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1、10申请公布号CN104151305A43申请公布日20141119CN104151305A21申请号201410341994322申请日20140718C07D409/0620060171申请人狄庆锋地址412012湖南省株洲市芦淞区高家坳湖南中医药高等专科学校药学系申请人李志华刘群群罗红梅72发明人狄庆锋李志华刘群群罗红梅54发明名称一种卢立康唑构型转化的方法57摘要一种卢立康唑构型转化的方法。将Z构型卢立康唑溶于适量DMF中，以酸催化，在较温和的条件下进行构型转化。收率约为35，该构型转化将会提高卢立康唑合成过程中的总收率，降低生产成本，减少环境污染。51INTCL权利要求书1页说明书2。
2、页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书2页10申请公布号CN104151305ACN104151305A1/1页21一种卢立康唑构型转化的方法。2包括步骤如下Z构型（化合物）溶于溶剂中，在酸性较温和的条件下转化为E构型（化合物）化合物化合物根据权利要求1所述方法，其特征在于溶剂采用中等极性溶剂或强极性溶剂。3根据权利要求2所述方法，所用的溶剂可以是二甲基亚砜、N,N二甲基甲酰胺、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇。4根据权利要求1所述方法，其特征在于加入酸保持PH范围在06根据权利要求4所述方法，加入的酸可以使盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢。
3、碘酸、氢硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸。5根据权利要求1所述方法，其特征在于反应温度为25110，优选为30100。6根据权利要求1所述方法，其特征在于反应时间为053小时结束反应。权利要求书CN104151305A1/2页3一种卢立康唑构型转化的方法0001技术领域本发明涉及一种卢立康唑构型转化的方法。0002背景技术卢立康唑（化合物）是日本农药株式会社开发的咪唑类抗真菌药物，较早即开始非临床试验及乳膏的期临床试验、期临床试验第一阶段，其后由于战略原因停止了开发进程。本药于2005年6月获得批准，2005年7月20日起以商品名（LULICON）上市，乳膏及洗剂规格均为1，用于下列真菌感染癣病脚。
4、癣、体癣、股癣；念珠菌感染指间糜烂症、擦烂；癜风。与以往抗真菌外用药相比，卢立康唑最大的优势是皮肤贮留率高，用药周期短（为一般药物的一半），疗效好且不易复发，故具有很大的竞争力。0003但是，在卢立康唑合成过程中，E、Z两种构型都存在，而Z构型（化合物）作为副产物，在合成过程无可避免，且含量不低于30。由于杂质会影响卢立康唑药物的药效，所以该杂质的含量必须非常低。如果能将合成过程中形的Z型异构体（杂质）转化为E型（卢立康唑的构型），不仅给卢立康唑的纯化带来方便，而且对于提升卢立康唑的产量方面也可带来可观的效果。0004化合物化合物发明内容本发明的目的是要提供一种卢立康唑Z构型向E构型转化的方法。
5、。0005实现本发明的技术方案如下一种卢立康唑Z构型向E构型转化的方法，具体方法如下将Z构型（化合物）溶于二甲基亚砜、N,N二甲基甲酰胺、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇等中强或强极性溶剂中，在酸性条件下反应。酸可以选用盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、氢硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸等。反应温度为25110，优选温度为30100。反应时间053小时，优选反应时间为13小时。反应收率可以达到35。0006具体实施方式以下仅为本发明的部分实例，并非用来限定本发明的范围，凡依本发明所做的均等变化与修饰，皆为本发明专利范围所涵盖。0007实例1向三口烧瓶中加入0354G1MM。
6、OLZ构型卢立康唑，20MLDMF，2ML盐酸，控制温度在60搅拌反应1小时。冷却到室温，加入20ML乙酸乙酯，再加水20ML，振摇、静置，分液，水相再用乙酸乙酯萃取（10ML3），合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸镁干燥，浓缩，得深黄色固体粗产品031G。柱分离（EAPE21）,得E构型浅黄色固体说明书CN104151305A2/2页4产品0122G，产率为3446。0008实例2向三口烧瓶中加入0354G1MMOLZ构型卢立康唑，20MLDMF，2ML氢溴酸，控制温度在80搅拌反应1小时。冷却到室温，加入20ML乙酸乙酯，再加水20ML，振摇，静置，分液，水相再用乙酸乙酯。
7、萃取（10ML3），合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸镁干燥，浓缩，得深黄色固体粗产品033G。柱分离（EAPE21）,得E构型浅黄色固体产品0125G，产率为3531。0009实例3向三口烧瓶中加入0354G1MMOLZ构型卢立康唑，20ML乙醇，1ML硫酸（6MOL/L），回流、搅拌反应2小时。冷却到室温，加入40ML乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤（10ML3），直至中性，干燥有机相、浓缩、得深黄色固体粗产品030G。柱分离（EAPE21）,得E构型浅黄色固体产品0121G，产率为3418。0010实例4向三口烧瓶中加入0354G1MMOLZ构型卢立康唑，20ML二氯甲烷，2ML乙酸，回流、搅拌反应2小时。冷却到室温，用饱和食盐水洗涤（10ML3），直至中性，干燥，浓缩，得深黄色固体粗产品029G。柱分离（EAPE21）,得E构型浅黄色固体产品0118G，产率为3333。说明书CN104151305A。