相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年4月9日提交的澳大利亚临时专利申请号2015901270的权益，所述临时专利申请通过引用结合在此。
技术领域
本发明涉及神经刺激并且具体地涉及观察由电刺激引起的诱发复合动作电位以便估计神经与用于刺激神经的电极之间的距离或距离变化。
背景技术
存在许多期望施加神经刺激以便引起复合动作电位(CAP)的情境。例如，使用神经调节来治疗各种疾病，包括慢性疼痛、帕金森病和偏头痛。神经调节系统向组织施加电脉冲以便产生治疗效果。当电脉冲用于减轻慢性疼痛时，电脉冲被施加到脊髓的背柱(DC)上。这种系统通常包括植入式电脉冲发生器以及如电池等可通过经皮感应传输进行再充电的电源。电极阵列连接至脉冲发生器并且被定位在背柱上方的背侧硬膜外腔中。由电极施加到背柱上的电脉冲引起神经元的去极化以及传播动作电位的生成。以此方式刺激的纤维阻止疼痛从脊髓中的所述分段传递到脑部。为了维持疼痛缓解效果，基本上连续地(例如，以100Hz的频率)施加刺激。
还可以使用神经调节来刺激传出神经纤维例如以便引起运动机能。一般而言，在神经调节系统中生成的电刺激触发稍后具有或者抑制效果或者刺激效果的神经动作电位。抑制效果可以用于调节如疼痛传递等非期望过程，或者用于引起如肌肉收缩等期望效果。
出于许多原因，期望能够确定对电刺激作出反应的神经纤维与刺激电极的距离。常规地，脊髓刺激(SCS)以固定电流向背柱递送刺激。当受试者移动或改变姿势时，脊髓与植入式电极阵列之间的距离改变，从而导致由背柱接收大电流量增大或减小。这些电流变化导致募集(recruitment)的变化和感觉异常，其可能降低SCS的治疗效果并且可能产生包括过度刺激的副作用。
如果刺激具有某个振幅和/或峰宽度和/或具有使其低于募集阈值的其他参数设置，则对这种刺激的递送将无法募集任何神经反应。因此，为了有效且舒适的操作，有必要将刺激振幅或递送电荷维持在募集阈值之上。还有必要施加低于舒适阈值的刺激，高于所述舒适阈值时，由于对作为与关节位置、冷觉和压觉相关联的薄髓鞘感觉神经纤维的Aδ纤维的增加募集而出现不舒适或疼痛的感知。在几乎所有神经调节应用中，虽然期望单一类别的纤维反应，但是所采用的刺激波形可能在其他类别的纤维上募集可能引起不想要的副作用(比如，肌肉收缩(如果募集了运动纤维))的动作电位。电极迁移和/或植入体接收者的姿势变化使维持适当刺激振幅的任务更加困难，所述电极迁移和姿势变化中的任一项都可能显著改变由给定刺激引起的神经募集，这取决于刺激是在电极位置或用户姿势变化之前还是之后施加的。姿势变化可能单独地使舒适且有效的刺激方案变得或者无效或者痛苦。
所有类型的神经调解系统面临的另一个控制问题是以治疗效果所需的充足电平但以最小的能量消耗实现神经募集。刺激范式的电力消耗对电池要求有直接影响，其进而影响设备的物理尺寸和生存期。对于可再充电系统，增加的电力消耗导致更频繁的充电，并且假设电池仅允许有限数量的充电周期，则这最终减小设备的植入生存期。
本说明书中已包括的对文件、动作、材料、设备、物品等的任何讨论仅用于为本发明提供上下文的目的。不应被认为是承认这些事项中的任何或所有事项形成现有技术基础的一部分或为与本发明相关领域内的公共常识(当其在本申请的每项权利要求的优先权日之前存在时)。
贯穿本说明书，“包括(comprise)”一词或变化形式(比如，“包括了(comprises)”或“包括着(comprising)”)应被理解为意指包括所陈述的要素、整体或步骤，或者多个要素、整体或步骤的群组，但不排除任何其他要素、整体或步骤，或者多个要素、整体或步骤的群组。
在本说明书中，要素可以是选项列表中的“至少一个”的陈述应被理解为所述要素可以是所列出的选项中的任意一项，或者可以是所列出的选项中的一项或多项的任何组合。
发明内容
根据第一方面，本发明提供了一种估计神经到电极距离的方法，所述方法包括：
从刺激电极向神经施加具有限定刺激参数的至少一个刺激；
获得由所述至少一个刺激诱发的至少一个复合动作电位的多个神经测量结果；
处理所述多个神经测量结果以便估计起始刺激状态，所述起始刺激状态展现出由单一纤维大小限定的至少一个可观察特性；以及
将单一纤维模型应用于所述估计的起始刺激状态和所述刺激参数以便产生所述神经到电极距离的度量。
根据第二方面，本发明提供了一种用于估计神经到电极距离的植入式设备，所述设备包括：
至少一个刺激电极和至少一个感测电极；
测量电路系统，用于从所述或者每个感测电极获得神经测量结果；以及
处理器，被配置用于从所述或者每个刺激电极向神经施加具有限定刺激参数的至少一个刺激；从所述测量电路系统获得由所述至少一个刺激诱发的至少一个复合动作电位的多个神经测量结果；处理所述多个神经测量结果以便估计起始刺激状态，所述起始刺激状态展现出由单一纤维大小限定的至少一个可观察特性；并且将单一纤维模型应用于所述估计的起始刺激状态和所述刺激参数以便产生所述神经到电极距离的度量。
所述起始刺激状态可以视为阈值刺激条件，在所述阈值刺激条件下，单一纤维或单一纤维大小占主导或限定诱发神经反应的性质。本发明认识到，通过估计起始刺激状态，有可能隔离由单一纤维大小限定的至少一个特性。对唯一地或很大程度上由单一大小的神经纤维限定的诱发特性的了解进而使得能够应用单一纤维募集模型以便估计神经到电极距离。因此，本发明用于消除由复合动作电位沿着一组不同大小的神经纤维的传播产生的复杂效果。
可以将任何适当的单一纤维模型应用于起始刺激状态以便产生神经到电极距离的度量。所述单一纤维模型可以包括将所述观察到的特性和所述刺激参数与相应神经到电极距离匹配的查找表。
所述神经到电极距离的所述度量可以包括绝对距离度量或反映自前一个时间的距离变化的相对度量或距离变化速率的度量。
在本发明的一些实施例中，所述方法可以包括响应于所述神经到电极距离的观察到的变化而调整治疗刺激方案的另一步骤。
在本发明的一些实施例中，所述方法可以作为外科手术的一部分在手术中得以执行，例如以便逐步监测支承所述电极的结构相对于所述神经的位置。在一些实施例中，所述方法可以作为神经刺激器的术后装配过程的一部分得以进行。
