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1、(10)授权公告号 CN 203736703 U (45)授权公告日 2014.07.30 CN 203736703 U (21)申请号 201320357511.X (22)申请日 2013.06.20 A61M 37/00(2006.01) (73)专利权人 吴传斌 地址 510062 广东省广州市执信南路竹丝村 4 栋 301 室 (72)发明人 吴传斌 王清清 (74)专利代理机构 广州华进联合专利商标代理 有限公司 44224 代理人 郑彤 万志香 (54) 实用新型名称 可溶性同轴锥多层微针及微针阵列 (57) 摘要 本实用新型公开了一种可溶性同轴锥多层微 针， 其外观为圆锥体形，。
2、 其内部结构包含圆锥体形 或圆锥柱形的中心层和一层或一层以上包裹于中 心层的外层。 该微针所具有的多层结构， 可以在皮 内与体液接触过程中逐层分步溶解， 从而实现一 种或多种药物的释药时间和释药量的程序可控， 用于皮肤局部治疗或全身给药。 (51)Int.Cl. (ESM)同样的发明创造已同日申请发明专利 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)实用新型专利 权利要求书1页 说明书5页 附图3页 (10)授权公告号 CN 203736703 U CN 203736703 U 1/1 页 2 1. 一种可溶性同轴锥多层微针， 其外观为圆锥体。
3、形， 其特征在于， 其内部结构包含圆锥 体形或圆锥柱形的中心层和一层或一层以上包裹于中心层的外层。 2. 根据权利要求 1 所述的可溶性同轴锥多层微针， 其特征在于， 所述中心层外包裹一 层或两层外层。 3.根据权利要求1或2所述的可溶性同轴锥多层微针， 其特征在于， 该可溶性同轴锥多 层微针的外形尺寸为 ： 高为 300-1000m， 底面直径为 50-500m。 4.一种可溶性同轴锥多层微针阵列， 其特征在于， 包含基层和排布于基层上的2个或2 个以上的权利要求 1-3 任一项所述的可溶性同轴锥多层微针， 相邻 2 个微针之间的针轴距 为 100-5000m。 权 利 要 求 书 CN 2。
4、03736703 U 2 1/5 页 3 可溶性同轴锥多层微针及微针阵列 技术领域 0001 本实用新型涉及生物医药制剂， 特别是涉及一种可溶性同轴锥多层微针及微针阵 列。 背景技术 0002 蛋白多肽以及核酸类生物大分子药物在医药领域和美容领域占据越来越重要的 地位， 但是由于稳定性因素， 这类药物无法通过最基本的口服给药途径给药， 目前注射给药 是生物药物最重要也最可靠的给药途径， 但是注射给药有其难以克服的安全性和顺应性方 面的弊端。生物药物的方便， 可靠， 高顺应性的给药途径成为药剂学领域的研究重点。 0003 微针经皮给药作为经皮给药最有前景的发展方向， 结合了注射给药的疗效和经皮 。
5、给药的安全方便以及高顺应性， 受到广泛的关注， 也是生物药物一个最有前景的给药方式。 其中， 可溶性微针由于避免了硅， 金属以及其他非可溶性微针的生物相容性， 皮内断裂以及 废弃物二次伤害等风险， 同时又没有空心微针在制备及配套设备上的严苛要求， 具有生产 制备方便， 快速定量释药， 无二次伤害等特点， 是生物大分子药物经皮给药极有前景的微针 剂型。 0004 可溶性微针是由 Prausnitz 团队在 2003 年提出的， 根据文献检索， 可溶性微针的 主流制备方法主要分为三步 ： 主模制造， 阴模复制， 微针制备。 其中主模制造主要有MEMS工 艺， LIGA 工艺， 硅工艺， 激光， 化。
