相关申请
本申请根据35U.S.C.§119要求2009年4月7日提交的美国临时专利申请 No.61/167,465和2009年10月12日提交的美国临时专利申请No.61/250,802 的优先权，这些申请的全部内容通过引用结合于此。
背景
作为现代产科中母体发病率和死亡率的重要源由，产后出血在分娩中的发 生率高达18％(1、2)。即使具有适当的处理法，在美国仍有约3-4％的阴道分 娩导致严重的产后出血(3)，这可导致潜隐的心肌缺血、稀释凝血病和死亡 (4)。尽管快速且不受控制的产后出血因大量失血可发生突发死亡，但许多 死亡是未有效地处理连续低量出血的结果(5)。在不发达国家和美国的农村， 产妇出血是一个更大的问题。例如，在津巴布韦，25％的产妇死亡是出血导致 的。在世界范围内，每年约125,000名女性因产后出血死亡(6)。
子宫弛缓引起90％以上的产后出血的案例(5)。子宫弛缓是产后子宫肌 肉组织的坚韧性丧失，从而导致子宫肌肉无法强直性地收缩和停止产后出血。 这可与一些患者分娩之后的子宫肌层细胞不能正确地用作起搏器以供紧张性 收缩有关(7)，或者可与通过分娩过程或通过给药所带来的阈值或静息电位 的改变有关(8)。
通常，分娩之后，子宫肌肉的收缩压缩导管，并且减少血流量。这增加了 防止流血的凝血。然而，子宫肌肉收缩的不足可引起急性产后出血。许多因素 可造成丧失子宫肌肉坚韧性，包括子宫的过度膨胀、多次妊娠、羊水过多、胎 儿巨大、长时期的阵痛、催产素增进阵痛、多产(已生产5次或5次以上)、 突然阵痛(阵痛持续小于3小时)、先兆子痫的硫酸镁治疗、绒膜羊膜炎、卤 化麻醉剂和子宫平滑肌瘤(9)。
用于防止子宫弛缓和/或子宫破裂期间失血的当前治疗包括诸如外科手术、 通常有效程度最低的手动按摩之类的基本程序和诸如催产素、前列腺素和麦角 生物碱类之类的药物。催产素和其他药物治疗是全球通用的应用，然而它无法 很好地控制并且可对母亲有严重的副作用。
概述
本发明的一些实施例提供了一种用于在阵痛和分娩之后治疗子宫收缩不 足的方法。该方法可包括：以大于或等于约5.0赫兹的频率生成电刺激电流信 号；以及将电刺激电流信号施加到子宫颈、阴道和子宫之一以产生子宫紧张性 收缩。
本发明的一些实施例提供了一种用于在阵痛和分娩之后治疗子宫收缩不 足的系统。该系统可包括：执行预编程刺激任务和用户定义的刺激任务中的至 少一个的控制模块；以及由控制模块控制来以大于约5.0赫兹的频率产生刺激 电流的电流源。该系统还可包括一个或多个刺激电极，这些刺激电极耦合到患 者的子宫、子宫颈、阴道壁和腹壁之一来将刺激电流提供给患者以使患者产生 强直性子宫收缩。
附图说明
图1示出不同类型的可观测子宫收缩事件。
图2是示出以不同动作电位频率测量到的收缩子宫肌肉的功率的曲线图。
图3是示出当刺激电流以不同频率施加时收缩子宫肌肉随时间所施加的力 的曲线图。
图4是用于刺激子宫组织和测量所得收缩活动的体外设置的示意图。
图5是示出当改变所施加刺激电流中的频率时老鼠子宫组织的收缩纪录的 曲线图。
图6是示出当改变所施加刺激电流中的频率时人的子宫组织的收缩纪录的 曲线图。
图7是示出当改变所施加刺激电流中的串持续时间时人的子宫组织的收缩 纪录的曲线图。
图8是示出当改变所施加刺激电流中的串持续时间时人的子宫组织的收缩 纪录(包括控制迹线和测试迹线)的另一曲线图。
图9是根据本发明的一个实施例的示出当改变所施加刺激电流中的常规参 数以外的频率时人的子宫组织的收缩纪录的另一曲线图。
图10是根据本发明的一个实施例的系统的示意图。
图11是子宫的前视截面图。
图12A是产后子宫正常收缩的侧视截面图。
图12B是产后因子宫弛缓不收缩的破裂子宫的侧视截面图。