在本发明的一些实施例中，所述起始刺激状态可以包括在刺激位点处的ECAP峰宽度的估计值。在这种实施例中，所述施加包括施加单一刺激以便诱发单一ECAP，并且所述多个神经测量结果是从各自与所述刺激电极相距唯一距离的至少两个感测电极中获得的。这种实施例认识到：ECAP包括由在多个单独神经纤维上诱发的同时动作电位组成的复合反应，并且每个神经纤维展现出至少部分地取决于所述纤维的直径的传导速度，从而使得ECAP峰宽度随着每个单独动作电位以唯一速度传播远离刺激位点而以大致线性的速率变宽。优选地，这种实施例通过将第一和第二ECAP度量外推回到所述刺激位点来估计起始ECAP峰宽度，条件是从刺激电极到第一和第二感测电极的距离是已知的。本发明的这种实施例认识到：可以假设起始ECAP峰宽度由在具有最宽动作电位峰宽度的刺激位点处募集的所述单一纤维占主导，通常包括最大直径的募集纤维，这是因为较大纤维比较小直径纤维更易激动。这种实施例进一步认识到：由于起始ECAP分散对纤维到电极距离的依赖性，进而可以从起始ECAP峰宽度中估计神经到电极距离。
估计起始ECAP峰宽度或分散的这种实施例可以特别适合于刺激电极和感测电极沿着神经通路很好地对齐的应用(比如，在SCS的情况下)。
所述ECAP峰宽度度量可以包括半高峰宽度，所述半高峰宽度是如在作为所述观察到的ECAP峰的峰值振幅的振幅的一半的振幅处观察到的ECAP峰的宽度的度量。可替代地，所述ECAP峰宽度度量可以包括观察到的反应的N1峰与P1峰之间的时间和/或P1峰与P2峰之间的时间。可替代地，所述ECAP峰宽度度量可以包括N1峰之前的过零点与N1峰之后的过零点之间的时间。
可以通过提取神经测量结果的频率分量(例如，快速傅里叶变换)来测量或估计ECAP峰宽度。优选地，神经测量结果首先被窗口化以便排除不连续性或类似刺激效果和/或测量效果。然后，对应神经测量结果的频域信息可以用于提取分散的度量。例如，可以针对频率滚降或衰减而估计神经测量结果的频域频谱的轮廓，借此，较高频率分量的较快滚降反映更分散的ECAP峰，即，较低频率分量更占主导的峰。然后，可以确定每个神经测量结果的频率滚降的斜率或衰减速率，并且可以将其用于估计起始刺激状态，即，在刺激位点处的诱发反应中存在的频率滚降。由于可以在相对宽的频谱范围内对频率滚降进行求平均或拟合，所以在测量有噪声的神经测量结果中的分散时，这种实施例可能是有利的。在使得能够不依赖ECAP的振幅获得分散的度量时，这种实施例可能是进一步有利的，例如，在手动用户反馈或自动反馈用于在基本上恒定的水平下控制募集的实施例中。
ECAP峰宽度度量可以包括一个或多个这种度量的函数，或者可以包括反映ECAP随着时间的推移的分散的任何度量。
在一些实施例中，可以获得顺向ECAP和逆向ECAP两者的神经测量结果以便允许获得起始刺激状态的平均或更稳健的估计值以及因此神经到电极距离估计值。
另外地或可替代地，在一些实施例中，起始刺激状态包括如基强度等刺激阈值。在这种实施例中，优选地，在可以从其中计算基强度的至少两个不同刺激脉冲宽度处确定刺激阈值。优选地，测量传导速度并将其用于确定在阈值下募集的纤维直径。然后，建模的单一纤维基强度与所述电极到神经间隔的拟合关系用于确定所述间隔。在如可能在不包括单一纵向神经通路的脑部中发生的提供或允许仅一个测量电极的应用中，这种实施例可能特别有利。
在一些实施例中，可以关于如由不应期限定的纤维子群体而选择性地探索起始刺激状态。这种实施例认识到：募集纤维群体内的纤维可以具有不同不应期。可以关于针对不同不应期选择的特定纤维子群体而估计起始刺激状态，例如，通过施加包括被称为屏蔽器刺激(其募集所有兴趣纤维)的第一刺激的刺激序列以及然后在很短的持续时间之后施加被称为探头刺激的第二刺激。屏蔽器刺激与探头刺激之间的持续时间被选择为长于一些纤维的不应期，但是短于其他纤维的不应期。因此，探头刺激将仅募集具有足够短的不应期(以便从屏蔽器刺激中募集)并且能够由探头刺激第二次募集的那些纤维。在这种实施例中，然后，具体地关于观察到的测量结果的与由探头刺激诱发的反应一致的部分而对神经测量结果进行分析。
因此，本发明的实施例可以应用于反应纤维与刺激电极之间的间隔随着患者移动而经常或者甚至连续变化的神经刺激应用，借此，对纤维到电极距离或至少对其递增变化的了解将是有价值的。可以关于在空间上三维地定位反应纤维而应用本发明的其他实施例，以便在例如外科手术或成像程序期间避免所述纤维或对其进行定位。在另一个应用中，期望能够定位目标纤维并且相对于所述纤维将电极阵列定位在最优位置中，以便实现最有效刺激。这种实施例可以进一步包括在沿着神经束的不同位置处识别较大神经束内的目标神经簇，以便检测所述束内的簇的位置变化。
在一些实施例中，ECAP测量结果进一步用于估计在ECAP中存在的纤维直径的分布。对纤维直径的分布或扩散的指示可以提供针对计算机模型的有用验证并且可以用于通知设备和算法设计以便改善SCS的结果。
因此，根据第三方面，本发明提供了一种估计由刺激募集的纤维的分布的方法，所述方法包括：
从沿着神经通路间隔开的至少两个感测电极获得沿着所述神经通路传播的复合动作电位的对应测量结果；
从所述测量结果之间的时延中确定所述复合动作电位的传导速度，并且从所述传导速度中确定主导募集纤维直径；
确定所述感测电极之间的所述复合动作电位的分散速率，并且从所述分散速率中确定募集纤维群体的直径的分布。
根据第四方面，本发明提供了一种用于估计由刺激募集的纤维的分布的设备，所述设备包括：
至少一个刺激电极和至少两个感测电极，被配置成沿着神经通路间隔开；
测量电路系统，用于从每个感测电极获得神经测量结果；以及
处理器，被配置用于从所述至少两个感测电极获得沿着所述神经通路传播的复合动作电位的对应测量结果；从所述测量结果之间的时延中确定所述复合动作电位的传导速度；从所述传导速度中确定主导募集纤维直径；确定所述感测电极之间的所述复合动作电位的分散速率；并且从所述分散速率中确定募集纤维群体的直径的分布。
在本发明的第三和第四方面的实施例中，可以以本文中描述的任何适当方式确定分散速率，包括以下各项中的任何一项或多项：观察到的ECAP峰宽度、ECAP峰间隔、ECAP过零点、ECAP半高峰宽度或ECAP频谱含量。
