用于制备甲硫氨酸的方法 提交的本申请要求日本专利申请2008-287059的巴黎公约优先权，该专利申请的整体内容通过引用结合在此。
【技术领域】
本发明涉及用于通过5-[(2-(甲硫基)乙基)]咪唑烷-2，4-二酮的水解反应[参照以下反应式(1)]制备甲硫氨酸的方法。甲硫氨酸可用作动物饲料的添加剂。
[化学式1]
背景技术
以下方法已知为用于制备甲硫氨酸的方法中的一种：即，使用碱性钾化合物如碳酸钾或碳酸氢钾，使5-[(2-(甲硫基)乙基)]咪唑烷-2，4-二酮在碱性条件下水解，从而制备甲硫氨酸。在此方法中，将二氧化碳引入到水解后得到的反应溶液中，从而引起结晶，以便将甲硫氨酸分离并且以晶体的形式得到。在分离甲硫氨酸之后得到的母液仍以等于溶解度的浓度含有甲硫氨酸，并且还含有可以以上述碱性钾化合物的形式再循环的碳酸氢钾。因此，应当将此母液再循环用于上述水解反应中。在此步骤中，当将全部量的母液再循环时，杂质趋于积累，因而需要以给定的速率对母液进行清洗。将这样清洗的母液以液体废料的形式处理导致母液中所含的甲硫氨酸和碳酸氢钾的损失，并且处理液体废料的成本相当高。因此，此方法是不适当的。
在这样的情况下，报道了许多用于从如上所述的母液中以所谓的第二晶体(second crystal)的形式回收甲硫氨酸和碳酸氢钾的方法。例如，在JP-B-54-9174中公开了以下方法：将上述母液与水溶性溶剂如醇(例如甲醇)或丙酮混合；然后，将二氧化碳引入到所得到的混合物中以引起结晶。在JP-A-51-1415中还公开了以下方法：将上述母液浓缩；然后，将二氧化碳引入到所得到的浓缩物中以引起结晶。在JP-A-5-320124中还公开了以下方法：将上述母液与异丙醇混合；然后，将二氧化碳引入到所得到的混合物中以引起结晶。在JP-A-2007-63141中还公开了以下方法：将在第一晶体分离之后得到的上述母液浓缩；然后，在165℃对所得到的浓缩物进行热处理；然后，将经处理的溶液与异丙醇混合；然后，将二氧化碳引入所得到的混合物中以引起结晶。此专利出版物还公开了如下以第三晶体的形式回收甲硫氨酸的方法：将第二晶体分离之后得到的母液浓缩；并且将二氧化碳引入到所得到的浓缩物中以引起结晶。
【发明内容】
本发明的一个目的是提供一种用于在有效率地回收有用组分的同时制备甲硫氨酸的成本有效的方法。
本发明进行以下尝试：即，将第二晶体分离之后得到的母液浓缩，然后，将所得到的浓缩物再循环用于第一结晶步骤中。然而，用于分离的过滤速率变差，结果是分离的甲硫氨酸的体积密度变得较低，这导致较高的生产成本。
作为本发明人的进一步研究的结果，发现在第二晶体分离之后得到的母液中的甲硫氨酸二肽的量对分离的甲硫氨酸的体积密度产生影响：换言之，当甲硫氨酸二肽的量大时，通过结晶得到的甲硫氨酸的结晶度变差，使得其过滤变得困难，结果是分离的甲硫氨酸的体积密度变得较低。于是，基于此发现，将在第二晶体分离之后得到的母液浓缩；然后，通过加热对所得到的浓缩物进行处理，以使甲硫氨酸二肽水解并且将其转化为甲硫氨酸；并且在此步骤之后，将所得到地母液再循环用于第一结晶步骤中。通过这样做，发现通过结晶得到的甲硫氨酸的结晶度得到改善，从而显著改善了甲硫氨酸的过滤速率，这导致分离的甲硫氨酸的体积密度较高。本发明基于此发现得以完成。
本发明提供以下各项：
[1]一种用于制备甲硫氨酸的方法，所述方法包括以下步骤(1)、(2)、(3)和(4)：
(1)反应步骤，其在碱性钾化合物的存在下水解5-[2-(甲硫基)乙基]咪唑烷-2，4-二酮；
(2)第一结晶步骤，其将二氧化碳引入到在步骤(1)中得到的反应溶液中，从而使甲硫氨酸沉淀，并且将所得到的浆液分离成沉淀和母液；