图12C是由图10的系统刺激的破裂子宫的侧视截面图。
详细描述
在详细解释本实施例的任何实施例之前，应当理解，本发明不限于其应用 在以下描述中阐述或在以下附图中示出的部件的构造和排列的细节。本发明能 够应用于其他实施例，并且以各种方式实践或执行。同样，应当理解，本文中 所使用的用语和术语是出于描述的目的，而不应当被视为是限制性的。使用“包 括”、“包含”或“具有”以及在本文中其变体旨在涵盖其后所列的项目及其 等效方案以及其他项目。除非另外指定或限制，术语“安装”、“连接”、“支 承”和“耦合”及其变体被广泛地使用，并且涵盖直接和间接的安装、连接、 支承和耦合。此外，“连接”和“耦合”不限于物理或机械连接或耦合。在适 当处，术语“刺激”和“经刺激”被理解为分别指电刺激和经电刺激。
呈现以下讨论以使本领域技术人员作出和使用本发明的实施例。对所示实 施例的各种修改对于本领域技术人员将是显而易见的，并且本文中的普适原理 可应用于其他实施例和应用而不背离本发明的实施例。由此，本发明的实施例 并非旨在限于所示的实施例，而是应当被授予与本文中所公开的原理和特征一 致的最广的范围。参考附图阅读以下详细描述，其中不同附图中的相似元件具 有相似的编号。不一定按比例绘制的附图描绘了所选实施例，并且不旨在限制 本发明的实施例的范围。本领域技术人员将认识到，本文中所提供的示例有许 多有用的替换方案并且落入本发明的实施例的范围内。
本发明的一些实施例提供了一种通过将电刺激施加到子宫来治疗子宫弛 缓的系统及方法。对子宫的电刺激可导致子宫肌肉收缩活动，这可有助于减少 和/或停止子宫出血。
存在若干不同类型的可观测子宫收缩事件。如图1所示，一些子宫收缩事 件可包括自发阶段性收缩(持续时间短且没有外部刺激的情况下发生的自发收 缩)、短期受刺激的阶段性收缩(停止持续时间较短且在刺激时刻或在其之前 停止的受刺激收缩)、长期受刺激的阶段性收缩(持续时间更长且在刺激时刻 之后立即停止的受刺激收缩)、以及紧张性收缩(停止刺激之后持续时间长的 持久性收缩)。在阵痛和分娩期间，人的子宫呈现自发阶段性收缩，该自发阶 段性收缩产生范围为0.0赫兹(Hz)至约3.0Hz的相关联的电动作电位频率。 另外，在未怀孕女性的月经周期期间，人的子宫也呈现更低程度的自发阶段性 收缩。如图2所示，子宫的自发阶段性收缩的电功率输出大部分集中在小于1.0 Hz。在比上述范围高的频率观测到很少的电功率。
电流刺激系统用于以类似于自然看到的频率刺激子宫组织，从而使用外部 电源诱发经历收缩不足的正在阵痛女性的收缩以足够分娩婴儿。例如，美国专 利No.6,356,777(其全部内容通过引用结合于此)指定使用用于控制阶段性收 缩的0.0Hz至约5.0Hz的电刺激频率。子宫通过呈现像在阵痛和分娩期间自然 发生的一样的受刺激阶段性收缩来有利地对这些电刺激信号作出响应，如图3 所示。
图3示出在施加刺激电流时随时间的子宫肌肉活动。如图3所示，当使用 高达约5Hz的频率时，子宫肌肉动作在切断电流之后返回到基线。在一些实例 中，最大收缩活动在切断电流之前很久就开始下降，其指示受刺激阶段性收缩 活动。由于刺激持续时间实质上很小(例如，小于约3分钟)且刺激频率位于 常规子宫刺激频率范围内，因此图3所示的受刺激阶段性收缩活动可被认为是 短期受刺激的阶段性收缩。在一些实施例中，短期受刺激的阶段性收缩可被指 定为具有约30秒的最小持续时间和约3分钟的最大持续时间。这些确定范围 内的子宫肌肉刺激和所得阶段性收缩活动被认为对子宫破裂和产后出血的情 况下停止子宫失血是没有用的。