本发明的第三和第四方面认识到：纤维直径的总体分布、由给定刺激募集的纤维直径的分布和/或募集纤维的传导速度可以随受试者变化。此外，一些实施例进一步认识到：这种特性的变化可以与引起神经调节需要的神经疾病关联：例如，传导速度的变化和背柱中的纤维直径的分布的变化已经记录于由于中枢敏化而产生的神经病理性疼痛的小鼠模型中。因此，本发明的第三和第四方面的一些实施例可以进一步包括：通过以响应于募集纤维群体的直径的确定分布或响应于确定分布随着时间的推移的变化的方式管理或修改治疗来治疗神经疾病。
根据进一步方面，本发明提供了一种用于估计神经到电极距离的非瞬态计算机可读介质，其包括多条指令，所述指令当被一个或多个处理器执行时引起对以下操作的执行：
从刺激电极向神经施加具有限定刺激参数的至少一个刺激；
获得由所述至少一个刺激诱发的至少一个复合动作电位的多个神经测量结果；
处理所述多个神经测量结果以便估计起始刺激状态，所述起始刺激状态展现出由单一纤维大小限定的至少一个可观察特性；以及
将单一纤维模型应用于所述估计的起始刺激状态和所述刺激参数以便产生所述神经到电极距离的度量。
根据进一步方面，本发明提供了一种用于估计由刺激募集的神经的分布的非瞬态计算机可读介质，其包括多条指令，所述指令当被一个或多个处理器执行时引起对以下操作的执行：
从沿着神经通路间隔开的至少两个感测电极获得沿着所述神经通路传播的复合动作电位的对应测量结果；
从所述测量结果之间的时延中确定所述复合动作电位的传导速度，并且从所述传导速度中确定主导募集纤维直径；
确定所述感测电极之间的所述复合动作电位的分散速率，并且从所述分散速率中确定募集纤维群体的直径的分布。
附图说明
现在将参照附图对本发明的示例进行描述，在附图中：
图1示意性地展示了植入式脊髓刺激器；
图2是植入式神经刺激器的框图；
图3是示意图，展示了植入式刺激器与神经的交互；
图4展示了健康受试者的电诱发复合动作电位(ECAP)的典型形式；
图5展示了神经的刺激以及反应的分散和测量结果；
图6是针对10个不同纤维直径的计算的单一纤维动作电位的绘图；
图7展示了募集纤维群体的大小分布；
图8是根据图7的分布的在振幅上缩放的建模的单一纤维动作电位的绘图；
图9展示了在远离刺激位置的各个距离处通过对图8的经缩放电位进行求和产生的合成复合动作电位；
图10展示了针对许多不同电极到纤维间隔的单一纤维的计算分散；
图11展示了如在离刺激位点逐渐增大的距离处观察到的合成ECAP的半高处宽度；
图12是峰宽度相对于四个所选群体分布的斜率的绘图；
图13展示了如在刺激位点处重叠的单一纤维反应；
图14是不同直径的单一纤维的动作电位峰宽度的绘图；
图15a是从间隔开的测量电极获得的羊ECAP的通过实验获得的测量结果的叠加绘图，并且图15b是响应于逐渐增大的刺激而在每个这种测量电极上观察到的峰到峰振幅的绘图；
图16a是羊顺向反应的作为通道数的函数的半高处N1峰宽度的绘图，并且图16b是顺向反应的相应绘图；
图17是从置于羊硬膜外腔中的电极记录的ECAP的绘图；
图18是来自图17的数据的相对于记录通道数绘制的N1峰的宽度的绘图；
图19a和图19b是从置于另一头羊的硬膜外腔中的24个电极记录的分别在顺向方向和逆向方向上的ECAP的绘图；并且图19c和图19d是分别针对图19a和图19b的记录的反应振幅和反应峰宽度的绘图；
图20绘制了在刺激位点处在不同神经到电极间隔下产生的模拟ECAP，连同变换到刺激位点的实验数据；
图21展示了最佳拟合纤维大小分布曲线；
图22展示了从图21的分布曲线中建模的合成ECAP，连同在离刺激位点各个距离处的观察到的羊ECAP曲线；
图23展示了针对响应于四个不同刺激电流电平观察到的羊ECAP而确定的最佳拟合分布曲线；
图24展示了强度-持续时间曲线；
图25展示了对针对不同电极到神经间隔的强度持续时间曲线的替代性表示；
图26是基强度电流相对于电极到纤维间隔的绘图；
图27是基强度到高度拟合常数相对于纤维直径的绘图；
图28呈现了逐渐增大的间隔与基强度的关系的模拟绘图；
图29示意性地描绘了基强度测量结果；并且
图30a至图30d展示了另一个实施例，其中，通过提取神经测量结果的频率分量来测量电极到神经间隔。
具体实施方式
图1示意性地展示了植入式脊髓刺激器100。刺激器100包括电子设备模块110，所述电子设备模块植入在患者的下腹部区域或后上臀肌区域中的适当位置中；以及电极组件150，所述电极组件植入在硬膜外腔内并通过适当引线连接至模块110。植入式神经设备100的操作的许多方面可通过外部控制设备192重新配置。此外，植入式神经设备100扮演着数据采集角色，其中，采集数据被传达至外部设备192。
图2是植入式神经刺激器100的框图。模块110包含电池112和遥测模块114。在本发明的实施例中，遥测模块114可以使用任何适当类型的经皮通信190(比如，红外(IR)传输、电磁传输、电容性传输和感应传输)来在外部设备192与电子设备模块110之间传输电力和/或数据。
模块控制器116具有存储患者设置120、控制程序122等的相关联存储器118。控制器116根据患者设置120和控制程序122控制脉冲发生器124以便生成电流脉冲形式的刺激。电极选择模块126将所生成的脉冲切换到电极阵列150的(多个)适当电极，以便将电流脉冲递送至(多个)所选电极周围的组织。测量电路系统128被配置用于捕获在电极阵列的如由电极选择模块126选择的(多个)感测电极处感测到的神经反应的测量结果。
图3是示意图，展示了植入式刺激器100与神经180的交互，然而，在这种情况下，脊髓替代性实施例可以定位在任何神经组织(包括外围神经、内脏神经、副交感神经或大脑结构)附近。电极选择模块126选择电极阵列150的刺激电极2以便向包括神经180的周围组织递送电流脉冲，并且还选择阵列150的返回电极4以便进行刺激电流恢复从而维持零净电荷转移。
向神经180递送适当刺激诱发神经反应，所述神经反应包括将如所展示的为了治疗目的而沿着神经180传播的复合动作电位，在用于慢性疼痛的脊髓刺激器的情况下，所述复合动作电位可能在期望位置处产生感觉异常。为此，刺激电极用于以30Hz的频率递送刺激。为了装配设备，临床医生施加产生用户经历为感觉异常的感觉的刺激。当感觉异常处于与用户身体的受疼痛影响的区域一致的位置中且具有与所述区域一致的大小时，临床医生推荐持续使用所述配置。