(3)第二结晶步骤，其将在步骤(2)中得到的母液浓缩，将所得到的浓缩物与低级醇混合，将二氧化碳引入到所得到的混合物中，从而使甲硫氨酸和碳酸氢钾沉淀，并且将所得到的浆液分离成沉淀和母液；和
(4)加热步骤，其将在步骤(3)中得到的母液浓缩，通过在150至200℃的温度下加热来处理所得到的浓缩物，并且将所得到的经处理的溶液再循环用于步骤(2)中。
[2]在上述项[1]中说明的方法，其中在步骤(3)中使用的低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和叔丁醇。
[3]在上述项[1]或[2]中说明的方法，其中在步骤[4]中所述热处理持续0.3至10小时。
根据本发明，在再循环之后在第一结晶步骤中的过滤速率得到改善，并且分离的甲硫氨酸的体积密度变得较高，使得可以有效率地进行第一晶体的回收，其结果是从成本考虑可以有利地制备甲硫氨酸。
【具体实施方式】
在本发明中，将5-[2-(甲硫基)乙基]-咪唑烷-2，4-二酮用作原料，将其在碱性钾化合物的存在下水解，从而得到含有钾盐形式的甲硫氨酸的反应溶液[反应步骤(1)]。例如，原料，即，5-[2-(甲硫基)乙基]咪唑烷-2，4-二酮，可以通过使2-羟基-4-甲硫基丁腈与氨和二氧化碳反应，或与碳酸铵反应[参照以下反应式(2)或(3)]来制备。
[化学式2]
[化学式3]
碱性钾化合物的实例包括：氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾，等。可以任选地将选自其中的两种以上组合使用。按1当量的5-[2-(甲硫基)-乙基]咪唑烷-2，4-二酮计，要使用的碱性钾化合物的量按钾计通常为2至10当量，优选3至6当量。要使用的水的量在重量上通常比5-[2-(甲硫基)乙基]咪唑烷-2，4-二酮的重量大2至20倍。
优选地，水解反应在约0.5至约1MPa的计示压力下，通过将原料加热至约150至约200℃的温度进行。反应时间通常为10分钟至24小时。
为了从这样得到的水解反应溶液中得到甲硫氨酸，将二氧化碳引入反应溶液中以引起结晶，并且通过过滤或滗析将所得到的浆液分离成沉淀和母液，从而以第一结晶的形式得到沉淀的甲硫氨酸[第一结晶步骤(2)]。
通过引入二氧化碳使得反应溶液可以吸收二氧化碳，以便甲硫氨酸的钾盐以游离的甲硫氨酸的形式沉淀。
优选地，二氧化碳的引入在通常0.1至1MPa，优选0.2至0.5MPa的计示压力下进行。
结晶温度通常为0至50℃，优选10至30℃。结晶时间可以基于二氧化碳在水解反应溶液中饱和的过程的时间来确定，以使甲硫氨酸充分地沉淀，并且其通常为30分钟至24小时。
如果需要，将分离的甲硫氨酸洗涤或调节pH，然后干燥，从而得到产物。优选地，干燥通过在轻微减压下，在约50至约120℃加热进行。干燥时间通常为10分钟至24小时。
在分离甲硫氨酸之后得到的母液(下面称为“第一结晶母液”)仍以等于溶解度的浓度含有甲硫氨酸，并且还含有可以以上述碱性钾化合物的形式再循环的碳酸氢钾。因此，适宜的是，将第一结晶母液再循环用于步骤(1)中的水解反应中。同时，此母液含有归因于原料中的杂质或水解的副反应的杂质，例如，除甲硫氨酸以外的氨基酸，比如甘氨酸和丙氨酸，以及着色组分。因此，这些杂质通过将母液再循环而带入到水解反应中。为了避免此缺点，需要以不允许这些杂质积累的量将第一结晶母液再循环，而非其全部量。基于第一结晶母液的总重量，再循环的第一结晶母液的比例通常为50至90重量％，优选70至90重量％。