图4示出用于刺激子宫组织和测量所得收缩活动的体外设置10。该设置包 括在Kreb解决方案的缸16中所隔离的每一端配备多个刺激电极14(即，通过 缝合)的一个或多个条12(即，子宫肌肉组织条)。电极引线18是涂敷有特 氟隆(Teflon)的，从而用作与Krebs解决方案的绝缘以防止电流的短路。设 置10还包括用于提供具有变化参数的电刺激的源20。条的张力使用换能器(例 如，测力计21)来纪录，并且计算机获取换能器所感测的张力数据以供分析和 显示。以下段落描述了从类似于参考图4描述的设置使用怀孕患者在阵痛中或 分娩之后的组织获取的张力数据。
图5示出当改变刺激电流频率(在1Hz、2Hz、3Hz和5Hz)时从老鼠 子宫组织的测试条12所得的张力数据，其中刺激电压和串持续时间固定。所 测试的每个频率产生可见收缩响应，从而导致短期的受刺激阶段性收缩。图6 示出从人的子宫组织的测试条12所得的张力数据，其中刺激电流频率改变(在 1Hz、2Hz和5Hz)、刺激电压和串持续时间固定。所测试的每个频率产生短 期的受刺激阶段性收缩。图7示出从人的子宫组织的测试条12所得的张力数 据，其中刺激电流串持续时间改变(在1秒、2秒、3秒、5秒和10秒)、刺 激电压和频率固定。从1秒和2秒持续时间无法看出显著的响应。然而，3秒、 5秒和10秒的串持续时间产生短期的受刺激阶段性收缩。图5-7所示的短期的 受刺激阶段性收缩尽管对诱发或增进其子宫功能不足以成功阵痛和分娩的女 性的阵痛是有用的，但对子宫弛缓和产后出血期间停止失血是没有用的。
图8示出从人的子宫肌层组织的测试条和对照条12所得的张力数据，这 些条从阵痛期间展现收缩活动不足的末端患者(39周妊娠)获取。约为10伏 特的、脉冲约为2Hz的电刺激被施加到测试条12。脉冲运行5分钟的持续时 间(周期1)、10分钟的持续时间(周期2)和20分钟的持续时间(周期3)。 图8示出对照条12中的自发阶段性收缩活动(顶部迹线，未设置外部电刺激) 和测试条12中的自发阶段性收缩活动以及受刺激阶段性收缩活动(底部迹线， 由源20设置外部电刺激)。测试条12在周期1、周期2和周期3期间产生受 刺激阶段性收缩活动，作为直接电刺激测试组织的结果。受刺激阶段性收缩活 动的持续时间与所施加的电刺激电流的持续时间成正比，并且当电刺激电流切 断时，测试条张力测量全部返回到基线，从而示出组织完全松弛。
由于刺激持续时间大于3分钟且刺激频率位于常规子宫刺激频率范围内， 因此图8所示的受刺激阶段性收缩活动可被认为是长期受刺激的阶段性收缩。 在一些实施例中，长期受刺激的阶段性收缩可对产后出血和子宫弛缓期间减少 出血基本上有效，然而，所需电能的量和子宫组织暴露于这些能量的时间长度 可能太大以致在其他实施例中不可行。
图9示出从人的子宫组织的两个测试条12所得的张力数据，其中电刺激 频率改变(在6Hz、10Hz、20Hz)和电刺激电流脉冲串持续时间改变(在60 秒、120秒、300秒、1200秒)。图9所示的尖峰指示子宫肌肉收缩。标记为 “P”的尖峰指示初始预备收缩。标记为“S”的尖峰指示自发子宫阶段性收缩。 长尖峰下面的实心条指示电刺激电流施加到子宫肌肉期间的时间段。在字母 “E”之后的长尖峰(以秒为单位)上面指示电刺激的这些时间段。尽管大于 或等于约5.0Hz的频率位于通常与子宫电活动相关联的频率的确定范围之外， 但它们能够产生持久性子宫收缩形式的肌肉响应。这些收缩可被认为是紧张性 收缩(一种在阵痛和分娩期间或在确定频率内使用对子宫的电刺激无法观测到 的类型)。如图9所示，这些紧张性收缩在治疗已经停止之后(即，在所施加 电流已经切断之后)保持强有力。在一些实施例中，这些紧张性收缩(即，有 力和持久性收缩)或强直性收缩(即，保持最大程度、或近似最大程度有力的 紧张性收缩)对在子宫弛缓和子宫破裂期间停止失血可能是很有用的。
