18. 上述菌斑去除凝胶中的任一种，其还包含一种或多种合成阴离子聚合聚羧酸盐，例如选自马来酸酐或酸与另一可聚合烯属不饱和单体的1:4-4:1共聚物，例如具有约30,000-约1,000,000、最优选约30,000-约800,000的分子量(M.W.)的甲基乙烯基醚/马来酸酐，例如以约0.05到约3重量%的量；
2.19. 上述菌斑去除凝胶，其包含一种或多种合成阴离子聚合聚羧酸盐且还包含抗菌有效量的三氯生；
2.20. 上述凝胶中的任一种，其中所述抗菌斑剂包含螯合剂，例如选自一种或多种可溶性焦磷酸盐，例如碱金属焦磷酸盐，例如焦磷酸盐、三聚磷酸盐、六偏磷酸盐、四碱金属焦磷酸盐、二碱金属二酸焦磷酸盐、三碱金属一酸焦磷酸盐及其混合物，其中所述碱金属为钠或钾，例如以至少约1.0重量%的焦磷酸盐离子、约1.5重量%-约6重量%、约3.5重量%-约6重量%的所述离子的量。
本发明的凝胶可在包含凝胶的口腔护理系统(系统1)中使用，所述凝胶例如根据前述实施方案中的任一个的菌斑指示剂凝胶例如凝胶1及其之后各项的凝胶和/或菌斑去除凝胶例如凝胶2及其之后各项的凝胶，所述凝胶例如包含在分配器例如笔型分配器中，其中：
所述凝胶具有10-230达因/平方厘米、例如30-45达因/平方厘米的赫谢耳-巴尔克莱屈服应力；3-500泊、例如30-45泊的赫谢耳-巴尔克莱粘度；和0.4-0.6、例如0.5-0.6的赫谢耳-巴尔克莱速率指数，且
所述分配器(分配器1)包括：具有纵向轴的壳体和含有凝胶的内部储器；在壳体中用于从储器分配凝胶的分配孔；可在不使用分配器时覆盖分配孔的可移动或可移位的盖；和用于从分配孔分配凝胶的设备(means)；
例如，系统1的口腔护理系统，包括：
1.1. 分配器1，其中用于分配凝胶的设备为在内部储器末端处的表面，其远离分配孔且可朝向孔轴向移动，使得当表面朝向分配孔移动时，分配凝胶，例如其中表面借助于外部压力或借助于驱动螺纹移动，当驱动螺纹转动时其施加力以移动表面。
1.2. 例如根据1或1.1的分配器，其包括具有其中具有施用器的远端和相对近端的纵向伸长的壳体；安置在壳体中以容纳如上文描述的菌斑指示剂凝胶的储器，储器与施用器流体连通；
1.3. 分配器1或1.1，其包括在壳体内的卡圈(collar)，所述卡圈包括轴向通道和凸轮面，所述卡圈不可相对于壳体旋转；往复机构，其包括致动器、延伸穿过卡圈的轴向通道的驱动螺纹和凸轮面，所述往复机构可相对于壳体旋转；弹性构件，其使往复机构的凸轮面和卡圈的凸轮面轴向地偏置成匹配接触(mating contact)；提升装置，其形成储器的端壁，提升装置不可相对于壳体旋转且螺纹联接到驱动螺纹；且其中致动器的旋转引起提升装置(1) 由于在驱动螺纹和提升装置之间的相对旋转而在第一轴向方向上沿驱动螺纹轴向地行进，和(2) 由于在卡圈的凸轮面和往复机构的凸轮面之间的相对旋转而轴向地往复。
1.4. 上述分配器中的任一种，其中分配器形成牙刷的手柄的全部或一部分，例如其中牙刷的头部形成分配器的盖，或其中牙刷的头部可旋转以转动驱动螺纹，将凝胶从相对末端分配；
1.5. 上述分配器中的任一种，其中分配孔包括适合受控制地施用凝胶到牙齿的刷子；
1.6. 上述分配器中的任一种，其中分配孔以适合受控制地施用凝胶到牙齿的鹿脚的形式。
1.7. 上述分配器中的任一种，其中分配孔的外表面包含弹性材料；
1.8. 上述分配器中的任一种，其中分配孔的外表面具有瘤状部(nubbin)；
1.9. 上述分配器中的任一种，其中凝胶以50-200/s、例如75-125/s、例如约100/s的剪切速率分配；
