技术领域
本公开涉及医疗系统，且更特定地，涉及向患者脑部传递电疗的医疗系统。
背景技术
植入式医疗设备，例如电刺激设备，可用于各种医疗应用中，例如脑深部 刺激、脊椎刺激、骨盆部刺激、胃刺激、末梢神经刺激，或在患者体内某一目 标组织部位处的功能性电刺激。电刺激设备可用于治疗患者的多种症状和情 况，例如慢性疼痛、震癫、老年痴呆症、帕金森症，其它类型的行动错乱、抽 搐性障碍（例如癫痫）、大小便失禁、性机能障碍、肥胖症、情绪障碍、胃轻 瘫，或糖尿病。在一些治疗系统中，植入式电刺激借助一个或多个电极（通过 医用导线配置）向患者的目标组织部位提供电治疗。
发明内容
一般而言，本公开涉及标识引起患者脑部某一区域的生物电共振响应的刺 激频率参数的方法、系统、和设备。
配置治疗方案的方法的各种实施例，包括：以多种不同刺激频率向脑部提供 电刺激；感测一个或多个生物电信号；标识脑部对于电刺激的生物电共振响应，基 于一个或多个生物电信号的振荡参数和脑部对多个刺激频率中一个刺激频率的共 振指示来标识生物电共振响应；基于所标识的生物电共振响应来设置治疗的刺激频 率参数，其中，将刺激频率参数设置这一个刺激频率处或在这一个刺激频率附近； 且使用所设置的刺激频率参数向脑部传递治疗。在一些情况中，至少部分地通过控 制电路执行传递电刺激、感测、标识、设置、和传递治疗中的每一个。一些实施例 包括对刺激间隔的每一个传递电刺激，以多个不同刺激频率中的相应的刺激频率来 对多个刺激间隔的每一个传递电刺激。
在一些实施例中，振荡参数包括对于电刺激的生物电共振响应的持续期；且 标识生物电共振响应包括确定多个不同刺激频率中的哪个刺激频率与生物电共振 响应的最长持续期相关联。在一些方法实施例中，振荡参数包括频域中的功率值； 且标识生物电共振响应包括确定多个不同刺激频率中的哪个刺激频率与最高功率 值相关联。在一些方法实施例中，把电刺激传递至底丘脑核，并且被标识生物电共 振响应的脑部区域是底丘脑核。在一些情况中，传递治疗来治疗运动障碍。在一些 情况中，多个不同的刺激频率包括伽玛频带内的频率范围。
在一些情况中，设置治疗的刺激频率参数包括将刺激频率参数在一个刺激频 率处。在一些情况中，将刺激频率参数设置在这一个刺激频率附近包括：相比多个 不同刺激频率中的任何其它刺激频率，将刺激频率参数设置为更接近这一个刺激频 率。
在各个实施例中，以多个不同刺激频率把电刺激传递至脑部包括：对多个不 同刺激幅值的每一个，以多个不同刺激频率将电刺激传递至脑部，并且其中该方法 还包括设置治疗的刺激幅度参数，且幅度参数被设置在或略高于对其标识出生物电 共振响应的多个不同刺激幅值的最低幅值。在一些情况中，以多个不同刺激频率传 递电刺激包括逐步增加或减小刺激频率，从而通过多个不同刺激频率对电刺激的传 递进行扫描。在一些情况中，根据计划、或触发，来重复传递电刺激、感测、标识 生物电共振响应、以及设置刺激频率参数的步骤，以更新刺激频率参数。一些实施 例包括监测处于特定频带的患者的内源性生物电振荡，其中基于在监测期间在特定 频带中不存在内源性生物电振荡而执行传递电刺激和标识生物电共振响应的步骤。
各个实施例涉及一种系统，所述系统包括：用于以多个不同刺激频率把电刺 激传递至脑部的装置；用于感测一个或多个生物电信号的装置；用于标识脑部对于 电刺激的生物电共振响应的装置，基于一个或多个生物电信号的振荡参数以及脑部 区域对多个电刺激频率中的一个电刺激频率的共振的指示来标识出该生物电共振 响应；用于基于所标识的生物电共振响应来设置治疗的刺激频率参数的装置，其中， 将刺激频率参数设置在这一个刺激频率处或接近于这一个刺激频率；以及使用所设 置的刺激频率参数把治疗传递至脑部的装置。这样的实施例还可包括用于进行这里 引用的，包括上述方法步骤，的任何技术的装置。
各个实施例涉及一种系统，该系统包括：配置成接收指示脑部活动的一个或 多个生物电信号的一个或多个传感器；配置成向脑部传递电刺激的刺激发生器；以 及控制电路，该控制电路包括处理器以及存储处理器可执行的程序指令的存储器， 控制电路被配置为：控制该刺激发生器以多个不同的刺激频率向脑部传递电刺激； 标识脑部对于电刺激的生物电共振响应，基于这一个或多个生物电信号的振荡参数 以及脑部区域对多个刺激频率中的一个刺激频率的共振的指示来标识出该生物电 共振响应；基于所标识的生物电共振响应来设置治疗的刺激频率参数，将刺激频率 参数设置在这一个刺激频率处或接近这一个刺激频率；以及控制该刺激发生器使用 设置的刺激频率参数把治疗传递至脑部。在一些实施例中，控制电路被配置为控制 刺激发生器对多个刺激间隔的每一个传递电刺激，从而使得以多个不同刺激频率中 相应的刺激频率对多个刺激间隔的每一个传递电刺激。
在一些实施例中，振荡参数包括对电刺激的生物电共振响应持续期，且其中 控制电路被配置为通过确定多个不同刺激频率中的哪个刺激频率与最长持续期相 关联来标识生物电共振响应。在一些情况中，振荡参数包括频域中的功率值，且其 中控制电路被配置为通过确定多个不同刺激频率中的哪个刺激频率与最高功率值 相关联来判定生物电共振响应。在一些情况中，治疗包括运动障碍治疗。在一些情 况中，多个不同的刺激频率包括伽玛频带中的频率范围。
在一些实施例中，控制电路被配置为通过把治疗的刺激频率参数设置于这一 个刺激频率处来将治疗的刺激频率参数设置在这一个刺激频率处或接近这一个刺 激频率。在一些实施例中，控制电路被配置为通过将刺激频率参数设置为相比多个 不同刺激频率中的任何其它刺激频率更接近于一个刺激频率，来将治疗的刺激频率 参数设置在这一个刺激频率处或接近这一个刺激频率。在一些实施例中，控制电路 被配置为：通过控制刺激发生器对于多个不同刺激幅值的每一个以多个不同的刺激 频率把电刺激传递至脑部而控制刺激发生器以多个不同的刺激频率向脑传递电刺 激；以及将把幅度参数在标识出生物电共振响应的多个不同刺激幅值中的最低幅值 处或略高于该值来设置治疗的刺激幅度参数。
在各个实施例中，控制电路被配置为，以通过逐步增加或减少刺激频率而控 制刺激发生器以多个不同刺激频率传递电刺激，从而通过多个不同刺激频率对电刺 激的传递进行扫描。在各个实施例中，控制电路被配置为重复下列步骤：传递电刺 激、标识生物电共振响应、以及根据计划、或触发来设置刺激频率参数以更新刺激 频率参数。在一些实施例中，控制电路被配置为以监测使用一个或多个生物电信号 监测处于特定频带中的内源性生物电振荡，其中控制电路被配置为执行下列步骤： 传递电刺激；标识生物电共振响应、以及只在特定频带中不存在内源性生物电振荡 时设置刺激频率参数。
各个实施例涉及物理地实现的包括指令的计算机可读介质，该指令导致处理 器：以多个不同刺激频率向脑部传递电刺激；感测一个或多个生物电信号；标识脑 部对于电刺激的生物电共振响应，基于这一个或多个生物电信号的振荡参数以及脑 部区域对多个刺激频率中的一个刺激频率的共振的指示而标识该生物电共振响应； 基于所标识的生物电共振响应来设置治疗的刺激频率参数，其中刺激频率参数被设 置在这一个刺激频率处或接近这一个刺激频率；以及使用所设置的刺激频率参数向 脑部传递治疗。
在附图和下面的说明书中阐述各示例的详细说明。从说明书和附图以及权利 要求书中，其它特征、目的、和优势将变得显而易见。
附图说明
图1是用于标识生物电共振响应刺激频率的流程图。
图2是基于生物电共振响应来设置刺激频率参数的流程图。
图3是基于生物电共振响应来定义刺激状态空间的流程图。
图4是基于生物电共振响应来调节刺激参数的流程图。
图5是示出向患者传递治疗以管理患者的身心失调（disorder）的示例性治 疗系统的概念图。
图6是示出医疗设备的控制电路的功能性框图。
具体实施方式
此处描述的方法和装置提供表征脑部的生物电共振响应以及基于该生物 电共振响应来设置刺激参数。
人脑包括在各组织内互连和组织以执行多种功能的成百万个神经元。特定 区域的神经元可以与一个或多个脑功能相关联。这些区域可共享神经元网络。 神经元的电激活是脑部区域的功能以及沿这些网络在各个脑部区域之间通信 的基础。一般认为，众多神经元的激活是执行每个脑功能（诸如支持运动能力） 所必需的。另外，对于各个脑部区域，脑部区域中的很多神经元将在努力执行 该区域支持的功能同时去极化。脑部区域参与程度的一个度量是该区域中神经 元生物电振荡的规律性。
可通过异常神经激活模式来表征诸如与外伤或疾病相关联的各种神经系 统病情。例如，可通过在一些情况下预期会具有特定振荡活动的脑部中减弱的 振荡活动或不存在振荡活动，来表征与一些物理表现（如，震颤）相关联的脑 部病情。在诸如帕金森氏症等一些运动障碍的情况中，可通过较弱的伽玛频带 振荡或不存在伽玛频带振荡以及底丘脑核中异常高水平的贝塔频带振荡来表 征病情。用高伽玛频带脉冲进行底丘脑核的刺激可提供一些治疗结果。在深部 脑刺激（DBS）用于治疗帕金森氏症的情况中，以预定速率（例如，130Hz） 传递的脉冲可减轻与帕金森氏症相关联的一些症状。然而，具有130Hz的预定 脉冲传递频率的刺激治疗的频率可高于减轻一些患者的症状所需要的频率。降 低诸如幅度和刺激频率之类的刺激能量参数可与更少不想要的刺激、较少不需 要的刺激、和／或保存电池功率相关联。