6、学刻蚀， SU-8 光刻胶多层加工， UV-LIGA 技术等。这些工艺 都存在制造工艺复杂， 步骤繁多， 成本较高， 且制备的微针形状单一或者难以满足使用的需 要。 0005 在微针针形种类方面， Prausnitz 团队先后开发出了斜面， 锥形微针， 以及颗粒， 微 泡微针 ； 多药物微针主要是轴向分割的针尖部， 中部， 底部分层载药， 或者通过针内混合不 同药物， 药物微粒实现的。 这些多层多药物微针各层均与皮内环境接触， 药物的释放是同时 的， 无法实现不同药物的分时， 定速， 先后程序化的释放。 实用新型内容 0006 基于此， 本实用新型的目的是提供一种可适应生物大分子药物的高效、 。
7、稳定释药 以及多药定量程序释药的可溶性同轴锥多层微针。 0007 具体的技术方案如下 ： 0008 一种可溶性同轴锥多层微针， 其外观为圆锥体形， 其内部结构包含圆锥体形或圆 锥柱形的中心层和一层或一层以上包裹于中心层的外层。 0009 在其中一个实施例中， 所述中心层外包裹一层或两层外层。 0010 在 其 中 一 个 实 施 例 中， 该 可 溶 性 同 轴 锥 多 层 微 针 的 外 形 尺 寸 为 ： 高 为 300-1000m， 底面直径为 50-500m。 0011 本发明的另一目的是提供一种可溶性同轴锥多层微针阵列。 0012 具体的技术方案如下 ： 说 明 书 CN 20373。
8、6703 U 3 2/5 页 4 0013 一种可溶性同轴锥多层微针阵列， 包含基层和排布于基层上的 2 个或 2 个以上 的权利要求 1-3 任一项所述的可溶性同轴锥多层微针， 相邻 2 个微针之间的针轴距为 100-5000m。 0014 本实用新型的可溶性同轴锥多层微针具有如下特点 ： 0015 1、 本实用新型可溶性同轴锥多层微针包括圆锥体形或圆锥柱形的中心层和一层 或一层以上包裹于中心层的外层， 所述中心层和外层均由活性药物和 / 或结构材料制备而 成， 即可以是单纯由药物组成的纯药层或者只有结构材料的无药层或结构材料和活性药物 共同组成。该可溶性同轴锥多层微针可应用于生物大分子药物。
9、及化妆品的高效、 稳定释药 以及多药定量程序释药的无痛 / 微痛皮内 / 皮下给药。该微针具有同轴双层或多层结构， 各层可以装载不同的药物或者不载药作为稳定药物的隔离层， 微针用于皮肤后， 在皮内与 体液接触可逐层分步溶解， 从而实现一种或多种药物的释药时间和释药量的程序可控， 用 于皮肤局部治疗和全身给药。 0016 2、 各层结构材料可以相同或者不同， 配制的结构材料溶液的浓度可以相同或者不 同。不同的结构材料可以实现释药的速度调节， 包载不同性质的药物， 调节微针的力学性 能， 调节各层之间的结合性。 结构材料的不同浓度可以调节药物的释放速度， 调整各层的厚 度， 调整载药量。各层装载的。
10、药物可以相同或者不同， 可以是单一药物， 或者多药混合。含 有同种药物的多层不同结构材料的微针可以实现不同时间段释放速度的调节 ； 各层含有不 同药物的微针， 可以实现各层药物的程序释放。 0017 3、 活性药物以均一溶液形式直接制备微针或者溶于水溶性高分子结构材料中制 备微针， 实现药物的速释。 还可以将活性药物装载入特定载体材料的纳米粒中， 然后溶于结 构溶液中制备微针， 实现药物的控释。 药物溶液和药物纳米粒载于同一层或者不同层中， 实 现一个微针中同种药物或不同药物的速释与控释。 0018 4、 选择对外界环境惰性而对皮内环境特定响应的材料制备不含药外层， 可以保护 对环境敏感的药物。
11、， 防止药物贮存过程中的失活。程序给药的不同药物之间可通过一个无 药隔离层避免容易相互影响的不同药物之间的相互反应。 附图说明 0019 图 1 为可溶性同轴锥多层微针阵列侧视图 ； 0020 图 2- 图 11 为可溶性同轴锥多层微针的各种结构剖面图 ； 0021 图 12- 图 15 为可溶性同轴锥多层微针的主模示意图 ； 0022 图 16- 图 19 为可溶性同轴锥多层微针的阴模示意图 ； 0023 图 20 为可溶性同轴锥多层微针阵列俯视图 ； 0024 图 21 为可溶性同轴锥双层微针实物图 ； 0025 图 22 为可溶性同轴锥双层微针阵列实物图。 0026 附图标记说明 ： 0。