适宜地，在第一结晶母液的再循环之前，将同一母液浓缩，并且将所得到的浓缩物用作再循环溶液。通过此浓缩，将二氧化碳从第一结晶母液中蒸出，因此，可以得到对水解反应有利的碱性增加的再循环溶液。此外，在如此高的温度如100至140℃进行的浓缩有效促进母液中的碳酸氢钾转化成碳酸钾的反应(2KHCO3→K2CO3+H2O+CO2)，从而可以得到有利于水解反应的碱性进一步增加的再循环溶液。尽管此浓缩可以在大气压、减压或加压下进行，但是有效的是采用加压条件以便在如上所述的高温下进行浓缩。浓缩比通常为2至4倍，优选1.5至3.5倍。在这方面，浓缩比表示溶液在其浓缩之前的重量与同一溶液在其浓缩之后的重量的比率(溶液在其浓缩之前的重量/同一溶液在其浓缩之后的重量)，并且此术语表示相同含义，除非另外说明。
将不被再循环的一部分第一结晶母液(浓缩的)结晶，以便以第二晶体的形式从其中回收甲硫氨酸和碳酸氢钾。在本发明中，此结晶可以通过以下过程进行：将二氧化碳引入到浓缩的第一结晶母液与低级醇的混合物中，并且通过过滤或滗析将所得到的浆液分离成沉淀和母液，从而以第二晶体的形式回收沉淀的甲硫氨酸和碳酸氢钾[第二结晶步骤(3)]。就此而论，可以对浓缩的第一结晶母液整体进行此结晶，而不将其再循环。
作为低级醇，通常使用各自含C1-5烷基的烷醇中的任一种。它们中优选的是可以与水以任意比例混合的烷醇，比如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇，其中特别优选异丙醇。要使用的低级醇的量在重量上通常比要进行结晶的第一结晶母液的量大0.05至5倍，优选0.1至2倍。第一结晶母液与低级醇的混合可以在引入二氧化碳之前或与引入二氧化碳同时进行。
将要进行第二结晶的第一结晶母液以及要再循环的第一结晶母液浓缩。通过此浓缩，可以改善第二晶体的回收率。此浓缩可以在与用于浓缩要再循环的第一结晶母液的那些条件相同的条件下进行；或另外，可以将全部量的第一结晶母液浓缩，然后可以分成用于再循环的部分和用于第二结晶的部分。
在第一结晶母液的浓缩过程中，母液的碱性增强，使得通过第一结晶步骤中的转化形成的游离甲硫氨酸再次形成甲硫氨酸的钾盐。因此，在第二结晶步骤中也将二氧化碳引入到浓缩的第一结晶母液与低级醇的混合物中，从而将甲硫氨酸的钾盐转化成游离甲硫氨酸。
优选地，对浓缩的母液进行热处理。通过这样做，将母液中所含的甲硫氨酸二肽(两个甲硫氨酸分子的脱水缩合产物)水解以促进甲硫氨酸的再生。优选地，此热处理在约140至约180℃的温度，在0.5至2MPa的计示压力下进行，并且热处理时间通常为10分钟至24小时。
二氧化碳的引入在通常约0.1至1MPa，优选0.2至0.5MPa的计示压力下进行，与在第一结晶步骤中的一样。
结晶温度通常为0至50℃，优选5至20℃。结晶时间可以基于二氧化碳在上述溶液混合物中饱和的过程的时间来选择，以使甲硫氨酸和碳酸氢钾充分地沉淀，并且其通常为10分钟至24小时。
优选地，将回收的第二晶体(甲硫氨酸和碳酸氢钾的混合物)再循环用于步骤(1)中的水解反应中。在这方面，从运行效率考虑，优选将第二晶体溶解于要再循环的第一结晶母液中，并且将所得到的溶液再循环。
在分离第二晶体之后得到的母液(下面称为“第二结晶母液”)还含有甲硫氨酸和碳酸氢钾。在本发明中，通过下列方法从第二结晶母液中进一步回收甲硫氨酸和碳酸氢钾：浓缩第二结晶母液，对浓缩的第二结晶母液进行热处理[加热步骤(4)]，和将经处理的溶液再循环用于第一结晶步骤(2)中，从而回收甲硫氨酸和碳酸氢钾。
通过浓缩第二结晶母液，改善了甲硫氨酸的回收率。此浓缩可以在与用于浓缩要再循环的第一结晶母液的那些条件相同的条件下进行。