紧张性收缩事件不可能使用常规电刺激参数(即，0.0Hz至约5.0Hz)来 实现，这些紧张性收缩事件似乎只能够产生在阵痛和分娩期间所观测到的类型 的阶段性收缩。同样，当前可用的药物和系统(包括催产素)在已经用它们完 成治疗之后不能产生持久性、有力的收缩。在一些实施例中，使用约5.0Hz或 约5.0Hz以上的频率所实现的紧张性收缩只对具有子宫弛缓和/或子宫破裂的 女性严重流血期间收缩子宫可能是有用的。这些类型的收缩可有助于减少流血 以允许医生有足够的时间用其他方法(例如，如果需要缝合子宫而无需执行更 为根本的外科手术，像子宫切除)来稳定患者、或可有助于她们自己完全地停 止流血。
图10是根据本发明的一个实施例的系统22。系统22可使用大于约5.0Hz 的频率来刺激子宫肌肉紧张性收缩。与催产素或其他常规使用的药物不同，系 统22可用于以不影响其他器官的方式刺激子宫的肌肉，并且可被正确调节和 控制。系统22可用于诸如产后女性之类的患者，并且可由诸如医生或医务人 员之类的用户控制。例如，系统22可将无害的电脉冲输入到患者的子宫中， 其中对引发产后紧张性收缩或强直性收缩产生足够的影响以有助于治疗子宫 弛缓和产后出血。在一些实施例中，系统22可包括控制模块24、电流源26、 隔离单元28、恒定的最大电流单元30、两阶段转换器32、一组引线34和一组 电极36。
控制模块24可包含计算能力、软件和存储器。控制模块12可使用接口控 件33(诸如，拨号盘、开关和/或辅助输入)来设置以执行预编程刺激任务， 包括命令电流源26在所选时间段内自动地输出所选频率、振幅、脉宽和串持 续时间的刺激电流。控制模块24还可由用户手动地操作，其中用户可按需自 发(即，实时地或近似实时地)确定并设置期望频率、振幅、脉宽和串持续时 间的一个或多个输出刺激电流。例如，控制模块24可自动地或手动地操作以 产生可引起患者子宫肌肉的紧张性收缩或强直性收缩的刺激电流，并且用户具 有在观测患者子宫期间实时地或近似实时地调节刺激电流参数(即，频率、振 幅、脉宽、和/或串持续时间)的能力。
在一个实施例中，控制模块24可独立地或与改变或类似电流频率、振幅、 脉宽和串持续时间一致地自动或手动操作电流源26的多个刺激输出。结果， 控制模块24可将刺激电流直接地、或通过诸如子宫颈、阴道壁和/或腹壁之类 的各个器官分别地、同时地、或顺序地提供给子宫，或者可将刺激电流分别地、 同时地、或顺序地提供给子宫的各个部位。
在一个实施例中，从正常收缩的患者处获得的且数字保存的预先录制的子 宫电迹线可存储在控制模块24中以进而用作电流迹线图案，以便命令电流源 26将同一刺激电流输出给在产后出血期间具有异常子宫活动的患者，诸如具有 收缩不足活动或收缩缺失活动的患者。另外，数字保存的具有已知频率、振幅、 脉宽和串持续时间的人工生成电流迹线可存储在控制模块24中以用作电流迹 线图案，以便命令电流源26将同一刺激电流输出给在产后出血期间具有异常 子宫活动的患者。
在另一实施例中，控制模块24可基于来自患者子宫的电收缩活动的输入 自动地调节并修改电流源26所产生的电流输出，该电流输出可经由提取电线、 信号调节器、和/或调节之后的电线(未示出)传送到控制模块24。控制模块 24可通过根据预编程算法改变电刺激脉宽、电流振幅、脉冲串持续时间、和/ 或脉冲频率来调节并且修改所产生的电流。
在一些实施例中，控制模块24可包括用以显示所产生的刺激输出电流以 供用户读取或评估的显示器37，诸如视频显示器、数字显示器、发光二极管 (LED)显示器等。控制模块24可通过电线、直接电耦合、另一合适的耦合来 耦合至电流源26。例如，在一个实施例中，控制模块24可经由诸如Bluetooth之类的无线连接与电流源26通信。