1.10. 上述分配器中的任一种，其包含菌斑指示剂凝胶，例如根据凝胶1及其之后各项的凝胶。
1.11. 上述分配器中的任一种，其包含菌斑去除凝胶，例如根据凝胶2及其之后各项的凝胶。
1.12. 试剂盒或装置，其包括第一分配器和第二分配器，各自为根据上述分配器中的任一种，所述第一分配器提供例如根据凝胶1及其之后各项的菌斑指示剂凝胶，且所述第二分配器提供例如根据凝胶2及其之后各项的菌斑去除凝胶。
适合在根据本发明的口腔护理系统中使用的分配器实例包括例如在WO 2011/079028、WO/2011/078864和WO/2011/078863中更全面描述的那些分配器，这些专利的内容通过引用结合到本文中。特定的实施方案包括利用具有储器和以刷子或鹿脚形式的分配孔的分配器的口腔护理系统，其中所述分配器形成牙刷的手柄，例如其中在分配凝胶时将牙刷的头部除去或者将牙刷的头部转动以从相对末端分配凝胶。
在另一实施方案中，本发明提供检测并除去菌斑的方法，其包括任选在包含在分配器(例如根据分配器1及其之后各项的分配器)中的凝胶的口腔护理系统中施用根据前述实施方案中任一个的菌斑指示剂凝胶(例如凝胶1及其之后各项)到有需要的受试者的牙齿，和刷去由此显示的菌斑；以及提供根据前述实施方案中任一个的菌斑指示剂凝胶(例如凝胶1及其之后各项)在所述方法中或在制造用于所述方法的口腔护理系统中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供除去菌斑的方法，其包括任选在包含在分配器(例如根据分配器1及其之后各项的分配器)中的凝胶的口腔护理系统中施用根据前述实施方案中任一个的菌斑去除凝胶(例如凝胶2及其之后各项)到有需要的受试者的牙齿，且随后刷牙；以及提供根据前述实施方案中任一个的菌斑去除凝胶(例如凝胶2及其之后各项)在所述方法中或在制造用于所述方法的口腔护理系统中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供检测并除去菌斑的方法，其包括任选在包含在分配器(例如根据分配器1及其之后各项的分配器)中的凝胶的口腔护理系统中施用根据前述实施方案中任一个的菌斑指示剂凝胶(例如凝胶1及其之后各项)到有需要的受试者的牙齿，随后任选在包含在分配器(例如根据分配器1及其之后各项的分配器)中的凝胶的口腔护理系统中施用根据前述实施方案中任一个的菌斑去除凝胶(例如凝胶2及其之后各项)到其中所述菌斑指示剂凝胶指出菌斑的存在的位置处的牙齿，且随后刷牙；以及提供根据前述实施方案中任一个的菌斑指示剂凝胶(例如凝胶1及其之后各项)或根据前述实施方案中任一个的菌斑去除凝胶(例如凝胶2及其之后各项)在所述方法中或在制造用于所述方法的口腔护理系统中的用途。
全文所用的范围用作描述在该范围内的各个和每个值的简写形式。可选择在该范围内的任何值作为该范围的终点。另外，本文引用的所有参考文献通过引用全文结合到本文中。如果本公开中的定义与所引用的参考文献中的定义有冲突时，以本公开为准。
除非另外说明，否则在本文和在本说明书其他地方表示的所有百分比和量都应该理解为指重量百分比。所给出的量基于材料的活性重量。
实施例1. 凝胶制剂优化
制备并试验不同的凝胶制剂以确定用笔型分配器给药的适合性。许多试验配方对于用笔型分配器使用太易流动或太稠密。为了更详细的评价，选择基于初始视觉评价且用笔型分配器试验确定为具有潜在可接受的流变性质的三种配方。配方A、B和C根据下表(各成分按总配方的重量%计)制备。
针对在预定用途中的适合性比较配方，在两种不同类型的笔型分配器中试验这些配方，一种笔型分配器具有鹿脚尖而另一笔型分配器具有刷尖。结果汇总于下表中：