通过浓缩之后的热处理，将母液中所含的甲硫氨酸二肽水解从而促进甲硫氨酸的再生。此热处理在150至200℃，优选160至180℃的温度下，在约0.5至约2MPa的计示压力下进行。热处理时间优选为0.3至10小时，更优选0.5至5小时。
优选地，继续此热处理直至甲硫氨酸二肽与甲硫氨酸的比率达到优选5至50重量％，更优选5至40重量％。
可以将全部量的第二结晶母液浓缩并且进行热处理，并且可以将所得到的经处理的溶液再循环用于第一结晶步骤(2)；或另外，可以将第二结晶母液的一部分浓缩并且进行热处理，然后可以再循环用于第一结晶步骤(2)中。
此外，在第二结晶母液的浓缩过程中，母液的碱性增加，因而在第二结晶步骤中通过转化形成的游离甲硫氨酸再次形成为甲硫氨酸的钾盐。因此，将二氧化碳引入经浓缩和热处理的第二结晶母液与经水解的溶液的混合物中，从而将甲硫氨酸的钾盐转化成游离甲硫氨酸。
前述步骤(1)至(4)全部可以通过连续工艺或间歇工艺进行；或另外，这些步骤中的一些可以通过连续工艺进行，而其它步骤可以通过间歇工艺进行。
在本发明中，通过将经浓缩和热处理的第二结晶母液再循环用于第一结晶步骤(2)中，在第一结晶步骤中的湿饼含量达到5至30％，特别地10至25％，这导致过滤速率改善。此外，分离的甲硫氨酸的体积密度变得高达0.3至0.6g/cc，特别地0.4至0.5g/cc。
实施例
下面，示出本发明的实施例。然而，本发明的范围不以任何方式限于它们。在实施例中，作为浓度和量的单位的％和份基于重量，除非另外说明。
实施例1
[反应步骤(1)]
在向反应器中引入以下物质的条件下，水解反应在173至178℃的温度下在0.88MPa的计示压力下进行1小时的停留时间：含浓度为18.7％的5-[(2-(甲硫基)乙基)]咪唑烷-2，4-二酮的水溶液(每小时100份)、氢氧化钾(每小时1.0份)、单独制备的第一结晶母液的初级浓缩溶液(甲硫氨酸浓度：6.0％，和钾浓度：13.5％)(每小时67.6份)，和单独制备的含第二晶体的溶液(甲硫氨酸浓度：7.6％，和钾浓度：18.2％，即，溶解于浓缩的第一结晶母液中的第二结晶湿饼的浓缩溶液)(每小时25.8份)。
[第一结晶步骤(2)]
将通过上述水解反应得到的反应溶液(每小时133.1份)与水(每小时60.7份)和聚乙烯醇(每小时0.023份)混合，并且将所得到的混合物引入到结晶器中，并且在其中于20℃在0.3MPa的计示压力下通过二氧化碳结晶，从而沉淀甲硫氨酸。将所得到的浆液过滤，并且用水洗涤残余物，然后在85至105℃的温度在轻微减压下干燥，从而得到甲硫氨酸(每小时15.6份)(纯度：99.6％，并且收率：97％)。此外，以滤液的形式回收第一结晶母液(每小时184.0份)。
将第一结晶母液(每小时184.0份)引入到浓缩器中，并且在其中于0.2MPa的计示压力下在115℃然后在140℃浓缩，从而得到初级浓缩的溶液(每小时106.4份)(初级浓缩比：1.7倍)。分析此初级浓缩溶液，发现如下：甲硫氨酸浓度：6.0％；钾浓度：13.5％；和甲硫氨酸二肽与甲硫氨酸的比率：36.5％。
将上述第一结晶母液的初级浓缩溶液(每小时106.4份)的一部分(每小时67.6份)再循环用于如上所述的水解反应中。将初级浓缩溶液的一部分(每小时18.5份)引入到加热器中，并且在其中通过加热于165℃在1MPa的计示压力下处理1小时的停留时间。之后，将经热处理的溶液引入到浓缩器中，并且在其中于135℃在0.2MPa的计示压力下浓缩，以得到二级浓缩溶液(每小时12.3份)(二级浓缩比：1.5倍，并且初级和二级浓缩的总浓缩比：2.6倍)。将初级浓缩溶液的剩余部分(每小时20.3份)用于溶解下述第二结晶湿饼。