本公开涉及定制患者的电刺激参数。对脑部的每个目标区域，基于该目标 区域的共振特性来定制一个或多个电刺激参数。
图1示出用于识别脑部区域的生物电共振响应的方法100的流程图。方法 100包括向患者脑部传递110电刺激，同时改变刺激频率。当在整个系列中改 变脉冲传送频率的同时，可传递110连续的脉冲系列。在各个实施例中，在多 个时间间隔上以多个不同频率传递110电刺激，但是在每个时间间隔中以恒定 频率传送110。在传递110的每个方式中，电刺激包括在诸如伽玛频率范围之 类的频率范围内的不同刺激频率的样本。
与电刺激传递110并发或间歇性地，监测120与脑部对于电刺激的生物电 共振响应。监测120可包括接收局部场电位（LFP）、脑电图（EEG）、微机 电系统（MEMS）、脑磁图（MEG）、和／或皮质脑电图（EcoG）信号中的一 个或多个的一个或多个电极。监测120可包括以某种方式处理该信号（例如， 放大、调制或滤波）以及存储该信号。
基于监测120，如果真正产生了生物电共振响应，则可以标识130产生生 物电共振响应的刺激频率。当用特定电模式刺激时，脑部的一些区域将表示生 物电共振响应。如此处所涉及的，生物电共振响应（或共振生物电响应）是指 神经区域（诸如脑部区域）中对于至少包括刺激频率参数的特定传送参数的电 刺激的明显且突出的共振响应，而对此，类似但不同的传递参数（包括刺激频 率）没能唤起类似的响应。脑部区域对具有特定参数的刺激的生物电共振响应 表示该脑部区域被功能性地预先处置为对于这些特定参数而以有组织的方式 响应来激活，且没有功能性地预先处置为对于不同刺激参数以相同方式进行响 应。在各种情况中，用特定频率范围中的生物电振荡的特定频率内容的较大增 加来表征生物电共振响应。例如，当向脑部区域传递110具有频率范围的特定 频率的脉冲时，脑部区域可开始以75Hz进行生物电振荡，但是当以该范围中 的其它频率传递刺激时，该脑部区域不会以75Hz类似大小的频率或任何其它 频率进行振荡。在生物电共振响应之前、同时以及之后，在脑部区域中还可发 生其它频率的生物电振荡，但是以响应于刺激的振荡活动的显著增加（例如， 在伽玛频率范围）来标志这个情况下的共振。
对于不同脑部区域，生物电共振响应可以不同方式表示。因此，可以不同 方式来识别各种生物电共振响应，用于标识130相关联的刺激频率。例如，可 使用快速傅里叶变换把作为监测120的一部分而接收的信号转换到频域。可从 频域中的信号产生功率谱，示出信号不同振荡频率处的的功率。在不同刺激频 率上传递110电刺激的整个期间，可使用功率谱来跟踪信号。如果当传递110 一个刺激频率时功率谱表示特定频率处生物电振荡的明显增加，而在传递110 其它频率期间，该生物电振荡不存在或存在但程度上显著较小，则可将这一个 刺激频率标识130为此处产生生物电共振响应的刺激频率。
对不同刺激频率的各种不同响应都是可能的，包括未引起任何类型的响应 的刺激、仅引起紊乱响应的刺激、引起仅持续与刺激一样长时间的有组织的共 振响应的刺激、引起在刺激停止（cessation）后仅持续非常有限时间的有组织 的共振响应的刺激、以及引起在电刺激结束后持续达延长的持续期的有组织共 振响应的刺激。在后一种情况中，可以想到，以神经网络激活继续自己支持达 一段时间的方式，刺激频率特别适配于激活受刺激的脑部区域的神经网络。可 使用这种延长的激活作为生物电共振响应的生物学标记，且引起该延长的生物 电振荡的刺激频率可被标识130为产生生物电共振响应的刺激频率。
在一些实施例中，基于与每个刺激频率相关的感测到的信号（例如，LFP或 EEG）的峰值幅度来标识130相关联的刺激频率，可识别生物电共振响应。例如， 如果响应于刺激频率范围中的刺激频率处的刺激，发生以某些可识别的规律性（诸 如75Hz）出现峰值幅度，则在一些实施例中，可得到如此的结论：如果这个响应 不出现在刺激频率扫描的其它刺激频率处，则这个共振响应代表了生物电共振响 应。
在各个实施例中，可使用带通滤波来滤除生物电振荡目标范围（其中可预期 表示在该范围内的生物电共振响应的振荡活动）之外的频，。例如，可以怀疑，特 定脑部区域的生物电共振响应将包括60到80Hz之间的生物电振荡的显著增加作 为生物学标记。一个或多个带通滤波器可滤除这个范围之上和之下的振荡信号内 容，从而经带通滤波的信号的幅度增加表示这个范围内增加的振荡内容，且在一些 情况中，是共振生物电响应。在一些实施例中，可选择性地采用具有不同较窄通过 范围的多个带通滤波器来确定信号是否表示指示生物电共振响应的在较窄频率范 围中之一中的改变。例如，一个带通滤波器可通过60-62Hz频率振荡，另一个带 通滤波器可通过62-66Hz频率振荡，且还可使用按这个方式递增的其它带通滤波 器。可通过带通滤波器的每一个（例如，并联的）来过滤信号，当由滤波器中之一 滤波时，观察生物电信号是否指示响应于特定刺激模式的幅度的增加，其中当通过 任何其它带通滤波器对该信号进行滤波时幅度没有增加。可对其它刺激频率重复这 个过程，从而确定：在单个一个信号刺激频率的一个窄通带中是否观察到幅度增加， 这可表示这个刺激频率引起生物电共振响应。在一些情况中，基于与其它频率比较 而言特定频率的功率增加（例如，在谱图中）来标识生物电共振响应，从而响应于 该电刺激，在特定频率处出现主导（dominant）振荡模式。在一些情况中，相比其 他频率，特定单个主导频率的功率没有增加，则不标识生物电共振响应。然而，不 是所有的实现被如此地限制。
在一些情况中，监测120可包括每当刚以测试的多个频率中的一个传递刺激 后停止电刺激传递110时启动一个定时器。可分析表示目标脑部区域振荡活动的信 号（例如，转换到频域、确定的功率谱、以及在不同频率之间比较的振荡内容）， 从而确定刺激停止后是否存在振荡活动，如果存在，振荡活动持续多久（例如，当 特定振荡活动完全停止或落在阀值下时定时器停止）。可对多个刺激频率中的每个 刺激频率重复该过程且可将这些频率的每一个的不同定时器持续期相互比较。在一 些实施例中，基于该频率与最长定时器持续期相关联，可将这一个刺激频率标识 130为在此处产生生物电共振响应的频率。即，基于与普通频率范围的其它刺激频 率相比引起刺激后较长的生物电共振响应，来标识130产生生物电共振响应的刺激 频率。在一些情况中，然而，测试范围中没有一个刺激频率被认为引起生物电共振 响应，尽管有一个频率与生物电振荡的略长时间相关联。在一些情况中，可应用最 小时间阀值（例如，脑部区域振荡的最长时间持续期至少为某个最小持续期）和／ 或最长持续期必须比第二最长持续期还要长特定量或百分比。这样的要求可确保： 在特定刺激频率被标识130为产生生物电共振响应之前，在所监测120的响应中存 在表示可信的生物电共振响应的有意义的差异。
要注意，监测120生物电共振响应并不意味着这样的响应总是存在。在许多 情况中，所监测120的信号在刺激传递110期间和之后会表现出几乎没有或没有共 振响应，特别是在特定频带中，且在这样的情况中，不存在生物电共振响应的指示。 在一些情况中，对刺激频率范围的几乎所有频率的生物电响应会包括几乎没有或没 有振荡模式的反复无常的信号，但是一个刺激频率会导致所刺激的脑部区域产生正 弦型波形振荡模式。识别响应于不同刺激频率的这样的差异可以是标识130在哪个 刺激频率处由刺激产生了生物电共振响应的基础。以此方式，通过在其它刺激频率 处没有发生什么（例如，对于振荡活动没有改变）而在一个刺激频率处发生什么（例 如，产生有组织的振荡），可同样（as much）地标识130生物电共振响应。例如， 如果一个范围的所有刺激频率产生基本相同的共振响应（例如，每个具有相似的正 弦型波形模式），则一个刺激频率并不会突出为产生生物电共振响应。要注意，在 刺激之前就出现、或在多个刺激频率处出现的振荡活动并不表示生物电共振响应。 尤其，要注意，生物电共振响应必须表示响应于以特定频率传递110的电刺激的生 物电信号的某些振荡变化，而以刺激频率范围中的其它刺激频率传递是不存在这些 变化的。
当转换到频域时，包括EEG和LFP信号的信号可展现出多个频率分量，表示 脑部可一次具有多个振荡模式。各种技术可表征不同振荡模式，从而标识生物电共 振响应，和其他。可将每个感测到的生物电脑部信号的频域特性确定为绝对值和／ 或相对值。频域特性的一个示例可包括特定频带中的功率电平。可基于，例如，生 物电脑部信号的频谱分析来确定功率电平。根据有限组数据，频谱分析可表示在频 率范围中的不同频率处信号中所包含的功率分布。在各个实施例中，可通过范围中 的哪个刺激频率引起最高相对伽玛频带功率来表示生物电共振响应。相对伽玛频带 功率可以是所感测的信号的伽玛频带中的功率所感测的信号的总功率的比值。