电流源26可生成输出刺激电流。在一个实施例中，电刺激电流设置可在 电流源26处通过用户使用接口控件35(诸如拨号盘、开关和其他设置)来调 节。在另一实施例中，电刺激设置可通过控制模块24(例如，如预编程设置或 如上所述由用户使用接口控件33)来控制，并且输出到电流源26。如上所述， 在一些实施例中，如控制模块24所命令的，电流源26可将多个电刺激电流经 由子宫颈、阴道壁和/或腹壁分别地、同时地、或顺序地直接输出到子宫或间接 输出到子宫，或者电流源26可将多个电刺激电流分别地、同时地、或顺序地 输出到子宫的各个位置。
在一些实施例中，在电流源26和控制模块24之间可存在恒定的双向通信， 以使电流源26可接收来自控制模块24的命令且控制模块24可接收来自电流 源26的实际输出电流值。
在一些实施例中，电流源26能够生成约0.01毫安至约40.00毫安的输出 电流(以及可能约0.0001伏特至约100伏特的电压)。电流的脉宽可被调节到 约0.1毫秒至约1000毫秒之间。电流的频率可从约0.1赫兹调节到约30赫兹 或30赫兹以上。脉冲串持续时间可从约1秒调节到约10,000秒。另外，输出 电流可以是正弦的以减少组织损坏且使影响最大化(10)。在一个实施例中， 电流源26可在约1毫秒至约1000毫秒之间的短持续时间中产生等价于约1焦 耳至约120焦耳之间电能量的最大“震动”的子宫电刺激能量。此外，从电流 源26输出的电刺激电流可由电流源26或控制模块24感测、测量、或检测， 并且如果电流值被确定为危险的、或在规定值、编程值、或设置值以外，则可 自动地切断。
隔离单元28可防止接地回路电流影响患者。在一个实施例中，隔离通过 光隔离来实现。在其他实施例中，隔离单元28可使用感应或隔离的其他方法。
恒定最大电流单元30可允许用户调节患者子宫接收的最大电流量。恒定 最大电流单元30可在组织电阻值改变时防止因极端电流波动引起的组织损坏， 并且可被设置(以离散或连续方式)到远低于人类感觉的人类阈值(例如，约 0.01毫安)的值或该值与人感觉到不舒服的值(例如，约10毫安)之间。在 一个示例中，恒定的最大刺激电流可被设置为使电流输入最大化但不损坏组织 且患者具有最小程度的不适感的值(例如，约4毫安)。
两相转换器32可在已经移过隔离单元28和恒定最大电流单元30之后交 变电流源26所产生的电流脉冲的极性，从而进一步防止对患者组织产生不利 影响。两相转换器32可确保如随时间汇集的组织部位处所传送的总能量具有 净值0。这可减小加热和随后损坏患者组织的可能性(11、12)。
引线34可将来自两相转换器32的输出电流发送到电极36。在一个实施例 中，引线34可与高级医疗电缆公司(Advantage Medical Cables)所制造的引线 相类似。在一些实施例中，系统22可包括1至10条引线34。例如，不同引线 34可携带不同类型或强度的电流，该电流在不同时刻在子宫的不同部位激励、 诱发或增进紧张性收缩，如用户所预编程或设置的(例如，来分别地、同时地、 和/或顺序地刺激患者子宫的各个部位)。
图11示出患者子宫38、卵巢40、输卵管42、子宫体(或子宫腔)44、子 宫颈46、阴道48、子宫的底部(fundus)50(即，顶部)和子宫的远端52。 电极36可在特定方向上和特定位置处附着到子宫38或子宫38附近，这些电 极36将对患者子宫的收缩性产生最好的影响，如用户所确定的。在一个示例 中，电极36可放置在阴道壁48和/或子宫颈46上。在另一示例中，电极36可 放置在跨子宫38的底部50和远端52的位置处。同样，电极36可安装在患者 腹部表面的外部。
