(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐直接消旋化的方法 【技术领域】
本发明涉及一种(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐直接消旋化制得(±)-α-异丙基-4-氯苯乙酸的方法，(±)-α-异丙基-4-氯苯乙酸再和二乙胺反应，制得(±)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐，采用优势诱导结晶拆分法，得到(S)-(+)-α-异丙基-4-氯苯乙酸，用于制备高效的S-氰戊菊酯。
背景技术
(S)-(+)-α-异丙基-4-氯苯乙酸是合成高效的S-氰戊菊酯的中间体，而(S)-(+)-α-异丙基-4-氯苯乙酸常采用(±)-α-异丙基-4-氯苯乙酸和二乙胺反应，得到(±)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐，再用优势诱导结晶法拆分，得到(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐和(S)-(+)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐；而现行工业化生产中都是将这两种盐分别酸化得到(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸和(S)-(+)-α-异丙基-4-氯苯乙酸，(S)-(+)-α-异丙基-4-氯苯乙酸用于合成高效的S-氰戊菊酯；(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸采用下述方法消旋化再利用：
专利US4245116报导了一种光学活性α-异丙基-4-氯苯乙酸在50％的氢氧化钠水溶液中，回流条件下消旋化的方法，该方法消旋化不能完全达到效果；
专利JP54144332教导了一种光学活性α-异丙基-4-氯苯乙酸在没有溶剂存在下，使用200～350℃的温度消旋化的方法，该方法使用温度太高，工业生产难以实现；
专利JP62164648教导了一种光学活性α-异丙基-4-氯苯乙酸在对甲苯磺酸存在下，在120～250℃的温度消旋化的方法，该方法使用的对甲苯磺酸价格相对较高，又不能回收再利用；
专利JP62164649教导了一种光学活性α-异丙基-4-氯苯乙酸在浓硫酸下，在120～250℃的温度消旋化的方法，由于浓硫酸有炭化性，消旋后的产物颜色很深；
韩邦友，等(R)-(-)-α-对氯苯基异戊酸消旋利用的研究[J].农药，2004，43(9)：397-399报道了一种在碱性条件下，在二甲基亚砜中回流消旋化的方法，溶剂的使用，在工业化过程中增加成本和对环境的污染。
【发明内容】
针对现有方法的上述不足，本发明的目的是提供一种(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐直接消旋化制得(±)-α-异丙基-4-氯苯乙酸的方法。该方法可以降低成本，减少污染，更便于工业化生产。
完成上述发明任务的方案是：
一种(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐直接消旋化制备(±)-α-异丙基-4-氯苯乙酸的方法；其特征在于，步骤如下：
(1).将(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐加到反应瓶中，升温到熔融后，蒸出二乙胺和水混合物；
(2).启动搅拌，继续升温到130～250℃，维持温度搅拌数小时后冷却；
(3).向上述反应瓶中滴加碱的水溶液，溶解反应物，然后加入溶剂萃取，分层，有机相减压蒸馏回收溶剂套用，残渣作废物处理；碱水溶液转到下步酸化；
(4).将萃取过后分出的碱水溶液，用酸酸化使PH值≤1，然后加入溶剂萃取，分层，水相分弃；
(5).有机相用水洗涤两次，分净水；
(6).将有机相加到反应瓶中，升温蒸馏脱出溶剂，残留物为消旋体(±)-α-异丙基-4-氯苯乙酸。
该方法步骤(1).所述的(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐为2mol(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸和1mol二乙胺形成的盐，并含有5～10％的水分；所述的数小时为1～15小时；