不同的频带与脑部不同的活动相关联。在各个实施例中，刺激频率的扫描只 使用特定频带（诸如伽玛频带）中的多个刺激频率，且进一步可仅监测120相同 频带中的生物电共振响应，从而该生物电共振响应必须在所扫描的刺激频谱中振 荡。表1中示出可使用的频带的一个示例。
表1
在治疗各种疾病时，以在此脑部区域展现出生物电共振响应的频率对于该脑部 区域的刺激，可提供有效的治疗结果。此外，为患帕金森氏症的患者定制刺激频率 参数，而不是以预定频率（例如，130Hz）传递治疗，可降低能量消耗从而节约设 备电池寿命并最小化不期望的刺激。通过基于生物电共振响应来个别地定制刺激参 数，一些患者的疾病症状可得到更多的缓解，并且在一些情况中，与预定的非定制 的参数相比，可经受更少的副作用。
图2示出用于建立治疗的刺激频率参数的方法200的流程图。方法200包括以 多个不同的刺激频率把电刺激传递210到患者脑部。在不同的时间间隔中传递刺激 频率，从而分别测试每个刺激频率，但是时间间隔可以是连续的或间歇性的。多个 不同的刺激频率可以均匀地跨越在频率范围内，诸如60-100Hz。可在递增整数值 （例如，60Hz、61Hz、62Hz等）或以其它模式（例如，通过3Hz的递减，从 100Hz到60Hz），来扫描多个刺激频率。
进行连续的或间歇性的刺激传递210，可感测220一个或多个生物电信号。如 此处所述，可基于一个或多个信号的生物电振荡的参数来标识230脑部对于该电刺 激的生物电共振响应。例如，对于多个不同刺激频率中的其它刺激频率的每一个， 相比该频谱中的其它频率的功率电平，，频谱中一个频率的功率电平的显著增加， 且如果在其它刺激频率的情况下没有观察到这样的增加，可表示这一个频率导致脑 部目标区域中的生物电共振响应。以这个方式和其它方式，传递210、感测220、 和标识230步骤可识别刺激频率参数值范围内哪一个刺激频率参数值被匹配来导 致脑部区域中的生物电共振响应。然后可将治疗的刺激频率参数值设置240在产生 生物电共振响应的这一个刺激频率处。
设置240刺激频率参数可包括可可植入医疗设备的编程控制电路，用于对于 以后的传递，以这一个刺激频率传递治疗。以此方式，传递210、感测220、标识 230、以及设置240步骤可形成测试阶段，使用这一个刺激频率参数值的治疗进行 以后的传递250可形成治疗阶段，在两个阶段之间存在过渡260。两个阶段在几个 方面是不同的，包括测试阶段并不意在治疗脑部疾病，并且实际上测试阶段的扫描 意味着在测试阶段传递的大多数电刺激并不引起生物电共振响应，而治疗阶段只专 注于使用所识别的单个频率参数传递250刺激来引起生物电共振响应。
可将具有被配置为执行方法200的控制电路的设备配置成测试和治疗阶段之 间的过渡260。如此处进一步讨论地，数个事件可以导致控制电路退出治疗阶段且 过渡260返回测试阶段，且在设备以更新的刺激频率参数设置240重新进入治疗阶 段之前，再次执行传递210、感测220、标识230、以及设置240步骤（如环路270 所示）。可根据计划（例如，周期性地，诸如每天一次）、基于用户输入（例如， 患者或临床医生提供指示出现症状的输入）、和／或通过条件的自动检测（例如， 没有检测到生物电共振响应、检测到有问题的脑部活动、和／或检测到正在治疗的 病情的物理症状），出现从治疗阶段重新进入测试阶段的条件。将联系图4来进一 步讨论这样的实现。
图3示出通过多个不同参数进行扫描以定义状态空间的方法300的流程图。状 态空间，如此处所涉及，是指多个变化的刺激参数以及它们引起的响应（多个）的 图集。方法300包括使用刺激频率参数值以及幅度参数值传递310电刺激达一时 间间隔。刺激频率参数值以及幅度参数值的每一个是相应范围的值（例如，频率范 围以及幅度范围），且优选地，对于方法300的初始条件，是该相应范围内的最低 值。对于可落在毫秒（例如，500）、秒（例如，5）、或分（例如2）范围的时间 间隔，发生刺激频率参数值和幅度参数值的每个组合的传递310，但是设想其它值 也是可以的。同时和／或接在传递310之后，方法300监测320振荡生物电响应。 可以此处引用的任何方式来执行监测320，包括产生每个不同刺激频率的频率功率 谱、测量信号峰值的频率、和／或改变刺激和无刺激的周期，以识别信号幅度和／ 或功率电平变化是否表示存在对于电刺激的生物电共振响应。
同时和／或在监测320之后，把刺激和响应数据存储330在存储器中。存储 330可包括存储对于特定间隔而使用的参数值的记录、和感测到的与任何所引起的 响应有关的数据，可能包括确定的频谱图和／或生物电共振响应的其它指示。存储 330可包括存储原始的、或经处理的生物电信号、频谱图、和／或功率电平、以及 其它特性。
方法300包括在当前迭代环（即，对于最后的时间间隔）中确定传递310中使 用的幅度参数值是否是预定义范围的最大值340。可预先定义该范围作为默认设置 或定制范围，该范围描绘出刺激幅度的可接受的范围。该范围的较低端可能是此处 不太可能有有意义的所引起的响应，而该范围的较高端可以是在没有不适当的不期 望的刺激的情况下可接受刺激的极限（例如，到目标组织附近的组织区域）。期望 的是，如果方法300在低初始条件下开始，则在幅度参数值为最大值340之前需要 多次迭代，然后直到对每个迭代环递增350幅度参数值，并且方法300使用以前的 刺激频率参数值和递增350的幅度参数值对另一个时间间隔来继续传递310电刺 激。以此方式，可对于多个时间间隔使用每个间隔的刺激参数的不同组合通过传递 310、监测320、存储330、以及递增350来循环方法300，直到扫描到达当前刺激 频率的最大幅值340，在该点上，方法300检查频率是否为最大值。
方法300包括在当前迭代环中确定在传递310中使用的刺激频率参数值是否是 预定义范围的最大值345。正如刺激幅度那样，可预先定义频率范围作为默认设置 （例如，伽玛频率范围）或定制的范围，该范围描绘出寻找治疗生物电共振响应的 似然性的外部边界。正如幅度环那样，期望的是如果方法300在低初始条件处开始， 则在频率参数值为最大值345之前需要多次迭代，然后直到，对于每次迭代和时间 间隔的每个刺激频率增量360，在整个幅度范围中对刺激频率幅值进行扫描。随着 每次刺激频率增量360，将幅度参数值重置到幅度参数范围的最低水平，意味着在 再次通过最大幅度测试340之前，对幅度范围进行从最低到最高的扫描，并且方法 300递增360到下一个频率值，直到也到达最大频率345。以此方式，方法300可 通过传递310、监测320、存储330、以及递增360刺激频率和递增350幅度进行 循环，直到在多个时间间隔上通过相应频率和幅度范围的刺激频率和刺激幅度的不 同组合都执行了扫描。
在一些情况中，期望的是在较低幅度水平处，任何刺激频率都不会引起生物 电共振响应。然而，在较高幅度扫描处，引起生物电共振响应的频率可能出现。在 甚至更高的刺激幅度处，生物电共振响应可能消失（即使使用在较低幅度处产生过 生物电共振响应的相同的刺激频率），因为高幅度可提供抑制效果。然而，要注意， 不同的结果也是可能的。在任何情况中，双扫描改变不同参数范围上的幅度和频率 传递参数，其中可期望在单个刺激频率处且以范围的一个或多个刺激幅度，具有生 物电共振响应。尽管图3的方法300首先扫描通过每个不同频率的幅度范围，可设 想的是可改变顺序且可对于每个刺激幅度增量执行扫描通过刺激频率范围。类似 地，可对这里引用的任何其它刺激参数进行附加的或可选的扫描，诸如每个间隔的 脉冲宽度以及刺激总持续期。
通过最大幅度340和最大频率345测试两者表示已经扫描了状态空间，并且 因此可基于所存储330的刺激和响应数据进行定义370。定义370状态空间可包括 产生图或其它输出来呈现引起生物电共振响应的模式，这可标识可引起生物电共振 响应的刺激频率以及幅度范围。如此处所公开的那样，可识别生物电共振响应，诸 如通过延长的刺激后的振荡模式、信号中有规律的幅度峰值、带通滤波后的信号幅 度增加、和／或频谱中频率的功率电平的变化，其中该响应并没有出现在所扫描范 围中的其它刺激频率处。
可基于状态空间来设置380治疗参数。治疗参数可以是静参数，诸如在一个 刺激频率处引起生物电共振响应的最低或第二低的幅度。在各个实施例中，可以其 中自动地滴定治疗的范围对设备进行编程，。例如，可对设备进行编程以使用与生 物电共振响应相关联的频率以及被标识为引起生物电共振响应的状态空间的范围 的较低幅度来进行刺激。如果该较低幅度以后在继续引起生物电共振响应和／或引 人注目的症状出现（例如，震颤）中变成无效，则控制电路可自动增加对此状态空 间指示产生生物电共振响应的幅值范围中的幅度，直到再次识别生物电共振响应、 症状得到控制、和／或达到设置380幅度范围的顶部（在后面一种情况中，方法 300可以重新开始以更新状态空间）。