[第二结晶步骤(3)]
将上述第一结晶母液的二级浓缩溶液(每小时12.3份)与异丙醇(每小时3.3份)混合，并且将所得到的混合物引入到结晶器中，在其中于12至16℃的温度在0.3MPa的计示压力下通过二氧化碳结晶。将所得到的浆液过滤，从而以残余物的形式得到第二结晶湿饼(每小时7.8份)。此外，以滤液的形式回收第二结晶母液(每小时9.1份)。
将第二结晶湿饼(每小时7.8份)溶解于上述第一结晶母液的初级浓缩溶液的剩余部分(每小时20.3份)中，并且将所得到的溶液引入到浓缩器中，并且在其中于80℃在大气压下浓缩，从而将第二晶体中所含的异丙醇蒸出，由此得到第二晶体的溶液(每小时25.8份)。分析此第二晶体的溶液，发现如下：甲硫氨酸浓度：7.6％，和钾浓度：18.2％。将此第二晶体的溶液(每小时25.8份)再循环用于上述水解反应中。
[加热步骤(4)]
将上述第二结晶母液(每小时9.1份)引入到浓缩器中，并且在其中于80至110℃的温度在大气压下浓缩，从而将异丙醇蒸出，由此得到初级浓缩溶液(每小时6.0份)(初级浓缩比：1.5倍)。分析此初级浓缩溶液，发现如下：甲硫氨酸浓度：3.14％；钾浓度：7.25％；和甲硫氨酸二肽与甲硫氨酸的比率：102.9％。
将第二结晶母液的初级浓缩溶液的一部分引入到浓缩器中，并且在其中于60℃在减压(绝对压力60mmHg(8kPa))下浓缩，直至二级浓缩比达到2.3倍(初级和二级浓缩的总浓缩比：3.5倍)。分析此二级浓缩溶液，发现如下：甘氨酸浓度：0.69％，和丙氨酸浓度：1.07％。
将二级浓缩溶液倒入加热器中，并且在其中于180℃加热1小时。分析加热的溶液，发现如下：甲硫氨酸浓度：10.39％；甲硫氨酸二肽浓度：3.72％；和甲硫氨酸二肽与甲硫氨酸的比率：35.8％。
将上述加热的溶液(每小时1.9份)和通过上述水解反应得到的反应溶液(每小时133.1份)与水(每小时60.7份)和聚乙烯醇(每小时0.023份)混合，并且将所得到的混合物引入到结晶器中，在其中于20℃在0.3MPa的计示压力下通过二氧化碳结晶，从而沉淀甲硫氨酸。将所得到的浆液过滤，并且用水洗涤残余物。所得到的残余物具有20％的湿饼含量。将此湿饼在85至105℃的温度在轻微减压下干燥，从而得到甲硫氨酸(每小时17.1份)(纯度：99.6％，收率：97％)。此甲硫氨酸的体积密度为0.46g/cc。
比较例1
将在实施例1中得到的第二结晶母液的二级浓缩溶液(每小时1.9份)和通过上述水解反应得到的反应溶液(每小时133.1份)与水(每小时60.7份)和聚乙烯醇(每小时0.023份)混合，并且将所得到的混合物引入到结晶器中，在其中于20℃在0.3MPa的计示压力下通过二氧化碳结晶，从而沉淀甲硫氨酸。将所得到的浆液过滤，并且用水洗涤残余物。所得到的残余物具有56％的湿饼含量。将此湿饼在85至105℃的温度在轻微减压下干燥，从而得到甲硫氨酸(每小时17.1份)(纯度：99.6％，收率：97％)。此甲硫氨酸的体积密度为0.22g/cc。
测量体积密度的方法
将干燥之后的甲硫氨酸粉末温和地倒入50cc量筒中，并且在不轻敲量筒的情况下测量甲硫氨酸粉末的重量W(g)和体积(V)(cc)。通过以下公式计算甲硫氨酸粉末的体积密度：
体积密度(g/cc)＝W/V。
根据本发明，在再循环之后的第一结晶步骤中浆液的过滤速率得到改善，并且增加了分离的甲硫氨酸的体积密度。因此，有效率地回收了第一晶体，并且从成本考虑能够有利地制备甲硫氨酸。