12、027 101、 圆锥体形中心层 ； 102、 外层 ； 103、 可溶性同轴锥双层微针 ； 104、 圆锥柱形中 心层 ； 105、 第一外层 ； 106、 第二外层 ； 107、 可溶性同轴锥三层微针。 具体实施方式 说 明 书 CN 203736703 U 4 3/5 页 5 0028 本实用新型一种可溶性同轴锥多层微针， 其外观为圆锥体形， 外形尺寸为 ： 高为 300-1000m， 底面直径为 50-500m， 其内部结构包含圆锥体形或圆锥柱形的中心层和一 层或一层以上包裹于中心层的外层 （参考图 2-11） ， 所述中心层和外层均由活性药物和 / 或 结构材料制备而成， 所述活性药。
13、物和结构材料中二者的质量比为 10:1 1:100（优选为 10:1 1:10， 更优选为 5:1 1:5） 。 0029 所述活性药物选自 ： 蛋白类生物药， 疫苗或基因类药物中一种或几种 ； 所述蛋白 类药物选自多肽生化药物、 细胞生长因子、 抗体药物、 抗菌肽或酶类药物 ； 所述疫苗选自类 毒素疫苗、 病毒疫苗、 治疗性疫苗， DNA 治疗性疫苗， 细胞治疗性疫苗或基因工程蛋白疫苗 ； 所述基因类药物选自核酸及其降解物或衍生物类药物。 0030 所述结构材料选自 ： 卡波普， 乙烯基吡咯烷酮及其衍生物的单体聚合物或共聚物， 右旋糖酐， 聚乙烯醇， Soluplus（巴斯夫公司） ， 羟丙。
14、甲纤维素， 透明质酸， 牛血清白蛋白， 麦 芽糖中的一种或几种。 0031 一种可溶性同轴锥多层微针阵列， 包含基层和排布于基层上的 2 个或 2 个以上的 上述可溶性同轴锥多层微针， 相邻 2 个微针之间的针轴距为 100-5000m。 0032 本实用新型的微针阵列通过以下技术工艺制备 ： 0033 上述可溶性同轴锥多层微针阵列的制备方法， 包括如下步骤 ： 0034 （1） 按照特定尺寸模具复制 PDMS 阴模 ； 0035 （2） 利用步骤 （1） 制得的阴模采用一步法或分步法制备可溶性同轴锥多层微针的 中心层 ； 0036 （3） 利用步骤 （1） 得到的阴模采用模具加层法或喷涂加层。
15、法在步骤 （2） 得到的中 心层外包裹一层或一层以上的外层， 即得所述可溶性同轴锥多层微针。 0037 步骤 （2） 中所述一步法的制备步骤如下 ： 将活性药物和 / 或结构材料配制成中 心层针液， 然后倒入中心层阴模中， 2000-5000rpm 离心 1-20min， 干燥脱模即得排布于基 层上的中心层 ； 所述分步法的制备步骤如下 ： 将活性药物和 / 或结构材料配制成中心层针 液， 然后倒入中心层阴模中， 2000-5000rpm 离心 1-20min， 浓缩固化， 最后倒入基层材料， 2000-5000rpm 离心 1-20min， 干燥脱模即得排布于基层上的中心层。 0038 步骤。
16、 （3） 中所述模具加层法的制备步骤如下 ： 将活性药物和 / 或结构材料配制成 外层针液， 然后倒入外层阴模中， 2000-5000rpm 离心 1-20min， 然后将中心层置入外层阴模 中， 2000-5000rpm 离心 1-20min， 形成包裹于中心层的外层， 干燥即得。 0039 步骤 （3） 中所述喷涂加层法的制备步骤如下 ： 将活性药物和 / 或结构材料配制成 外层针液， 然后将外层针液均匀喷涂于中心层上， 形成包裹于中心层的外层， 干燥即得。 0040 以下通过具体实施例对本实用新型做进一步阐述。 0041 实施例 1 0042 亚甲蓝染色可溶性同轴锥多层微针 （同轴双锥）。
17、 0043 模具制造 ： 以 1010 矩形微针阵列主模 （参见图 1 和图 20） 复制 PDMS 阴模。主模 内模 A1 中微针为圆锥形 （参见图 12） ： 底径 300m， 长度 600m， 轴间距 1mm ； 主模外模 B1 中微针为圆锥形 （参见图 13） ： 底径 225m， 长度 600m， 轴间距 1mm ； 主模叠加模 C1 中圆台 形叠加层 （参见图 14） ： 底径 300m， 顶径 225m， 长度 200m， 轴间距 1mm。复制得对应阴 模 a1， b1 和 c1（微孔形状参见图 16-18） 。 说 明 书 CN 203736703 U 5 4/5 页 6 00。