步骤(3).所述的碱的水溶液选自于碱金属盐(如碳酸钾或碳酸钠)，或氢氧化物(如氢氧化钾或氢氧化钠等)的水溶液，优选氢氧化钠水溶液；所述的溶剂选自于烷烃(如己烷、庚烷、环己烷、石油醚，或芳烃如苯、甲苯或二甲苯)，或卤代烷烃(如二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷)，或卤代芳烃(如氯苯、氟苯、二氯苯，或醚如乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚)；优选甲苯。
步骤(4).所述的一种酸选自于盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸，优选盐酸、硫酸；所述的溶剂选自于烷烃(如己烷、庚烷、环己烷或石油醚)，或芳烃(如苯、甲苯或二甲苯)，或卤代烷烃(如二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷)，或卤代芳烃(如氯苯、氟苯或二氯苯)，或醚(如乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚)，优选甲苯。
步骤(6).所述的升温蒸馏脱出溶剂是在控制-0.09Mpa真空度下，蒸到内温120℃时结束。
更具体操作步骤是：
将规定量的(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐投入反应瓶中，采用电热套加热升温，大约在130℃左右，固体熔化后，启动搅拌，继续升温，同时有低沸点的物质脱出(主要是水和分解二乙胺)当釜温达到200℃时，保持回流，并在200～205℃保温反应3小时，结束冷却至130度，慢慢滴加含量在30％的液碱，同时蒸出置换出的二乙胺和水，液碱滴加结束后，降温至80度以下，将物料加到分液漏斗中，再加入适量水和甲苯萃取，分出碱水层，用预配成50％的硫酸酸化，使PH值≤1，再移入分液漏斗中，加适量甲苯萃取，分弃水相，有机相用水洗涤两次，将有机相加到反应瓶中，减压脱出甲苯，残留物即为消旋体(±)-α-异丙基-4-氯苯乙酸，比旋光度[α]D20＝0，收率99％。
本发明采用(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐直接消旋化制备(±)-α-异丙基-4-氯苯乙酸的方法，可以降低成本，减少污染，更便于工业化生产。
【附图说明】
图1为本发明方法的工艺流程图。
【具体实施方式】
通过下面的实施例对本发明进行进一步的解释和描述。
实施例1，将600g[93％，含6.5％水分，比旋光度[α]D20-3.1°(甲醇)，1.12mol]的(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐投入1000ml反应瓶中，采用电热套加热升温，大约在130℃左右，固体熔化后，启动搅拌，继续升温，同时有低沸点的物质脱出(主要是水和分解二乙胺)当釜温达到200℃时，保持回流，并在200～205℃保温反应3小时，结束冷却至130℃，慢慢滴加含量在30％的液碱300g(30％，2.25mol)，同时蒸出置换出的二乙胺和水(共计蒸出153.3g)，液碱滴加结束后，降温至80℃以下，将物料加到2000ml分液漏斗中，再加入水750ml和甲苯200ml萃取，分出碱水层，用预配成50％的硫酸230g(50％，1.15mol)酸化，使PH值≤1，再移入分液漏斗中，加适量1200ml甲苯萃取，分弃水相，有机相用水200ml/次洗涤两次，将有机相加到反应瓶中，减压脱出甲苯，在控制-0.09Mpa真空度下，蒸到内温120℃时结束，残留物即为消旋体(±)-α-异丙基-4-氯苯乙酸476g，含量99.2％，收率99％，熔点85～88℃，比旋光度[α]D20＝+0.1°(甲醇)。