看到配方B的组合物最适合该应用。在这三种配方之间的关键差别在于它们的流变性质，如在以下总表中所见：
所选择的凝胶为非牛顿的，在不同水平的力下展示出非线性剪切稀化性质。制剂的具体流变性质使用得自TA Instruments的具有4cm 2度锥形几何形状的AR1000流变仪测量。粘弹性质例如弹性模量(G’)和损耗模量(G’’)自应变扫描实验(strain sweep experiment)获得。对于应变扫描测量，角频保持在1Hz下，而应变从0.1%到500%变化。粘度测量从稳态流实验获得，该实验将剪切速率从1000s-1变到0.1s-1来进行。数据绘制成赫谢耳-巴尔克莱(HB)模型(剪切应力 = 屈服应力 + 粘度* (剪切速率)速率指数)：
基于适合性和流变数据，用于该应用的凝胶应具有(i) 大于配方A且小于配方C，例如约配方B的HB屈服应力，(ii) 大于配方A且小于配方C，例如约配方B的HB粘度，和(iii) 小于配方A且大于配方C，例如约配方B的HB速率指数。
实施例2. 用户试验
配方B的组合物随后由潜在用户使用笔型分配器系统评估性能。该研发的目的在于使用菌斑显示技术作为可经由更具靶向的递送系统递送凝胶。更具靶向的递送允许较低的染料剂量，克服在用菌斑显示牙膏的早期试验中见到的不可接受的脏乱和使用者不满。在该试验中研究的递送系统为具有两种不同的尖-刷尖和鹿脚尖的笔型施用器。受试者使用该笔型施用器以将菌斑显示凝胶施用到他们的牙齿上，检查染色的菌斑且随后刷去显示凝胶和菌斑。
用户研究的目的在于评估当使用笔型施用器施用时凝胶的菌斑显示能力，评估是否存在关于用凝胶使软组织或菌斑染色的任何问题，且观察用户与用于靶向递送的两种笔型施用器的交互作用以揭示他们如何使用施用器，该系统的任何问题和该系统是否将改变他们的刷牙行为。
该研究为连续单一(一种原型/日)中心位置试验。产品展示没有标记。因为在实地试验(fielding)的第一个星期一，鹿脚施用器不可用，所以在应答者中没有进行随机化。在使用菌斑显示凝胶和笔型施用器之后对每个应答者的牙齿和齿龈拍照。
三十名试验参与者在两个连续星期一下午访问试验研究所(test facility)，其中他们使用菌斑显示原型之一，且随后用1.0g牙膏刷牙。对该过程的反馈使用Compusense直接数据输入系统收集。照片捕集在使用每个笔型施用器与菌斑显示凝胶之后在每个人的牙齿上的染色的菌斑。要求小组成员在每个试验阶段之前至少24小时避免刷牙。在90%置信水平下对于各问题报告平均评级和频率分布。
受试者对于他们使用两种笔型施用器的经历的一些评论：
- “比预期更好地显示菌斑”
- “易于施用、散布完全且凝胶具有清新的薄荷味道”
- “认为其在香味和时间方面较差，未预期到是愉快的经历”
100%的受试者报告他们牙齿上的菌斑被显示，与他们是使用刷尖施用器还是鹿脚尖施用器无关。80%以上的受试者发现在使用刷尖施用器或鹿脚尖施用器之后在刷牙期间除去染色的菌斑极其容易至非常容易。在刷牙之后，几乎没有至没有颜色保留在他们的牙齿、嘴唇或面颊上且没有颜色保留在他们的齿龈上。大多数受试者并不觉得在使用期间这两种施用器中的任一种是脏乱的。小于10%的受试者表达了对产品的不满。几个受试者评论：产品将通过指出其中他们需要刷更多并更多地注意问题区域(更大程度地染色)的区域而将改变他们的刷牙习惯，以及产品极适合于儿童，引导他们更久且更仔细地刷牙。
来自实际产品使用的该反馈证实该产品具有优于现有产品的明显优点且有效提供高效且有效的菌斑显示。与使用菌斑显示洁齿剂的先前试验相比，该反馈是非常正向的，而受试者认为该先前试验脏乱且没有吸引力。