在各个实施例中，对于治疗，可将刺激频率参数设置380在被识别为引起生 物电共振响应的刺激频率处或接近被识别为引起生物电共振响应的刺激频率。如果 将刺激频率参数设置380在识别为引起生物电共振响应的刺激频率处，则将引起生 物电共振响应的相同刺激频率（例如，75Hz）设置380为治疗的刺激频率。鉴于 执行了任何刺激频率的其它刺激频率的扫描，如果将刺激频率参数设置380为接 近被识别为引起生物电共振响应的刺激频率，则刺激频率被设置为极接近引起生物 电共振响应的相同刺激频率。例如，如果以5Hz的增量执行刺激频率扫描，在较 低或较高频率之间以70Hz、75Hz、或80Hz传递刺激，且共振电响应出现在75Hz 处，则将刺激频率参数设置380为接近75Hz意味着与70Hz和80Hz相比，使用 更接近75Hz的一个值。将刺激频率设置380为接近测试频率值允许进一步加细、 和／或以比已经测试来确定最优刺激频率值更精细的分辨率来进行测试。
在各个实施例中，可将刺激幅度参数设置380为被识别为引起生物电共振响 应的刺激幅度处或略高于被识别为引起生物电共振响应的刺激幅度。将刺激幅度设 置380为略高于被识别为引起刺激响应的特定刺激幅度可建立某些保证：后续的刺 激继续具有足够能量来唤起（prevoke）生物电共振响应（例如，在测试幅度正好 在引起共振的阀值处或患者水化／细胞化学浓度改变阀值的情况下），但是不会太 过以致于增加的幅度可抑制或冲失（washout）了所期望的生物电共振响应。
在各个实施例中，以图3的方式继续扫描通过扫描范围，诸如频率范围扫描， 即使当识别出所引起的响应活动中的重大变化时，且即使在范围内所引起的响应强 烈地表示共振生物电响应。其原因在于，如果在具有一个范围的附加扫描中的其它 频率处也观察到同样的变化，则这表示该变化并非确实表示生物电共振响应。因此， 本公开的各种扫描通过整个目标范围进行扫描而不管在该范围内感测到什么。然 而，在一些实施例中，一旦在一个刺激频率扫描中标识了引起生物电共振响应的刺 率参数，则可仅使用引起生物电共振响应的这一个刺激频率、同时改变范围内的刺 激幅度，来执行扫描。
此处公开的各个实施例涉及通过刺激频率参数的扫描以及监测生物电共振响 应。在各个实施例中，期望的是，刺激频率的每个扫描都在相当窄的范围内，并且 不包括设备可能够刺激的整个频谱。例如，可对控制电路编程以把扫描限制在伽玛 频带中的一个频率范围内，诸如60-100Hz。然而，在一些实施例中，控制电路会 导致在一个刺激频率的扫描中测试刺激频率的整个频谱。可基于治疗条件或可基于 作为刺激目标的脑部区域来确定要扫描的频带。例如，一旦了解了患者经受什么病 情，就作出关于要扫描哪些刺激参数的判定。例如，如果患者患了帕金森氏症，则 控制电路可自动扫描伽玛频带中的刺激频率范围。
基于设置380治疗参数，可使用治疗参数在治疗阶段中传递390治疗达一个 延长的周期。在各个实施例中，在测试阶段（步骤310－380）执行扫描以改变刺 激参数来建立有效的治疗参数，然后静态地使用设置380参数在治疗阶段中的传递 390。
图4示出用于随时间确定和重置刺激频率参数的方法400。方法400包括在多 个时间间隔上使用多个刺激频率传递410电刺激，每个时间间隔一个刺激频率。方 法400还包括监测420来自刺激传递410的生物电共振响应。如果不存在430生物 电共振响应，则可改变440刺激参数且可执行另一个刺激传递410扫描。刺激频率 参数中的改变440可涉及增加脉冲电压、增加脉冲宽度（或任何其它能量参数）、 展宽或移动刺激频率范围（例如，升高范围中最高的刺激频率）、改变刺激中使用 的电极组合、和／或改变刺激的一些其它方面。以此方式，方法400可通过传递 410、监测420、以及改变440而循环，直到识别存在430生物电共振响应。
可用引起生物电共振响应的刺激频率参数值以及任何其它刺激参数（诸如幅 度和脉冲宽度）对治疗进行编程450（例如，通过把值发送到植入设备或把刺激频 率保存在植入设备上的存储器中）。然后可使用刺激频率参数值传递460治疗。在 治疗传递460过程期间，可监测470治疗功效的参数。在各个实施例中，基于监测 470，治疗功效参数可表示生物电共振响应的存在或存在量。因此，以可与监测420 比较的方式来执行监测470，使用该进一步的步骤表征生物电共振响应的存在。治 疗功效参数可以是生物电共振响应的二进制存在（例如，存在或不存在）。通过确 定时间的百分比、每小时的分钟、或每小时的发作、或生物电共振响应随时间周期 而存在的一些其它指示，治疗功效参数可表征生物电信号存在的程度。通过确定响 应的强度（诸如通过分析所感测到的生物电信号的功率谱以及确定表示生物电共振 响应的共振响应的功率电平（例如，当展现生物电共振响应时该脑部区域振荡频率 的功率电平，该功率电平与超过（past）首先表示存在的特定功率电平的存在量成 正比），治疗功效参数可表征生物电共振响应的存在量。治疗功效参数可基于治疗 的暂时停止后的生物电共振响应的持续期。例如，可周期性地传递460治疗，预期 生物电共振响应可在刺激中每个停顿（停止）后持续达一段时间。治疗功效参数可 基于有规律的刺激峰值的存在，确定生物电共振响应的规律性的存在430（例如， 可将在监测470中检测到的峰值数与阀值数进行比较）。
如果监测470的治疗功效参数超过阀值480，则方法400可返回到传递410、 监测420、以及改变440的循环，直到再次识别存在430生物电共振响应，这可处 于与以前不同的刺激频率处。如果所监测470的治疗功效参数没有超过阀值480， 则方法400使用相同的刺激频率参数继续传递460治疗，监测470、以及检查功效 阀值480，所有这些可同时地或间隙地进行。例如，功效参数阀值电平可以是默认 电平，或可作为编程450的一部分被设置。功效参数阀值可代表生物电共振响应的 存在的不可接受的程度或是非最优的程度。例如，功效参数阀值可代表将减弱治疗 效果或治疗效果非最优的程度。功效参数阀值涉及功效参数的类型，从而如果功效 参数是生物电共振响应的持续期，则该阀值涉及时间，且如果功效参数是生物电共 振响应存在时间的百分比，则该阀值涉及百分比。在其中功效参数是生物电共振响 应是否存在的二进制估算的各个实施例中，则参数阀值480可估算共振生物电是否 存在。
在一些实施例中，功效参数是基于用户指示的，其中用户可基于观察到的 症状来提供输入（例如，其中患者回答编程器上的问题作为他或她的症状的周 期性评估的一部分）。附加地或可选地，功效参数可以涉及治疗副作用。患者 可以量化患者所感知到的治疗有效性（例如，基于症状的缓解）和／或患者的 所感知到的存在副作用，诸如通过患者在十分标准上给出治疗有效性或副作用 之一或两者的评分。当输入表示衰减的或不可接受的治疗效果和／或增加的或 不可接受的副作用时，超过了功效参数阀值480，方法400可更新刺激频率和 ／或其他刺激参数。用户指示可以是二进制的，诸如对于出现在编程器上的询 问患者是否患有症状或治疗是否有效的为是或否的回答。然后，“是”指示可 不进行功效参数阀值480检查，而“否”指示可继续治疗传递460。然后可在 再扫描和治疗参数重置中标识生物电共振响应。以此方式，可基于用户指示可 触发基于生物电共振响应的治疗参数的更新。
在一些实施例中，可通过感测治疗尝试解决的病情的客观度量来监测470 治疗功效参数。例如，如果传递460治疗来医治运动障碍（例如，帕金森氏症、 特发性震颤、肌张力障碍），然后可感测加速度计信号，加速度计可置于体外 或植入体内来估算运动神经病情（motor condition）。可从加速度计信号标识指 示运动障碍的模式（例如，与帕金森氏症或另一种病情相关联的重复运动的指 示）。可基于模式（例如，相对水平、持续期、强度、或重复运动的持续期） 的标识来确定功效参数。如果模式识别表示运动神经病情的症状、或症状的不 可接受的水平，则可超过了功效参数阀值480，并且方法400可循环到再次扫 描。然后可在该再次扫描和治疗参数重置中标识生物电共振响应。以此方式， 可基于所监测的信号触发基于生物电共振响应的治疗参数的更新。
要注意，图4的方法400还可涉及刺激幅度和／或治疗传递的其它参数， 从而用于确定刺激参数、跟踪功效参数、以及更新刺激参数的技术也可应用于 确定刺激幅度、脉冲宽度、或其它参数。在各个实施例中，基于生物电共振响 应的存在或不存在，可在脑中推进或收回导线上的电极，直到找到可引起生物 电共振响应同时避免不适当的刺激（或可选地，避免引起生物电共振响应）的 最优电极位置。基于生物电共振响应的存在或不存在，还可选择或改变用于传 递治疗的电极或电极组合。