设备100被进一步配置用于感测沿着神经180传播的复合动作电位(CAP)的存在和强度，无论这种CAP是由来自电极2和4的刺激诱发还是以其他方式诱发。为此，电极选择模块126可以选择阵列150的任何电极充当测量电极6和测量参考电极8。测量电极6和8感测到的信号被传递到测量电路系统128，所述测量电路系统例如可以根据本申请人的国际专利申请公开号WO2012155183的教导运行，所述专利申请的内容通过引用结合在此。
本发明认识到：ECAP测量结果的振幅和形态结构取决于许多因素，包括对复合反应做出贡献的募集纤维的量、每个募集纤维的传导速度或直径、电极与纤维在相对于纤维的轴线的径向方向和轴向方向两者上的间隔以及(多个)测量电极与(多个)刺激电极的间隔。
此处，我们呈现了用于基于ECAP的测量结果确定纤维与刺激电极的间隔的方法。存在多种可以用于消除变量以便隔离神经到电极距离d的技术。
第一种这种技术是当存在ECAP反应时(在刺激电极2下面或附近第一次直接诱发ECAP反应时)估计其特性。以此方式，可以消除反应传播效果，从而允许从阈值电流和纤维的传导速度中估计间隔。因此，本发明的本实施例认识到：当直接在刺激电极2附近第一次存在ECAP反应时，ECAP反应是可用于估计d的起始刺激状态的一种类型。
图4展示了健康受试者的电诱发复合动作电位(ECAP)的典型形式。图4中示出的复合动作电位的形状是可预测的，这是因为其是由响应于刺激而生成动作电位的全体轴突产生的离子电流的结果。在大量纤维当中生成的动作电位合计起来形成复合动作电位(CAP)。CAP是由大量单一纤维动作电位引起的反应之和。所记录的CAP是大量不同纤维去极化的结果。动作电位在每个纤维上的传播速度在很大程度上由所述纤维的直径决定。由一组类似纤维的激动产生的CAP被测量为正峰电位P1，然后是负峰N1，随后是第二正峰P2。这由在动作电位沿着单独纤维传播时经过记录电极的激活的区域引起。观察到的CAP信号将通常具有微伏范围内的最大振幅。
CAP曲线采取典型形式并且可由任何适当的(多个)参数(图4中指示了其中一些参数)表征。根据记录的极性，正常记录曲线可以采取图4中示出的形式的相反形式，即，具有两个负峰N1和N2以及一个正峰P1。
在此实施例中，电刺激由图5中表示为E1的一个或多个刺激电极递送至脊髓502。期望募集程度R期望由用户输入或者通过在装配设备时由临床医生进行的设置输入或者通过用于限定期望募集的任何其他适当方式输入。R期望由控制器和选择器进行处理并且传递至刺激发生器，所述刺激发生器生成将由电极E1递送至神经组织的刺激。如将认识到的，虽然图5中仅示出了单个刺激电极E1，但是可以结合其他未示出的刺激电极施加双极、单极或三极刺激。在脊髓202内的E1附近的刺激位点处，刺激诱发神经反应510。
在E1处的刺激诱发的神经反应是包括在多个纤维中诱发的单独反应的复合反应并且采取在510处示出的形式。诱发反应510沿着脊髓502内的募集纤维传播远离E1附近的刺激位点，并且在这样做时，复合反应的形式和形态结构改变或衰减。在不旨在受限于理论的情况下，神经反应随着其行进而产生的衰减至少部分地归因于复合反应沿着脊髓502的扩散，所述扩散起因于每个募集纤维具有不同于其他募集纤维的传导速度的传导速度。而且，观察到的神经反应随着其行进而产生的形态结构变化或衰减部分地归因于复合反应在脊髓502的横截面上的扩散，所述扩散归因于脊髓502内的募集纤维在沿着脊髓的不同位置处的深度变化。在时间t2处，复合反应经过感测电极E2并且被记录为具有在512处指示的振幅和持续时间，所述复合反应不同于在510处的反应的形式，这是因为反应512具有减小的振幅和更大的宽度或持续时间。在稍后时间t3处，在经历进一步扩散和衰减后，复合反应经过感测电极E3并且被记录为具有在514处指示的振幅和持续时间。相比观察到的反应512，观察到的反应514具有更小的振幅但具有更大的持续时间。类似地，在稍后时间t4处，在经历进一步扩散和衰减后，复合反应经过电极E4并且被记录为具有如在516处指示的进一步减小的振幅和增大的持续时间。相比观察到的反应514，观察到的反应516具有更小的振幅但具有更大的持续时间。
要认识到的是，观察到的每个反应的形式(如在510、512、514和516处示出的)是说明性的。任何神经反应中观察到的衰减和扩散将至少取决于刺激实际募集的纤维群体的特性、受试者的神经心理以及电极与纤维的距离。
根据本发明，电极E2和E3用于分别经由测量电路系统522、524获得由刺激诱发的神经反应的第一测量结果512和第二测量结果514。在此实施例中的诱发CAP测量通过使用在国际专利公开号WO2012/155183中阐述的神经反应测量技术来进行，其中，两个数据通道同时记录来自这两个电极E2和E3的数据。
对电生理反应的改善了解可以导致对在来自SCS的结果中观察到的大变化性的解释并且可以提供对电极和设备设计的有价值见解以及改进的刺激算法。
在不旨在受限于理论的情况下，应指出的是，可以通过以下等式来对单个神经纤维之外且由其产生的总电位电场(包括快Na通道、持续Na通道和慢钾通道以及髓磷脂性质)进行建模：
其中
h是测量电极与纤维的距离
xn是每个郎飞结的x坐标
Im是每个结产生的电流
t是时间
v是纤维的传导速度
对于非常小的h，因为场由单个郎飞结占主导，所以场振幅与h成反比。在将电极移开时，振幅减小，并且关系改变为幂定律，这是因为测量电极受更多结产生的场影响。动作电位的形状也随着到测量电极的距离而变化。动作电流Im在测量电极处被加权并被求和，但对于节点xn中的每个节点具有不同的延迟。权重由于从节点到电极的距离增大而变化。这看起来像过滤器(I/r)。
存在许多用于评估单一纤维行为的适当模型，比如，基于霍奇金-赫胥黎(Hodgkin Huxley)电缆模型的模型，并且在本发明的实施例中可以使用任何这种单一纤维模型。在离子通道门控函数的适当选择的参数的情况下，图6是针对从19μm到8.7μm的10个不同纤维直径的计算的单一纤维动作电位的绘图。具体地，绘图602示出了19μm直径纤维的计算的单一纤维动作电位，并且绘图604示出了8.7μm直径纤维的计算的单一纤维动作电位。大直径纤维以最快速度传导，而较小直径纤维具有逐渐更长的时延并且大小逐渐更小。计算复合动作电位需要每个纤维大小的纤维的数量的估计值。然后，复合动作电位仅是来自所有这些纤维的贡献的总和。也就是说，ECAP由来自所有募集纤维的电活动的贡献组成，其中，来自单一纤维的反应被称为单一纤维动作电位(SFAP)。