实施例2，将600g[93％，含6.5％水分，比旋光度[α]D20-3.1°(甲醇)，1.12mol]的(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐(2∶1)投入1000ml反应瓶中，采用电热套加热升温，大约在130℃左右，固体熔化后，启动搅拌，继续升温，同时有低沸点的物质脱出(主要是水和分解二乙胺)当釜温达到150℃时，保持回流，并在150～155℃保温反应15小时，结束冷却至130℃，慢慢滴加含量在30％的液碱300g(30％，2.25mol)，同时蒸出置换出的二乙胺和水(共计蒸出147.5g)，液碱滴加结束后，降温至80℃以下，将物料加到2000ml分液漏斗中，再加入水750ml和甲苯200ml萃取，分出碱水层，用预配成50％的硫酸230g(50％，1.15mol)酸化，使PH值≤1，再移入分液漏斗中，加适量1200ml甲苯萃取，分弃水相，有机相用水200ml/次洗涤两次，将有机相加到反应瓶中，减压脱出甲苯，在控制-0.09Mpa真空度下，蒸到内温120℃时结束，残留物即为消旋体(±)-α-异丙基-4-氯苯乙酸475g，含量98.9％，收率99％，熔点86～88℃，比旋光度[α]D20＝-0.2°(甲醇)。
实施例3，将600g[93％，含6.5％水分，比旋光度[α]D20-3.1°(甲醇)，1.12mol]的(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐(2∶1)投入1000ml反应瓶中，采用电热套加热升温，大约在130℃左右，固体熔化后，启动搅拌，继续升温，同时有低沸点的物质脱出(主要是水和分解二乙胺)当釜温达到180℃时，保持回流，并在180～190℃保温反应6小时，结束冷却至130℃，慢慢滴加含量在30％的液碱300g(30％，2.25mol)，同时蒸出置换出的二乙胺和水(共计蒸出149.2g)，液碱滴加结束后，降温至80℃以下，将物料加到2000ml分液漏斗中，再加入水750ml和甲苯200ml萃取，分出碱水层，用预配成50％的硫酸230g(50％，1.15mol)酸化，使PH值≤1，再移入分液漏斗中，加适量1200ml甲苯萃取，分弃水相，有机相用水200ml/次洗涤两次，将有机相加到反应瓶中，减压脱出甲苯，在控制-0.09Mpa真空度下，蒸到内温120℃时结束，残留物即为消旋体(±)-α-异丙基-4-氯苯乙酸476.3g，含量99.1％，收率99％，熔点85～88℃，比旋光度[α]D20＝0°(甲醇)。
实施例4，将600g[93％，含6.5％水分，比旋光度[α]D20-3.1°(甲醇)，1.12mol]的(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐(2∶1)投入1000ml反应瓶中，采用电热套加热升温，大约在130℃左右，固体熔化后，启动搅拌，继续升温，同时有低沸点的物质脱出(主要是水和分解二乙胺)当釜温达到245℃时，保持回流，并在245～250℃保温反应1小时，结束冷却至130℃，慢慢滴加含量在30％的液碱300g(30％，2.25mol)，同时蒸出置换出的二乙胺和水(共计蒸出161.8g)，液碱滴加结束后，降温至80℃以下，将物料加到2000ml分液漏斗中，再加入水750ml和甲苯200ml萃取，分出碱水层，用预配成50％的硫酸230g(50％，1.15mol)酸化，使PH值≤1，再移入分液漏斗中，加适量1200ml甲苯萃取，分弃水相，有机相用水200ml/次洗涤两次，将有机相加到反应瓶中，减压脱出甲苯，在控制-0.09Mpa真空度下，蒸到内温120℃时结束，残留物即为消旋体(±)-α-异丙基-4-氯苯乙酸475.5g，含量99.4％，收率99％，熔点85～87℃，比旋光度[α]D20＝-0.1°(甲醇)。
实施例5，将实施例1-4回收的二乙胺水溶液合并，共计611.8g加到1000ml地三角瓶中，加入190g(96％)片碱，用玻璃棒搅拌，放热，置水中冷却，待氢氧化钠全溶后，移入分液漏斗分层，下层的碱液可以利用，上层为二乙胺层331g，加到500ml反应瓶中，升温蒸馏，收接53～60℃馏分，得到二乙胺297g，水分≤1％，收率≥90％。
经上述工艺对(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐消旋后得到(±)-α-异丙基-4-氯苯乙酸，采用蒋木庚，等高效立体选择性戊菊酯和氰戊菊酯的合成[J].南京农业大学学报1990，13(4)：110-116的方法，将该酸成盐后通过优势诱导结晶法拆分成(S)-(+)和(R)-(-)两种异构体的盐(见表1)：
表1消旋化酸拆分试验结果
拆分试验的结果可以看出消旋化得到的(±)-α-异丙基-4-氯苯乙酸完全可以循环消旋利用。