在各个实施例中，在治疗传递期间和治疗传递后的立刻，为生物电共振响 应而连续地监测脑部。在一些实施例中，可保存所有信号数据，或仅保存与生 物电共振响应的识别相对应的所选部分。可通过耐磨的外部医疗设备和／或植 入的医疗设备来执行这样的慢性监测。然而，在一些实施例中，监测脑部区域 和识别生物电共振响应可仅联系特定的测试周期而发生，诸如在设备的初始编 程中以及在后续的随访中。各个实施例涉及植入的控制电路，该植入的控制电 路被配置成执行扫描、标识可引起生物电共振响应的刺激频率、以及基于该标 识来设置治疗参数，如此处所讨论的。在一些实施例中，当在治疗阶段中正在 传递刺激时或已经刚传递刺激时，控制电路始终监测生物电共振响应（例如， 诸如在图4的情况中，其中功效参数涉及生物电共振响应的存在），而在一些 其它实施例中，仅在分离的测试阶段期间且不在治疗传递阶段的全部或任何部 分期间监测生物电共振响应。
对于在各个实施例中的特定的患者，可开发生物电共振响应阀值。可使用 生物电共振响应阀值来确定何时在脑部区域中存在生物电共振响应，诸如通过 控制电路的处理器。当设备处于操作的治疗传递阶段（例如，没有像图4的传 递460步骤那样扫描频率参数）且期望生物电共振响应时，生物电共振响应阀 值是特别有用的。在这样的情况中，生物电共振响应阀值可基于在扫描模式中 或测试阶段中（例如，对应于图4的传递410、监测420、以及改变440步骤） 识别生物电共振响应的相同的参数。在各个实施例中，当识别生物电共振响应 为存在430时，控制电路的处理器可分析什么参数大小表示生物电共振响应， 并且基于这些参数设置阀值。例如，在71Hz处的脉冲的刺激可引起可由73Hz 振荡表征的生物电共振响应，且该共振响应已经基于73Hz处的每赫兹58微伏 平方（μv2/Hz）的功率谱密度（PSD）值而被识别。因此，对于73Hz，可把 阀值设置为58μv2/Hz，或功率参数可以设置为较小的量，诸如量的五分之四 或四分之三（例如，分别在46.4μv2/Hz或43.5μv2/Hz）。如果73Hz的PSD 跌到阀值之下，则可以注意到生物电共振响应的不存在。功率参数实时跌到阀 值（例如，图4的阀值480）之下可立即开始重置刺激参数，或在通过扫描重 置刺激参数之前，参数可需要在阀值之下达预定持续期（例如，5分钟）。虽 然上述示例讨论了生物电共振响应表征为离开刺激频率数个Hz的生物电振荡， 但在一些其它情况中，可观察到刺激和生物电振荡频率之间较大的差异。例如， 生物电振荡频率可与刺激频率具有谐波、多个、或去-多个（de-multiple）关系。 然而，在一些情况中，刺激和生物电振荡频率是匹配的，而匹配是标识生物电 共振响应的要求。
在各个实施例中，治疗是使用一个、两个、或更多电极传递的连续信号， 并且刺激频率参数涉及信号的正弦模式的调制。在一些实施例中，传递分离的 脉冲，且刺激频率参数涉及传递各个脉冲的频率。在一些实施例中，可使用在 电治疗的传递中的感测空白（blanking）和／或中断中，以允许感测通常并发 的电刺激的生物电信号。
如此处使用的目标区域，是指对特定频率的刺激展现出生物电共振响应的 神经区域。在各个实施例中，在电能量的传递期间，通过使电极定位于目标区 域且使用电极作为阴极或阳极而产生生物电共振响应，直接把电治疗传递至目 标区域。在一些情况中，优选的是直接刺激相关联的脑部区域（例如，远离目 标区域），以引起目标区域中的生物电共振响应。在这样的情况中，目标区域 可位于直接传送电治疗的相关联的脑部区域的电“下游”，从而更有效和／或 更安全地对目标区域进行远程而非直接的电治疗。传递至相关联脑部分的刺 激，而不是直接传递至目标部分，可具有至脑外较大区域且包括脑部目标部分 的较宽的输出。在各个实施例中，可以刺激帕金森氏症患者的底丘脑核，但是 对于这种和其它的紊乱可以构想其它区域，诸如基底节、小脑、丘脑、苍白球 内部、苍白球外部、皮质、黑质（致密（SNc）和网状部（SNr）两者、以及 其它区域。一些目标和／或直接刺激的区域可在脑外，诸如外围神经或特定地， 迷走神经。在阿尔茨海默氏症患者的情况中，各种治疗可以是以1-200Hz、且 以5-10伏、脉宽为50-200微秒的电信号传递至患者的丘脑或海马的，还有包 括其它目标和参数。如此处讨论的可设置刺激参数的各种病情和神经障碍，包 括运动障碍、睡眠障碍、抽搐性障碍、饮食失调、痴呆症、亨廷顿氏病、孤独 症、成瘾、肥胖、抑郁、植物神经功能紊乱、高血压、和心脏衰竭、以及其它。
各个实施例可以包括使用fMRI以及其他功能性脑部成像技术。可使用脑 部成像来确定应该激活哪个脑部区域并引导治疗。fMRI可把脑部活动映射到 2D或3D图（例如，在显示器上），允许激活将要标识的脑部区域，通常用颜 色或高亮度显示来表示。可使用同时感测生物电共振响应和fMRI显示的空间 激励指示来确证生物电响应结果、帮助引导导线放置、以及促进电极选择（例 如，把导线推进到高亮区域和／或通过选择接近高亮区域的一个或多个电极）。 当使用fMRI作为本公开中的示例时，设想可以同样方式使用所有其它类型的 神经成像，包括磁脑电图和正电子发射断层扫描。
通过控制电路可执行此处讨论的各种技术的全部或一部分。例如，医疗设 备的控制电路可进行图1-4中的每个步骤。以此方式，与图1-4相关联而讨论 的技术可一起使用，并且没有必要展现出这里示出的实施例的专有特征。可在 单个实施例中选择性地使用本公开的特征，即使是分开讨论的特征（例如，可 从图1-4选出选择设备用于可植入医疗设备来设置刺激频率参数以及传递治 疗）。结合图5和6来进一步讨论控制电路。
图5是示出示例性治疗系统510的概念图，该系统监测脑部病情和／或向 患者512传递治疗以管理患者512的脑部病情。系统510包括可植入医疗设备 （IMD）516、导线延长线518、一个或多个导线520A以及520B（统称“导线 520”），具有相应电极524、526组、以及医疗设备编程器522。在各个实施 例中，IMD516包括作为控制电路一部分的模块，用于分别经由导线520A和 520B的电极524、526感测脑部电信号以及标识脑部活动和病情。
系统510可监测患者512的一个或多个生物电脑部信号。例如，IMD516 可包括感测模块（例如，图6的检测模块544），该模块感测脑部514的一个 或多个区域中的生物电脑部信号。在图5所示的实施例中，可通过电极524、 526感测信号，并且经由相应导线520A、520B中的导体传导到IMD516中的 感测模块。如下文进一步详细描述地，在一些示例中，IMD516的控制电路或 另一个设备（例如，编程器522）用处理器来监测患者512的脑部514中的生 物电信号以识别生物电共振响应、设置一个或多个刺激参数、和／或执行参考 此处图1-4包括的其他功能。IMD516的控制电路或另一个设备（例如，编程 器522）可基于扫描的哪个刺激频率以治疗患者512的脑部病情的方式引起生 物电共振响应而用处理器控制箱脑部514的电治疗传递。
在一些示例中，IMD516的感测模块可接收来自电极524、526或被放置为 监测患者512的生物电脑部信号的其它电极的生物电信号（例如，如果把IMD 516的外壳植入脑部514中或附近，则可使用外壳532的电极来感测生物电脑 部信号和／或向脑部514传递刺激）。还可使用电极524、526把电刺激从治 疗模块传递至脑部514中的目标位置以及感测脑部514中的脑部信号。然而， IMD516还可使用分离的感测电极来感测生物电脑部信号。在一些示例中，IMD 516的感测模块可经由也被用于把电刺激传递到脑部514的一个或多个电极 524、526感测生物电脑部信号。在其它示例中，可使用一个或多个电极524、 526来感测生物电脑部信号，同时可使用一个或多个不同的电极524、526来传 递电刺激。
IMD516所监测的生物电脑部信号可反映出由整个脑部组织上的电位差的 总和产生的电流的变化。所监测的生物电信号的示例包括，但是不限于，从脑 部514的一个或多个区域中感测到的EEG信号、ECoG信号、LFP信号、和／或 来自脑部514中或脑外的单个细胞的动作电位。可使用这些和其它信号来执行 此处引用的各种功能，包括生物电共振响应的识别。
治疗系统510可被实现为在数月或数年的过程中向患者512提供慢性刺激 治疗。然而，在实现全部植入之前，还可在试验基础上使用系统510对治疗进 行评估。如果临时植入，则可能不把系统510的一些组件植入患者512体内。 例如，可为患者512配备外部医疗设备，诸如试验刺激器，而不是IMD516。 试验刺激可基本具有IMD516所有的控制电路，并且可被配置成以与IMD516 相同方式来执行此处公开的任何功能。外部医疗设备可经由经皮延伸线耦合至 经皮导线或所植入的导线。如果试验刺激器表示DBS系统510向患者512提供 有效治疗，则临床医生可在患者512体内植入慢性刺激器来进行相对长期的治 疗。在这样的情况中，通过外部传感器和电路执行此处讨论的监测功能，而通 过植入的电路执行刺激功能（但是在一些实施例中，如此处所讨论地，IMD516 仍具有电路，基于生物电共振响应，用于感测和设置刺激参数）。通过使用设 置在患者头部的电极来感测一个或多个EEG信号，可执行外部监测。如此处所 讨论地，外部监测可感测EEG并分析信号，用于标识生物电共振响应。