使用沿着神经通路从35mm到84mm以7mm的增量定位远离刺激电极的建模测量电极来进行计算。测量电极和感测电极两者都被建模为直接定位在建模纤维之上并且与建模纤维分离指定距离(h)。生成了如图7中示出的作为纤维直径的函数的群体分布，其中，Y轴是相对于纤维的直径绘制的任意标尺。在所示出的相对比例中，图7的群体分布包括小到15μm高达21μm的纤维。
图8是通过图7的针对建模纤维直径的群体分布缩放的在单个位置处的单一纤维电位中的每个单一纤维电位的绘图。电极到神经距离被建模为6mm，并且图9展示了在多个电极位置处通过对每个电极位置处的单一纤维反应(比如，图8中示出的针对单个位置的单一纤维反应)进行求和来计算的合成复合动作电位。具体地，图9示出了如在分别沿着神经且距离神经6mm以及在远离刺激位点35mm到84mm的距离处定位的电极中的每个电极处观察到的这种合成复合动作电位。具体地，绘图902示出了如在远离刺激位点35mm的电极处观察到的计算的复合动作电位，并且绘图904示出了如在远离刺激位点84mm的电极处观察到的计算的复合动作电位，其中，示出了针对对应内插电极的内插绘图。如在图9中可以看到的，模拟复合动作电位随着其行进远离刺激位点而衰减(振幅减小)并且分散(变宽)。
对ECAP的分散的方便测量是测量如在图4中的410处指示的N1峰的半高处宽度。观察到的分散与测量电极和纤维的间隔相关，借此，对于给定单一动作电位或复合动作电位，在较小的电极到纤维间隔下观察到较窄的分散，并且在较大间隔下观察到较宽的分散。这是之前讨论的效果——电极越靠近纤维，感测电极观察到的信号越由最靠近电极的郎飞结占主导——的结果。随着电极到纤维距离增大，在感测电极处存在的信号变得受更多沿着纤维定位的郎飞结影响，从而使观察到的反应分散。许多纤维的这种效果合计起来，并且还在测量来自许多纤维的贡献时发生这种效果，在ECAP测量时，情况就是这样。然而，观察到的分散还取决于来自不同直径的纤维的贡献，每个纤维以不同速度进行传导。本实施例认识到，可以使纤维群体分布的相对影响(一方面)和脊髓之上的高度的相对影响(另一方面)分离。
图10展示了针对许多不同电极到纤维间隔的单一纤维的计算分散，所述分散为N1峰的半高处宽度410。所述关系是线性的并且在所计算的间隔范围内按因子4变化。然而，在实践中，设备100对单一纤维的募集是不可能的，并且具有不同直径的多个募集纤维的贡献必须考虑在内以便进行任何实际观察。为此，针对以下两种情况生成了多个不同纤维群体的合成ECAP：定位在轴突之上3mm的测量电极以及定位在轴突之上6mm的测量电极。图11展示了如在离刺激位点逐渐增大的距离处的通道(电极)5至16处观察到的结果合成ECAP的半高处宽度。
如在图11中可以看到的，ECAP的分散绘图随着募集纤维群体的变化而大大变化，甚至是对于不变的电极到神经间隔。对于全部都与6mm的电极到神经间隔有关的合成观察1110，募集纤维群体的变化可以给出小到50μs的分散(在观察1112的情况下，在通道5与16之间)或大到100μs的分散(在观察1114的情况下，在通道5与16之间)。在每个高度处的建模纤维群体分布包括6、7、8或9μm的分布宽度，借此，具有增大数量的较小纤维且具有较小直径的纤维的分布引起N1峰的半高处宽度相对于传播距离的增大斜率。在合成观察1120中可以看到类似变化，对于相同的四个所选纤维分布，所述变化全部与3mm的电极到神经间隔相关。
图11示出了N1峰的半深宽度(以及由此，CAP分散)与传播距离具有线性相关性，由于较小直径纤维的以较慢速度行进的影响而随着传播距离增大并且增大峰的宽度或分散。
图12是相对于来自与图11相同的数据的这四个所选群体分布的峰宽度的斜率(以每通道ms为单位)的绘图。如可以看到的，随着对较小纤维的添加使群体分布变宽，所产生的分散增大。
因此，因为募集纤维群体的大小分布是未知数，所以分散无法单独用于确定电极到神经间隔。然而，再次参照图11，本实施例认识到：拟合到观察到的ECAP峰宽度上并且外推到刺激位点(图11中的通道“0”)上的线或曲线给出了基本上独立于传播分散效果的值。具体地，曲线1110中的所有曲线基本上在125μs周围的第一点处与图11的y轴相交，而曲线1120中的所有曲线基本上在60μs周围的第二点处与y轴相交。相应地，在此实施例中，线1102或1104在通道“0”处与y轴的截距被视为起始刺激状态。重要的是，通过确定y截距有效地消除了传播分散。本实施例认识到：线的y截距值随着电极到神经间隔变化。此外，因为可以将线拟合到两个这种数据点上以便估计y截距，所以在实践中可以像通过施加一个刺激以及在间隔开的感测电极处获得少到ECAP的两个测量结果一样简单地获得y截距。其他实施例可以获得单一ECAP的多个感测电极测量结果以便改善准确度或者可以通过任何适当方式确定y截距。
要进一步指出的是，因为在刺激位点处施加的刺激比所诱发的反应大许多个数量级，所以在实践中不可能直接测量线1110和1120的y截距值。
相应地，在一些实施例中，即使电极到神经距离d的绝对值是未知的，也可以将y截距的变化用于指示d的相对变化。
然而，其他实施例进一步提供了如下对距离d的绝对值的估计。这些实施例基于这样一种认识：在通道0(其是刺激位置)处的ECAP峰宽度由对反应做出贡献的最大募集纤维的单一纤维动作电位的宽度占主导。对于给定神经，最大募集纤维通常是最容易募集的并且由此如果诱发了任何ECAP，则可以假设已经募集了最大募集纤维。最大募集纤维的动作电位峰宽度是常数，但是将被观察为随着逐渐增大的纤维到电极距离d的较宽峰。因此，在通道0处的观察到的反应的峰宽度取决于间隔d，但是基本上独立于所募集的纤维的群体分布，至少对于图11中模拟的群体范围来说是这样。