电极36可使用生物相容胶或组织粘合剂、或通过缝合或其他自附着电极 来附着到患者腹部表面和/或子宫38。在一个实施例中，电极36可以是标准氯 化银(AG2Cl)电极、EEG电极、吸入式电极、或针形电极。在一些实施例中， 系统22可包括1至10个电极36(例如等于引线34的数量)。不同电极36可 被放置在患者子宫38中或患者子宫38周围的各个位置处，其中部分或每个电 极36根据通过它们所施加的电刺激引发紧张性和/或阶段性影响。例如，一个 或若干电极36可作为用于引起收缩的局部起搏器，而一个或若干其他电极36 可覆盖子宫38的一部分或许多不同部分用于引起全局紧张性收缩或强直性收 缩。另外，在一些实施例中，电极36可由铂铱金属组成，从而减少组织损坏 的可能性(12)。
图12A-12C示出三种不同症状下患者的子宫38。图12A示出产后自然收 缩的子宫38。有力的和自发的紧张性收缩可防止失血。图12B示出因子宫弛缓 产后不收缩的子宫38。紧张性收缩活动的缺失使子宫血液流尽，从而威胁患者 的生命。图12C示出使用电紧张性刺激来有效地治疗弛缓和子宫破裂(即，有 力地收缩)的子宫38。如图12C所示，子宫38已经配备有电极36(贯穿阴道 地)，以使系统22可使用大于或等于约5Hz的电频率来输出紧张性活动的受 刺激电流(即，通过引线34)。人工刺激的紧张性收缩可有助于减少、停止和 /或处理失血。在一个实施例中，受刺激电流可在大于约10秒的时间段内输出 给患者。在一些实施例中，脉冲串持续时间可高达约30分钟长。
另外，系统22可结合其他设备、方法、系统以及用于产后出血、子宫弛 缓和流血或凝血问题的治疗来使用，这些治疗包括但不限于催产素、前列腺素、 米索前列醇、普比迪、麦角生物碱类、填塞、气囊填塞、海绵擦洗、钳夹、手 动子宫按摩和推拿、缝合、生物相容粘合剂、烧灼、和/或制药凝血剂。
本领域技术人员应当理解，尽管本发明已经在以上结合特定实施例和示例 进行了描述，但本发明不必那样地限制且从实施例、示例和使用得到的各个其 他实施例、示例、使用、修改和背离旨在由其所附的权利要求书涵盖。在提及 特定材料的程度上，其只是出于说明性的目的，而不旨在限制本发明。本领域 技术人员可开发等效装置或成分，而无需创造力且不背离本发明的范围。
在本文中所引用的每个专利和公布的全部公开内容通过引用结合于此，好 像每个这种专利或公布分别通过引用结合于此。除非另外定义，否则在本文中 所使用的技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员所通常 理解相同的含义。Singleton等，微生物学和分子生物学词典第三期(Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3rd ed.)，J.Wiley & Sons(纽约，纽约 州2001年)；3月，高级有机化学反应、机械和结构第五期(Advanced Organic Chemistry Reactions，Mechanisms and Structure 5th ed.)，J.Wiley & Sons(纽约， 纽约州2001)；以及Sambrook和Russel，分子克隆(Molecular Cloning)：实 验室手册第三期(A Laboratory Manual 3rd ed.)，冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press)(冷泉港，纽约州2001年)为本领域技术人员 提供了本申请中所使用的许多术语的通用指南。在以下权利要求书中阐述本发 明的各个特征和优势。
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