如此处讨论的那样，可使用患者512的所监测的脑部信号来识别脑部514 的生物电共振响应。可被用来检测网络激活并进一步识别生物电共振响应情节 的度量包括通过脑部514的一个或多个区域中的IMD516感测的脑部信号的时 域特性（例如，幅度和相位）或频域特性（例如，一个或多个频带中的功率电 平）。例如，脑部信号的特性可包括绝对幅值或均方根幅值。此外，幅值可包 括在一个时间周期上的平均、峰、平均、尖峰或瞬时幅值或最大幅度或最大值 特定百分比的幅度（例如，表示最大幅值的95％的幅值）。可确定信号特性的 时序以识别感测到的信号中的任何振荡模式，这可表示生物电共振响应。
在各个实施例中，脑部信号的特性可包括在患者512的脑部514的一个或 多个区域中感测到的生物电脑部信号的频率、幅度、以及相位。生物电脑部信 号的频率、幅度、以及相位可表示脑部信号中的振荡，并且用于确定脑部对于 表示生物电共振响应的振荡模式的展示程度。当响应于特定频率的刺激而激活 一个区域的特定网络时，在感测到的生物电脑部信号中的振荡可表示脑部514 中有节奏的或重复的神经活动。可基于生物电脑部信号的一个或多个频域特性 确定神经振荡。
在各个实施例中，IMD516可把治疗传递至展现生物电共振响应的脑部514 的任何合适部分，但是也可监测和刺激馈入脑部的和／或全部在脑外的神经回 路，如此处以引用生物电共振响应为基础所讨论的那样。在一些实施例中，系 统510可向患者512传递治疗以管理患者512的神经系统疾病。例如，系统510 可提供治疗以纠正脑功能紊乱、损伤、和／或神经退行性脑部疾病的症状。通 常患者512是人类患者。在一些情况中，然而，此处公开的系统510和技术可 应用于其它非人类哺乳动物或非哺乳动物主体。尽管本公开的示例被描述为有 关于跟踪或治疗诸如帕金森氏症之类的认知障碍，但是在其它示例中，系统510 可设置刺激参数以及传递治疗以管理其它患者病情的症状。
IMD516可包括一个模块，该模块包括刺激发生器，该刺激发生器产生电 刺激治疗，并且分别经由导线520A和520B的电极524、526把电刺激治疗传 递到患者512的脑部514的一个或多个区域。在图5所示的示例中，系统510 可涉及脑深部刺激系统，因为IMD516可直接把电刺激治疗提供给脑部514中 的组织，例如，脑部514的硬脊膜下的组织位置。在其它实施例中，可设置导 线520以感测脑部活动和／或把治疗传递到脑部514的表面，诸如脑部514的 皮质表面、或脊髓。
在图5所示的示例中，可把IMD516植入患者512的锁骨下面的皮下囊袋 中。在其它实施例中，IMD516可植入患者512体内的其它区域中，诸如在患 者512的腹部或臀部的皮下囊袋中、接近颅骨、或在患者512的颅骨上／中。 使植入的导线延长线518经由连接器块（也称为头部）耦合到IMD516，例如， 这可包括电耦合至导线延长线518上相应电触点的电触点。电触点使导线520 携载的电极524、526电耦合到IMD516。导线延长线518从患者512胸腔中的 IMD516的植入位置、沿患者512的颈部并通过患者512的颅骨而进入脑部514。 一般而言，用抗体液的腐蚀和降解的生物相容性材料构建IMD516。IMD516 可包括密闭外壳532，实质上封闭了控制电路，诸如处理器、存储器以及信号 处理部件。在各个实施例中，可只把IMD516植入患者的头部（例如，在头皮 下）而不植入胸部和颈部区域。
可把电刺激传递到脑部514的一个或多个区域，可基于很多因素来选择这 些区域，诸如植入系统510要管理的患者的病情类型以及哪个脑部展现生物电 共振响应。在一些示例中，可把导线520植入脑部514的右和左半脑（例如， 如图5所示），而，在其它情况中，可把导线520中之一或两根植入右或左半 脑中之一中。可构想导线520和IMD516的其它植入现场。例如，IMD516可 植入在颅骨上或颅骨内。此外，在一些示例中，导线520可是耦合到植入在脑 部514的半脑中的单根导线或植入脑部514的右和左半脑两者。
可将导线520放置于把电刺激传递到脑部514中一个或多个目标组织位 置，用于管理与患者512的紊乱相关联的患者症状。目标组织可是展现出生物 电共振响应的组织。可植入导线520，通过颅骨中相应的孔，把电极524、526 设置在脑部514中要求的位置上。在治疗期间，可把导线520放置在脑部514 中任何位置处，以使得电极524、526能够把电刺激提供给脑部514中目标组 织位置。在一些实施例中，可放置导线，以使得电极524、526直接接触或接 近特定脑部区域的目标组织。
在图5所示的示例中，导线520的电极524、526被图示为环形电极。可 相对容易地对环形电极编程，且环形电极一般能够感测和／或传递电场到导线 520附近的任何组织（例如，离开导线520的外周的所有方向上）。在其它示 例中，导线520的电极524、526可具有不同的配置。例如，导线520的电极 524、526可具有复杂的电极阵列几何形状，这种几何形状能够产生一定形状的 电场。复杂的电极阵列几何形状可包括围绕每个导线520的周长的多个电极（例 如，部分环或分段的电极），而不是环形电极。如此，电的脑感测和／或电刺 激可与离开导线520的特定方向相关联（例如，在比导线520的整个外周小的 一个方向上），与刺激情况中刺激大的组织容积相比，可增强方向感测和／或 治疗功效以及减少可能的负面副作用。因此，可放置电极来刺激目标组织并避 免刺激非目标组织。
在一些实施例中，IMD516的外壳532可包括一个或多个刺激和/或感测电 极。例如，外壳532可包括导电材料，当把IMD516植入患者512中时，这些 导电材料暴露于患者512的组织，或可把电极附连至外壳532。例如，在刺激 中，外壳532电极可作为阳极，而脑中的电极可作为阴极。在一些示例中，导 线520可具有与图5所示的细长圆柱形不同的形状。例如，导线520可是叶片 式导线、球形导线、可弯曲的导线、或对患者512的治疗有效的任何其它形状 类型。
在处理器540的控制下，刺激发生器542产生经由电极524、526的所选 组合把刺激信号传递给患者512。刺激发生器542可包括一个或多个电容器和 ／或其它电能量管理组件，用于在放电之前，经由电极524、526的所选组合， 暂时存储来自电源550的电能量。根据本公开的各个实施例，作为控制电路一 部分的处理器540根据存储在存储器541中的刺激程序552控制刺激发生器 542，从而施加由一个或多个程序指定的特定刺激参数值，诸如幅度、脉冲宽 度以及脉冲速率。在一些示例中，刺激发生器542产生刺激信号以及经由电极 524、526的所选组合把刺激信号传递到脑部514的一个或多个目标部分。
可配置刺激发生器542以产生各种刺激曲线（profile）和参数范围。例 如，可配置IMD516的刺激发生器以产生和向患者512传递分离脉冲。然而， 在其它示例中，可配置IMD516的刺激发生器以产生和传递连续波信号，例如， 正弦波或三角波。在这两种情况的每种情况中，根据治疗中的给定时间处所选 择的治疗程序，IMD516中的信号发生器可产生用于DBS的电刺激治疗。在IMD 516以刺激脉冲形式传递电刺激的示例中，治疗程序可包括一组治疗参数值， 诸如涉及所传递的脉冲的速率的刺激频率、脉冲宽度、以及脉冲的电流或电压 幅度。
可配置刺激发生器542以产生各种刺激参数范围。例如，可以各种电压传 递治疗，这可在约0.1伏和约50伏之间变化、约0.5伏和约20伏之间变化、 在约5伏处变化，但是可设想其它范围和值。设想各种电流幅度。可定义电流 幅度为在其中传递电压的生物负载。在电流控制系统中，假定约500欧姆的较 低水平阻抗，电流幅度可在约0.2毫安到约100毫安之间、诸如在约1毫安和 约40毫安之间、或约10毫安。然而，在一些示例中，阻抗的范围可在约200 欧姆和约2千欧姆之间。设想各种脉冲宽度，包括但是不局限于，在约10微 秒和约5000微秒之间，诸如在约100微秒和约1000微秒之间、或在约180微 秒和约450微秒之间。
可经由任何合适的技术（诸如通过在患者512的头骨中的一个或多个钻孔） 把导线520植入脑部514的要求位置中。可把导线520设置在脑部514中的任 何位置处，以使得导线520的电极524、526能够感测脑部的电活动（例如， 生物电共振响应），和／或把电刺激提供给目标组织进行治疗。
在一些示例中，系统510的处理器（例如，编程器522和／或IMD516的 控制电路的处理器）通过刺激发生器542控制电刺激的传递，通过激励传递到 脑部514的电刺激、去激励电刺激、增加刺激频率、减少刺激频率、增加电刺 激强度或减小电刺激强度来扫描，以及滴定电刺激治疗。如此处描述的那样， 以任何方式以及基于任何参数或寻找，可通过处理器540开始、停止、和／或 改变治疗。