图13示出了针对在从18微米(SFAP 1302)到23微米(SFAP 1304)的纤维直径范围内的单独纤维而计算的动作电位，其中，示出了介入纤维的动作电位但未对其进行标记。SFAP之和产生较大的CAP 1306。如图13中示出的，较大直径纤维产生最大SFAP反应。当映射到刺激位点上时，在通道0处的较小直径纤维向复合反应1306贡献反应，所述反应由最大贡献纤维直径的单一纤维反应1304包络但不显著影响其一些关键特性。
图14是如通过正方形数据点指示的针对具有在11到23μm的范围内的不同直径的单一纤维的单一纤维动作电位峰宽度的绘图。圆形数据点1402指示在通道0处发生的针对图7中示出的纤维群体的合成复合动作电位峰宽度。如从1402可以看到的，在此群体分布中，20μm纤维最为丰富，并且在1402处的ECAP的峰宽度为1.3×10-4s，而单一20μm纤维反应的宽度为1.27×10-4s，在近似估计中，其是2％的误差。误差随着纤维群体中的纤维直径的较宽分布而变得更糟。在直径为从14μm到23μm的一系列纤维的情况下，半深处宽度比SFAP的值大百分之4。净效果为：当图14中明显的关系用于计算相应距离时，本技术将稍微过高估计电极与反应纤维的间隔。
为了验证以上理论方式，通过对具有7mm的电极间隔的24通道线性电极阵列的硬膜外植入来进行了动物(羊)实验。当前来源被配置用于使用中心阴极(通道2)和每一侧的阳极(通道1和3)来产生三极刺激。在电极4至24上记录了诱发反应。图15a是来自通道4至24的响应于0.7mA刺激的记录中的所有记录的叠加。图15b是在每个电极4至24上观察到的响应于从0.4mA到1.0mA逐渐增大的刺激的峰到峰振幅的绘图。
在所有通道上确定了在各种刺激电流电平下的此处被定义为观察到的N1峰的半高处宽度的ECAP峰宽度。图16a是针对1mA(正方形)、0.9mA(圆圈)和0.8mA(三角形)刺激电流的羊顺向反应的作为通道数的函数的半高处N1峰宽度的绘图。图16b是针对1.106mA(正方形)、0.996mA(圆圈)和0.801mA(三角形)刺激电流的逆向反应的作为通道数的函数的半高处N1峰宽度的相应绘图。对起始神经反应测量数据进行了插值，以便移除采样量化效果并改善对峰宽度的估计。在每个绘图中，直线来自对每个通道的经求平均的所有测量数据的最小二乘拟合。图16示出了反应的半高处宽度与通道数的关系基本上独立于刺激电流。因此，对于刺激电流的变化和/或对于给定电流的募集效用的移动诱导变化，将这种数据外推到刺激通道位置(通道2)上的方式是稳健的。
在图16中，在顺向方向上的反应的半高(HH)处宽度与通道数具有5.2×10-6的斜率，并且在逆向方向上，斜率为5.5×10-6，这表明在顺向方向和逆向方向两者上作出反应的纤维具有类似的纤维直径分布。
在图16a中，刺激通道是2，从而使得此实施例中的兴趣起始刺激状态为通道2处的峰宽度。将通道5至20的顺向数据外推回到通道2的位点上给出了0.00014s(140μs)的估计通道2峰宽度。在图16b中，刺激通道是20，从而使得此实施例中的兴趣起始刺激状态为通道20处的峰宽度。将通道2至17的逆向数据外推回到通道20的位点给出了0.000125s(125μs)的估计通道20峰宽度。取顺向估计值和逆向估计值的平均值以及与图10相比允许将沿着阵列的平均电极到纤维距离估计为约5mm。
在另一个实验中，从置于羊硬膜外腔中的电极中记录了针对1mA刺激电流40μs脉冲宽度两相刺激的ECAP。在单个电极上测得的波形具有小于1.5ms的持续时间，并且通过放大器的消隐期以及刺激电流的存在截断了在与刺激电极相距很短距离的电极上的记录。图17示出了所获得的记录。图18是来自图17的数据的相对于记录通道数绘制的N1峰的宽度的绘图。如通过拟合线1802示出的，N1峰的宽度与前4个电极(通道3至6)上的传播距离成线性关系。如通过拟合线1804示出的，对于接下来的四个电极(通道7至10)(虽然具有不同更小的斜率)，N1峰的宽度也是线性的。相应拟合线可以拟合到最后几个电极(通道12至14)上。线1802和1804的y截距显著相同：0.12ms(120μs)。如果可以在刺激电极下记录ECAP，则这表示ECAP的宽度。因此，本发明的一些实施例可以将多条线拟合到ECAP宽度或分散测量结果上，所述测量结果是拟合到被定位在每个对应脊椎段内的每个电极子集上的一条线。这种实施例反映这样一种事实：随着传播距离出现分散的不连续性，所述不连续性伴随着分散的斜率朝着较小斜率的变化，所述变化归因于将较小直径的较慢传导纤维从募集群体中移除(因为这种纤维在脊椎段之间的每个交叉点处终止)。在这种实施例中，所述多条拟合线各自可以外推到刺激位置上以便估计起始峰宽度，和/或对这种线的拟合可以受约束于每条线必须在刺激通道处与所有其他线相交，以便由此相比于单线拟合改善对起始刺激状态的多线拟合估计的稳健性。在图18中，可以通过目测看到，通道11最有可能邻近仅所述分段的终止纤维的子集事实上已经终止的区域中的脊椎段交叉点，从而使得通道11明显地既不与通道7至10也不与通道12至14分组在一起。一些实施例可能试图在对线1802、1804等进行拟合时标识和丢弃这种脊椎段交叉数据点。
为了进一步研究这种效果，将24通道电极植入到了另一头羊体内，并且测量了顺向反应和逆向反应，其中，结果示出于图19中。刺激是三极两相的。对于图19c，刺激递送于电极2上的阴极和通道1和3上的阳极以及记录电极5至20。对于图19d，刺激递送于电极20上的阴极和通道19和21上的阳极以及记录电极2至17。图19c和图19d表明随着传播距离出现的分散不连续性在顺向传导方向和逆向传导方向两者上出现，与脊髓的神经解剖结构一致。因此，本技术可以用于不仅在阵列的尾端处递送刺激时而且在阵列的吻端处递送刺激时评估电极高度。当沿着阵列从半途递送刺激时，被定位在(多个)刺激电极的尾端和吻端两者处的记录电极可以用于提供对ECAP分散的顺向估计和逆向估计两者以便给出起始ECAP峰宽度和电极高度的组合估计值。在研究图19时，存在4到5个电极横跨单个脊椎段，并且在4个脊椎段上进行了记录。在将图19c的上部部分和下部部分与图19d的上部部分和下部部分进行比较时，明显的是，振幅的倾角或角点以及分散绘图的斜率变化与从一个脊椎段横跨到另一个脊椎段的纤维一致。由图19c和图19d的下部绘图中的三角形、正方形和圆圈指示的数据点反映响应于不同振幅的刺激而获得的分散数据。拟合线1902、1904、1906和1908与每个脊椎段相对应，并且尽管具有不同斜率，但是每条拟合线在刺激电极(通道2)处都具有相同值。拟合到图19d的逆向数据上的多条线在通道20上的刺激电极处具有共享截距——大约0.11ms，从而允许稳健地估计在通道20刺激位点处的反应峰宽度，并且进而允许像本文中其他地方讨论的那样测量相对或绝对电极到神经间隔。
因此，以上方式允许仅从电ECAP测量结果中估计电极到纤维距离的绝对值。
为了进一步测试以上关于图16而获得的5mm间隔估计值的有效性，对由定位在2mm、5mm、8mm处的电极诱发的且来自神经纤维的理论“通道0”反应进行了模拟。在图20中，连续曲线2002是2mm间隔下的模拟反应；连续曲线2004是5mm间隔下的模拟反应；并且连续曲线2006是8mm间隔下的模拟反应。图20中示出的实验数据点是通过以下方式产生的：得到图15a的实验数据；将每个通道的观察到的反应时间缩放成具有等于通过实验确定的“通道0”峰宽度的峰宽度；通过在时间上对准每个反应的N1峰来移除所述电极处如由传导速度和电极与刺激位点的距离限定的反应前时延；以及使N1振幅归一化。如在图20中可以看到的，当以此方式对通过实验观察到的反应进行缩放时，所述反应(a)采取基本上彼此相同的曲线；并且(b)与由模拟电极(当与纤维间隔5mm时)诱发的模拟通道0反应2004非常紧密地重合，由此验证以上产生的5mm估计值。
本发明的另一个实施例认识到：图6至图14揭示了可以从ECAP测量结果中估计由单个刺激募集的纤维的大小分布的方式。参照图11和图12，可以看到，对于给定纤维群体分布，ECAP峰宽度的观察到的斜率取决于电极到纤维距离，当距离d较小时，斜率较大。
影响分散或峰宽度的增长的进一步变量是募集纤维的传导速度。然而，可以从测得的反应的如在N1峰的速度为116ms-1的图15a中可见的时延中确定传导速度。在所述模型中以此速度传导的SFAP具有21μm的直径，这与已经报告的直径对传导速度斜率5.4一致。
因此，在图15a中观察到的传导速度使得能够进行关于募集纤维群体中的最丰富纤维的直径(在这种情况下为21μm)的确定。接下来，在图16a和图16b中观察到的半高处宽度的斜率使得能够将图12中示出的关系用于估计募集纤维的分布。最后，可以产生募集纤维的分布曲线。这涉及以下操作：得到标称分布曲线；以及使用所选单一纤维模型来对模拟ECAP的单独纤维贡献进行求和；以及通过对标称曲线进行反复试验调整来将模拟ECAP拟合到观察到的ECAP上，直到发现最佳拟合。在图15a的羊数据的情况下，在图21中示出了以此方式确定的最佳拟合纤维分布曲线。图22包括模拟ECAP的由单一纤维建模和对具有图21中示出的曲线的募集纤维分布的求和产生的绘图2202，连同如在离刺激位点35mm到84mm的距离处的电极处观察到的实际观察到的羊ECAP数据的绘图2204。如可以看到的，图21的最佳拟合纤维分布曲线(当被模拟时)导致模拟ECAP 2204紧密拟合到观察到的羊ECAP 2202上，并且这种拟合由此使得能够估计纤维分布曲线。可以应用任何适当的拟合技术(比如，逐点最小二乘拟合)来确定哪个标称纤维分布曲线给出与观察到的ECAP的最佳拟合。
相应地，本发明的一些实施例可以另外地或可替代地试图使用反应分散来估计募集纤维群体的主导纤维大小并且还估计募集的纤维大小的分布的宽度。
因此，羊脊髓对SCS的反应随着逐渐增大的电流而展现出逐渐增大的一致纤维速度分布。这些技术还可适用于在人类中使用，其中，对脊髓对电刺激的电生理反应以及对纤维直径在慢性疼痛患者中的分布的详细理解可能导致较好的诊断和患者编程结果。
还确定了如在图15b中观察到的增大刺激电流对最佳拟合分布的曲线的影响。图23中示出了针对每个电流电平确定的最佳拟合分布曲线。图23显示反应纤维群体随着电流变化而变化，并且具体地，随着电流增大，对ECAP做出贡献的较小直径(18至19μm)纤维的比例预期增大。
此外，一旦已知纤维分布特性(包括募集的主导纤维大小(在图23中为20到21μm)、分布宽度(17到23μm)以及分布曲线(如图23中示出的)，单一纤维建模和求和甚至使得能够通过与观察到的ECAP进行振幅比较来估计被募集的每个大小的纤维的数量。因此，如在图23的y轴中示出的，对于羊数据，可以确定的是：例如，在峰值电流下，募集了大约300个18μm纤维，并且募集了大约550个21μm纤维。类似地，所募集的纤维的总数仅是群体分布曲线的积分，并且对于羊脊髓，所募集的纤维的总数在1.0mA下为2080个纤维、在0.9mA下为1780个纤维、在0.8mA下为1440个纤维并且在0.7mA下为545个纤维。
在又另一个实施例中，可以用于估计神经到电极距离d的技术涉及通过递送适当刺激以及测量对所述刺激的神经反应来探测基强度。
如在图24中示出的，诱发反应所需的阈值电流相对于脉冲宽度的绘图是强度持续时间曲线。基强度电流被定义为无限脉冲宽度处的最大电流，所述最大电流不诱发反应。本实施例认识到：基强度电流取决于电极与神经的间隔，从而使得对于很小的间隔，图24的曲线朝着原点移动，并且对于较大间隔，移动远离原点(在图24中，向上和向右)。
对于10微米直径纤维，通过绘制所施加的电荷相对于脉冲宽度，图25包括对图24的强度持续时间曲线的替代性表示。进一步地，此图包括在离纤维的许多电极间隔下的绘图，即，针对3mm的间隔的绘图2502、针对4mm的2504、针对5mm的2506、针对6mm的2508、针对7mm的2510以及针对8mm的2512。在对强度持续时间曲线的这种表示中，每条曲线是基本上线性的并且斜率等于基强度电流。
图25允许导出图26中示出的绘图，所述绘图表示基强度电流R与离纤维的间隔h的关系。在模拟单一纤维直径的此实例中，拟合关系为R＝Bh^A，其中，A和B是经验拟合常数。此处，A＝0.5385并且B＝10e3.485。
然后，针对多个纤维直径D(即，D＝[7、8、9、10、11、12]微米)重复针对10微米的纤维直径的单一纤维模型获得图26的此过程。对于这些单一纤维大小，拟合常数A被分别计算为取值A＝[0.55、0.537、0.532、0.5385、0.53、0.51]。这表明：至少在此范围内，在变化的纤维直径的情况下，A大致恒定，A的平均值为0.5329。