系统510还可存储多个刺激程序（例如，为产生生物电共振响应而建立的 一组刺激频率参数值）。作为IMD516或编程器522的控制电路的一部分的处 理器可选择存储的刺激程序，刺激程序基于生物电共振响应定义用于把电刺激 传递到脑部514的电刺激参数值。其中IMD516以电脉冲的形式传递电刺激， 例如，通过所选择的诸如脉冲幅度、脉冲速率以及脉冲宽度之类的脉冲参数来 表征刺激治疗。此外，如果可用不同的电极来传递刺激，则可通过不同电极组 合进一步表征治疗性，不同电极组合可包括所选电极以及它们相应的极性。
外部编程器522与IMD516进行无线通信，按需要提供或取回信息。例如， 外部编程器522可接收关于来自IMD516的生物电共振响应的感测到的数据和 ／或信息，以及把治疗程序信息发送到IMD516。编程器522是例如临床医生 和／或患者512等用户可用来与IMD516通信的外部计算设备。例如，编程器 522可是临床医生编程器，临床医生用来与IMD516通信，并且对用于IMD516 的一个或多个治疗程序进行编程。此外或另一方面，编程器522可用是患者编 程器，允许患者512输入信息（例如，自我评估）、选择程序、和／或观看或 修改治疗参数。
编程器522可是带有用户可观看的显示器以及用于提供到编程器522的输 入的接口（即，用户输入机制）的手持式计算设备。例如，编程器522可包括 向用户呈现信息（诸如功率谱）的小的显示屏（例如，液晶显示器（LCD）或 发光二极管（LED）显示器）。编程器522可包括触摸屏显示器、键盘、按钮、 外围指针设备或允许用户通过编程器522的用户接口导航并且提供输入的另外 的输入机构。编程器522的屏幕（未示出）可是允许用户向显示器上示出的用 户接口直接提供输入的触摸屏。用户可使用笔尖或他们的手指向显示器提供输 入。
在其它示例中，编程器522可是较大的工作站或另一个多功能设备中的分 立的应用，而不是专用的计算设备。例如，多功能设备可是笔记本电脑、平板 电脑、工作站、服务器、蜂窝电话、个人数字助理或另外的计算设备。
当配置编程器522由临床医生使用时，可使用编程器522把初始编程信息 发送到IMD516。初始信息可包括硬件信息，诸如导线520的类型、导线520 上电极524、526的配置、导线520在脑部514中的位置、定义治疗参数值的 初始程序以及要扫描的刺激参数范围、以及对于IMD516的编程有用的任何其 它信息。编程器522还能够完成功能测试（例如，测量导线520的电极524、 526的阻抗）。编程器522可包括控制电路，该控制电路配置成执行此处讨论 的任何步骤，诸如图1-4中的那些。例如，在测试阶段不使用可植入医疗设备 的情况中，并且在测试阶段使用编程器522以连接导线520、扫描刺激频率范 围，标识哪一个刺激频率产生脑部区域中的生物电共振响应、以及对设备（例 如，IMD516）编程从而在治疗阶段中使用一个刺激频率传递治疗。控制电路 可分布在编程器522或IMD516之间以进行此处公开的功能。
临床医生可在编程器522的帮助下把治疗程序存储在IMD516中。在编程 进程期间，临床医生可确定可有效地带来医治脑疾病（诸如促进来自一个或多 个脑部的生物电共振响应）的治疗效果的一个或多个刺激程序。例如，临床医 生可选择用于把刺激传递到脑部514以产生生物电共振响应的一个或多个电极 组合。在编程会话期间，根据与患者512的脑部区域的生物电共振响应相关联 的fMRI的一个或多个发现，患者自己的报告、LFP、EEG、或一些其它参数， 临床医生可评估一个或多个电极组合的功效。在一些示例中，通过提供用于标 识潜在有效的刺激参数值的方法系统，编程器522可在刺激程序的创建／标识 中辅助临床医生。在一些示例中，编程器522的控制电路可计算并显示一个或 多个治疗度量，以评估或比较从IMD516传递给患者的可用的治疗程序。编程 器522可以任何合适的方式呈现生物电共振响应的指示或其它信息。在一些示 例中，编程器522可显示引起生物电脑部信号的时域图，并且指示生物电共振 响应的怀疑迹象（suspected signature）。在另一个示例中，编程器522可 显示一个表格，该表格提供与每个刺激时间间隔相关联的相对伽玛频带（或其 它感兴趣的频带）功率电平。
当正在传递治疗时，编程器522还可向患者512提供指示，这有助于对治 疗功效的评估。例如，一旦看到正在传递治疗，通过回答显示在编程器522上 的问题，患者可评估他或她是否已经解除症状（例如，较少的震颤或其它运动 障碍症状）。
无论编程器522是配置成供临床医生用还是供患者用，都可把编程器522 配置成与IMD516通信，并且任选地，经由无线通信与另一个计算设备通信。 例如，使用射频（RF）遥测技术，编程器522可经由无线通信与IMD516进行 通信。使用多种局域无线通信技术（诸如根据802.11或蓝牙规范设置的RF通 信、根据IRDA规范设置的红外（IR）通信、或其它标准或所有权遥测协议） 编程器522还可经由有线或无线连接与另一个编程器或计算设备通信。编程器 522还可经由可拆卸介质（诸如磁或光盘、存储卡或存储棒）的交换与其它编 程或计算设备通信。此外，例如，编程器522可经由本技术领域中已知的远程 遥测技术、经由局域网（LAN）、广域网（WAN）、公共交换电话网（PSTN）或 蜂窝电话网进行通信。
图5是功能框图，示出IMD516的组件。在图5所示的示例中，IMD516 包括处理器540、存储器541、刺激发生器542、感测模块544，这可是控制电 路，作为用于执行此处所描述的功能的装置（例如，在一个频率范围上传递电 刺激、感测信号、识别生物电共振响应、以及基于哪个刺激频率引起生物电共 振响应而设置一个或多个治疗刺激参数）。存储器541可包括任何易失性或非 易失性介质，诸如随机存取存储器（RAM）、只读存储器（ROM）、非易失性RAM （NVRAM）、电可擦除可编程ROM（EEPROM）、闪存等。存储器541可存储作为 操作指令556一部分的计算机可读出指令，当通过处理器540执行时，导致IMD 516执行此处描述的各种功能。
例如通过软件指令，诸如用于定义软件或计算机程序的那些，可进行此处 涉及的步骤、过程、技术等。计算机可读介质可存储指令。计算机可读介质可 是计算机可读出存储介质，诸如存储设备（例如，盘驱动器或光驱动器）、存 储器（例如，闪存、随机存取存储器或RAM）或存储指令（例如，以计算机程 序或其它可执行的形式）的任何其它类型的易失性或非易失性存储器，可编程 而作为控制电路的一部分而导致处理器执行此处描述的动作。
作为用于识别生物电共振响应的控制电路一部分的处理器540可实现的另 一种技术，存储器541可存储以前在对应于生物电共振响应的患者的脑部514 中感测到的一部分生物电脑部信号（例如，波形或信号特性的特定值）。在一 些示例中，可使用存储的生物电脑部信号作为模板以确定特定感测的生物电脑 部信号是否表示生物电共振响应。作为控制电路可采用来确定生物电脑部信号 是否包括与生物电共振响应相关联的生物学标记的信号处理技术的一个示例， 处理器540可用具有模板信号的特性相关、时间相关、或频率相关、或其组合 来分析生物电脑部信号。作为另一个示例，在生物电脑部信号随时间变化的幅 度模式中，可将时间上的生物电脑部信号的图形的在拐点或其它关键点之间的 时间或时序上的生物电脑部信号的幅度的斜率与存储在存储器中趋势信息进 行比较。在生物电脑部信号的幅度波形中的拐点或其它关键点或模板之间的相 关可表示生物电脑部信号包括指示生物电共振响应的生物学标记。然而，各个 实施例可以其他方式起作用。
作为感测生物电共振响应的另一种技术，作为控制电路一部分的处理器 540可通过用滑动窗对感测到的生物电脑部信号产生的波形采样而执行时间相 关，并且将波形与存储在存储器中的与以前确认为生物电共振响应相关联的模 板波形进行比较。例如，处理器540可通过以有规律时间间隔（诸如在约一毫 秒时间间隔到约十毫秒时间间隔）沿所感测到的生物电脑部信号的幅度波形的 数字化的图移动窗口而执行相关分析，以定义生物电脑部信号的采样。采样窗 口沿图滑动直到感测到模板波形和通过窗口定义的脑部信号采样波形之间的 相关。通过以有规律的时间间隔来移动窗口，定义多个采样周期。例如，可通 过使模板波形和随时间变化的感测到的生物电脑部信号的图波形之间的多个 点匹配，或通过在采样窗口中的样本和存储在模板波形中的对应的样本组之间 应用任何合适的数学相关算法，来感测相关。