另一方面，拟合常数B被分别计算为取值B＝[3.399、3.445、3.472、3.485、3.493、3.507]。这表明：至少在此纤维直径范围内，B随着逐渐增大的纤维直径而单调递增。图27绘制了B的值相对于纤维直径并且还示出了到数据点的直线拟合，具有等式B＝0.01991D+3.278，其中，D是纤维的直径。
因此，此实施例从第一刺激电极施加具有不同脉冲宽度的刺激以便确定强度-持续时间曲线上的至少两个点(因为其针对未知间隔h而存在)。对于两个这种点，可以关于第一刺激电极而计算针对第一募集纤维的基强度R。因为纤维直径D未知，所以基强度R不单独产生h。
图28示出了逐渐增大的间隔与预期基强度值的关系的模拟绘图。如所期望的，基强度总体上随着电极到神经距离增大而增大。然而，对于每个单一纤维直径，所述关系遵循曲线并且不是线性的，并且此外，在任何给定间隔下，一个纤维直径的基强度值不同于不同纤维直径。由于观察到的反应是复合动作电位，所以在任何给定间隔下，第一募集纤维将总是相同，为与刺激电极的最大最接近纤维。也就是说，可观察复合反应的间隔对基强度关系将与最大最容易募集的纤维的曲线2802相同。
因此，本实施例进一步提供了确定在阈值下的诱发反应的传导速度，这是因为传导速度与纤维直径非常相关。例如，沿着神经通路间隔开的两个感测电极可以记录诱发反应的达到时间以便确定传导速度V。然后，可以通过经验确定的关系D＝V/X来确定募集纤维直径D，其中，X通常赋予大约5.4到6的值。在知道D的情况下，可以从图27中推断出B。如所期望的，现在知道R、B和A，可以对等式R＝Bh^A进行求解以便给出电极到纤维间隔h。因此，在此实施例中，起始刺激状态是基强度，由如参照图28所展示的单一纤维大小限定了所述基强度的可观察特性。
在其他实施例中，可以将曲线拟合到图27的数据点上以便改善B估计，而不是直线拟合，并且这种实施例处于本发明的范围内。
存在许多用于动态且实时地(比如，在SCS期间)测量基强度的方式。如之前描述的，可以从电荷持续时间曲线的斜率中估计基强度电流。斜率估计需要沿着此曲线的至少两个点，并且获得这两个点需要对针对两个不同刺激持续时间的反应的阈值的估计。可以以许多方式进行阈值测量，并且进行这种测量的简单方式(图29中示意性描绘的)是测量ECAP的振幅相对于刺激电流的斜率以便估计阈值电流。在两个脉冲宽度下确定阈值提供了计算基强度电流所需的数据。因此，在这种方法中，需要四个刺激，但是可以对所述刺激中的至少两个刺激加以控制以便具有与所需治疗水平相同的电荷，并且由此提供治疗刺激。然后，完成基强度测量所需的另外两个刺激的振幅可以较低并且因此并非不舒适，并且甚至可以低于感知阈值。
将认识到的是，可以连续地施加刺激序列，并且可以连续地计算基强度并随着时间的推移而对其进行求平均，或者可以应用进一步信号处理技术以便改善这种测量的SNR。仅需要很少测量传导速度，并且对于许多应用，传导速度可以只测量一次或者在个别情况下测量，以便提供剩余常数。
图30a至图30d展示了本发明的另一个实施例，其中，通过借助于快速傅里叶变换提取神经测量结果的频率分量来测量或评估ECAP分散和电极到神经间隔。神经测量结果首先被窗口化以便排除不连续性或类似刺激效果和/或测量效果。然后，对应神经测量结果的频域信息可以用于提取分散的度量。图30a绘制了对12μm直径纤维的在离刺激位点35mm处且在电极与纤维之间的间隔分别为2、3、4、5和6mm下测量的ECAP的模拟。再次，观察到的反应的振幅和分散两者随着间隔而变化，较大间隔产生较小的更分散的反应。图30b示出了来自第一个图(汉明窗)的数据的傅里叶谱。本实施例通过指出观察到的每个ECAP在高于峰值的频率下的频率响应的衰减是线性的来进行操作。还应指出的是，图30b中的每条曲线的峰值振幅以及每条曲线的频谱扩散反映了观察到的反应的锐度，并且由此，任一或两个这种测量结果可以用作反应分散的倒数的测量结果。图30c示出了在高于对应曲线的峰值的频率下的对观察到的每个对应反应的频率贡献的衰减的斜率。本实施例进一步指出，每条曲线的衰减的斜率与纤维和电极的间隔成比例，借此较陡衰减斜率对应于较大分散以及由此较大间隔。图30d是衰减斜率相对于间隔的绘图，指示观察到的这种间隔关系的单调性质，并且例如，图30d可以反映于查找表中，借此，在给定反应中观察到的频谱衰减斜率可以用于查找电极到神经间隔。由于可以在相对宽的频谱范围内对频率滚降进行求平均或拟合，所以在测量有噪声的神经测量结果中的分散时，这种实施例可能是有利的。在使得能够不依赖ECAP的振幅获得分散的度量时，这种实施例可能是进一步有利的，例如，在手动用户反馈或自动反馈用于在基本上恒定的水平下控制募集的实施例中。
一个实施例中的刺激电极和感测电极是电极阵列。刺激位置和测量位置可以随测量变化(比如，通过使用电子切换装置在阵列上进行扫描)，并且可以实时计算基强度/距离，并且由此可以确定底层神经活性元素及其相对于电极的位置的二维照片。
如此产生的图像可以进而用于引导外科手术，比如，在DREZ病灶外科手术中执行的移除具有很少或不具有反应的组织、或者检测和移除异常反应组织(比如，移除负责局灶性起源癫痫的脑部位置)。
感测刺激电极的几何结构不需要是平面的，而可以环绕神经结构，比如，在卡肤电极中采用的几何结构。在主神经(例如，迷走神经)的圆周周围间隔开的电极可以使用以上描述的技术来提供关于单独簇在神经束内的位置的估计值。高度期望能够使用刺激来处理单独簇，并且对簇几何结构和安排的了解可以经由电流导引或其他手段提供选择性刺激。
主神经中的簇并不采用通过神经的直线路线。例如，对神经的在沿着神经的不同位置处的连续横截面的检查将揭示：可以在一个横截面中的边缘处发现束的在另一个横截面中的中心处的单独簇。可以组合本文中描述的用于映射电极到活动组织的间隔的技术将这种观察用于选择有效电极或可以用于在外科手术期间将卡肤电极适当地置于神经上。
本领域的技术人员将认识到，在不偏离如广泛描述的本发明的精神或范围的情况下，如在具体实施例中示出的，可以对本发明作出许多改变和/或修改。因此，本发明实施例将在所有方面被视为是说明性而非限制性或约束性的。