如所示，导线520A的电极524的组包括电极524A、524B、524C和524D， 而导线520B的电极526的组包括电极526A、526B、526C和526D。处理器540 可控制开关模块546以施加通过刺激发生器542产生的刺激信号，以选择电极 524、526的组合。特定地，开关模块546可把刺激信号耦合到导线520中选中 的导体，依次，在所选电极524、526两端传递刺激信号。开关模块546可是 开关阵列、开关矩阵、多路复用器或配置成的任何其它类型的开关模块，以选 择地把刺激能量耦合到选中的电极524、526，并且用所选电极524、526选择 性地感测生物电脑部信号。因此，刺激发生器542经由开关模块546和导线520 中的导体耦合到电极524、526。然而，在一些示例中，IMD516不包括开关模 块546。
配置感测模块544以经由电极524、526的所选子集、或具有一个或多个 电极524、526以及IMD516的至少一部分导体外壳532、IMD516外壳上的电 极、或另外的参考物，来感测患者512的生物电脑部信号。处理器540可控制 开关模块546以电连接感测模块544而选择电极524、526。如此，感测模块 544可用电极524、526的不同组合（和／或电极524、526之外的参考物）选 择性地感测生物电脑部信号。
处理器540可确定每个感测到的生物电脑部信号的相对伽玛带功率。在一 些情况中，感测模块544可包括电路，该电路用于调谐到和提取感测到的生物 电脑部信号的特定频带的功率电平。因此，可在通过处理器540对信号数字化 之前获取所感测到的生物电信号的特定频带的功率电平。通过在信号数字化之 前调谐和提取特定频带的功率电平，与不包括信号数字化之前获取感测到的生 物电脑部信号特定频带功率电平的电路的系统相比，有可能以相对较慢的速率 运行频域分析算法。在一些示例中，感测模块544可包括不止一个通道，从而 监测不同频带中的刺激活动，即，从而提取感测到的生物电脑部信号的不止一 个频带的功率电平。
处理器540可确定和比较所监测参数（诸如频域特性）的绝对或相对值， 以识别生物电共振响应。生物电信号的频域特性可包括，例如，生物电信号的 一个或多个频带中的功率电平（即，能量）、在两个或多个频带中的功率电平 的比值、在两个或多个频带之间的功率变化的相关、随时间变化的一个或多个 频带的功率电平中的模式、等等。
临床医生、IMD516的处理器540、或作为控制电路一部分的另一个设备 的处理器，诸如编程器522，可基于生物电信号来确定指示生物电共振响应的 一个或多个生物学标记。可通过临床医生或自动地通过控制电路的处理器选择 生物学标记，并且可选择为信号特性，用于区分脑部生物电共振响应与当不存 在生物电共振响应时感测到的生物电脑部信号。然后生物学标记作为生物电共 振响应阀值或其它指示，用于生物电共振响应的后续感测。
作为控制电路一部分的处理器540可以任何合适的方式监测通过感测模块 544感测到的生物电脑部信号，以便识别生物电共振响应。例如，感测模块544 可经由一个或多个电极524、526直接感测一个或多个生物电信号，例如，LFP。 在一些示例中，处理器540可对与传递一个频率的电刺激相关联的、（在刺激 之前、期间、和／或之后）感测到的生物电脑部信号的一个或多个特性（例如， 幅度、频率和／或功率电平）与在其它频率处传递电刺激相关联而感测到的其 它生物电脑部信号进行比较，以识别引起生物电共振响应的频率范围的单个刺 激频率。存储器541可存储信息，这些信息涉及感测到的信号和功率谱以及表 示生物电共振响应的其它特性。
在各个实施例中，系统510可包括设置在患者512的颅骨外表面上的一个 或多个外部电极，可感测和产生生物电脑部信号，例如，EEG信号，可用来识 别生物电共振响应。
虽然感测模块544结合到具有刺激发生器542和处理器540的公共外壳532 中，但是在其它示例中，感测模块544处于与IMD516的外壳532在物理上独 立的外壳中，并且经由有线或无线通信技术与处理器540通信。
遥测模块548在处理器540的控制下支持IMD516和外部编程器522或另 外的计算设备之间的无线通信。当更新为感测和／或刺激程序时，IMD516的 处理器540可接收来自编程器522经由遥测模块548的诸如幅度和电极组合信 息之类的刺激参数的值。可把刺激、感测或其它程序的更新存储在存储器541 的刺激程序552中。IMD516中的遥测模块548以及此处描述的其它设备和系 统中的遥测模块（诸如编程器522）可通过RF通信技术完成通信。此外，遥测 模块548可经由带有编程器522或其它外部设备的IMD516的近端感应互动与 外部医疗设备编程器522通信。因此，遥测模块548可在连续的基础上、以周 期性的时间间隔、或根据来自IMD516或编程器522的请求，把信息发送到外 部编程器522。例如，处理器540可把感测到的信号和／或与生物电共振响应 的识别有关的信息经由遥测模块548发送到编程器522。
电源550把工作电源传递到IMD516的各个组件。电源550可包括小的可 充电的或不可充电的电池以及功率发生电路，以产生工作电源。可通过外部充 电器和IMD516中的电感充电线圈之间的近端感应互动来完成再充电。在各个 实施例中，可使用传统的电池，诸如不可再充电的主电池。
虽然一般地示出图6的控制电路，并且以可植入医疗设备来描述，但是另 一方面，可至少在部分外部设备中实施控制电路，并且取决于治疗和／或电路 配置，可能是全外部的。
在本公开中描述的、包括图1-6的那些以及归于编程器、IMD、处理器和 ／或控制电路或各个构成组件的全部或至少一部分的技术，都可在硬件、软件、 固件、或其任何组合中实施。此处所使用的处理器是指任何数量和／或组合的 微处理器、数字信号处理器（DSP）、专用集成电路（ASIC）、现场可编程门 阵列（FPGA）、微控制器、分立逻辑电路、处理芯片、门阵列和／或任何其它 等效的集成的或分立的逻辑电路。此处所使用的“控制电路”是指作为处理器 的至少一个上述逻辑电路，单独或与诸如存储初期或其它物理介质之类的其它 电路组合，用于存储进行特定功能所需的指令（例如，存储处理器可执行的程 序指令的处理器和存储器，用于导致可植入医疗设备改变刺激频率而标识哪一 个刺激频率产生生物电共振响应，并且然后使用一个刺激频率进行治疗传递）。 可把此处引用的功能以及图1-6的那些功能实施为固件、硬件、软件、或任何 其组合，作为特别配置的控制电路的一部分（例如，用编程），以进行这些功 能，诸如在用于执行此处涉及的功能的装置中。可通过单个处理器组件或多个 处理器组件执行此处描述的步骤，多个处理器组件可分布在不同的协调设备 （例如，IMD和外部编程器）中间。如此，控制电路可分布在包括各个系统中 的可植入医疗设备以及外部医疗设备的多个设备之间。此外，可把所描述的任 何单元、模块或组件实施在一起，或作为分立的但是是控制电路的互操作设备 而独立地实施。旨在使模块或单元的不同特性的描述突出不同功能方面的重 点，并不暗示必须用分立的硬件或软件组件和／或通过单个设备来实现如此的 模块或单元。而是，可通过分立的硬件或软件组件、或集成在控制电路的共同 的或分立的硬件或软件组件中而执行与作为控制电路的一部分的一个或多个 模块或单元相关联的功能。
当在软件中实施时，可实施本公开中描述的系统、设备、控制电路的功能 作为在物理地实施的计算机可读介质上的指令，所述计算机可读介质，诸如 RAM、ROM、NVRAM、EEPROM、闪存、磁性数据存储介质、光数据存储介质等， 物理地实施介质在于这不是载波，而是控制电路的一部分。可执行指令以支持 本公开中描述的功能的一个或多个方面。
虽然此处通常显示低-到-高刺激参数扫描，但是也可设想在系统上改变刺 激参数的其它方式作为替代。例如，可执行扫描从高-到-低，或数个规定频率 的连续显示（但不必定是升序或降序）。
虽然本公开一般讨论支持刺激以促进一个脑活动的类型，但是可设想，这 些技术可应用于抑制治疗应用。抑制治疗应用包括把刺激传递到脑以抑制脑部 中不期望的和通常不利的脑活动。例如，β频带振荡频率可与运动功能障碍以 及帕金森氏症的症状相关联。可使用一个设备来传递刺激以抑制任何贝塔频带 主导振荡频率。例如，如此处所讨论的，可执行改变刺激频率参数的刺激扫描， 同时监测贝塔频带频率（或其它生物电振荡参数），此处讨论对频带的刺激频 率进行扫描和监测的技术。可设置与生物学标记（与脑部疾病相关联）的最大 抑制相关联的一个刺激频率，诸如贝塔频带中一个频率的最大功率，作为治疗 传递的刺激频率，并且可后续地传递治疗。此外，如联系图1-4所讨论的那样， 可应用一些方面以设置用于抑制不期望的生物电振荡的刺激的适当参数，所述 一些方面涉及标识引起某些响应的刺激频率、扫描一个或多个参数、和／或更 新刺激频率参数。
可理解，此处讨论的在各个实施例中的各种技术、特征和组件可以不同配 置和组合应用于各个其它实施例，本公开使用一些示例以示出不局限于所示的 特定实施例的任意性。因此，应该理解，鉴于此处示出的其它实施例，每个示 例性实施例是可选择性地组合和修改的。