18、44 本实施例一种含有 100 个微针的可溶性同轴锥多层微针阵列， 其中微针的外观为 圆锥体形， 外形尺寸为 ： 高为 800m， 底面直径为 300m， 其内部结构包含圆锥形的中心层 和一层包裹于中心层的外层。 0045 上述可溶性同轴锥多层微针阵列的制备方法， 包括如下步骤 ： 0046 （1） 800rpm 转速搅拌下， 将卡波普 40mg 溶于 200L 去离子水中， 用 10MNaOH 调节 至 pH 为 6， 将形成的均匀胶倒入阴模 a1 （参见图 16） 中， 4000rpm 离心 20min， 干燥 24 小时， 脱模得排布于基层上的圆锥形的中心层 101 ； 0047 （2）。
19、 取亚甲蓝 1mg 溶于 50L 去离子水中， 加入 20mg 葡聚糖， 溶胀成均一溶液， 倒 入阴模 b1 （参见图 17） 中， 5000rpm 离心 5min， 回收阴模微孔以外多余溶液 ； 在阴模 b1 上放 置阴模 c1（参见图 18） ， 将中心层置于阴模 c1 上， 2000rpm 离心 5min， 干燥 24h， 脱模， 得外 层含亚甲蓝， 内外层均为圆锥形的可溶性同轴锥双层微针 103( 如图 2， 图 21， 图 22)。 0048 实施例 2 0049 亚甲蓝染色的可溶性同轴锥多层微针 （同轴锥柱） 0050 模具制造 ： 以 1520 矩形微针阵列主模复制 PDMS 阴。
20、模。主模内模 A2 中微针为圆 锥柱形 （参见图 15） ： 底部圆柱部分直径 75m， 长度 200m， 顶部圆锥部分锥底直径 75m， 长度 100m， 轴间距 500m。主模外模 B2 中微针为圆锥形 （参见图 13） ， 底径 150m， 长度 400m， 轴间距 500m。复制得对应阴模 a2， b2（微孔形状参见图 19,17） 。 0051 本实施例一种含有 300 个微针的可溶性同轴锥多层微针阵列， 其中微针的外观为 圆锥体形， 外形尺寸为 ： 高为 400m， 底面直径为 150m， 其内部结构包含圆锥柱形的中心 层和一层包裹于中心层的外层。 0052 上述可溶性同轴锥多层微。
21、针阵列的制备方法， 包括如下步骤 ： 0053 （1） 800rpm 转速搅拌下， 将卡波普 40mg 溶于 200L 去离子水中， 用 10MNaOH 调节 至 pH 为 6， 将形成的均匀胶倒入阴模 a2 （参见图 19） 中， 4000rpm 离心 20min， 干燥 24 小时， 脱模得排布于基层上的圆锥柱形中心层 104 ； 0054 （2） 取亚甲蓝 1mg 溶于 50L 去离子水中， 加入 20mg 聚乙烯基吡咯烷酮， 溶胀成均 一溶液， 倒入阴模 b2（参见图 17） 中， 5000rpm 离心 3min， 回收阴模微孔以外多余溶液， 干燥 浓缩 1h ； 在阴模 b2 上放置。
22、中心层， 3000rpm 离心 5min， 干燥 24h， 脱模， 得内层为圆锥柱形， 外层为含亚甲蓝的圆锥形的可溶性同轴锥双层微针 ( 如图 4)。 0055 实施例 3 0056 含亚甲蓝的可溶性同轴锥多层微针 （三层） 0057 模具制造 ： 以 1010 矩形微针阵列主模 （参见图 1） 复制 PDMS 阴模。主模内模 A3 中微针为圆锥柱形 （参见图 15） ： 底部圆柱部分直径 125m， 长度 400m， 顶部圆锥部分锥 底直径 125m， 长度 200m， 轴间距 1mm。复制得对应阴模 a3（微孔形状参见图 19） ， 阴模 外模采用实施例 1 中制备的 b1 和 c1（微孔。
23、形状参见图 17 和 18） 。 0058 本实施例一种含有 100 个微针的可溶性同轴锥多层微针阵列， 其中微针的外观为 圆锥体形， 外形尺寸为 ： 高为 800m， 底面直径为 300m， 其内部结构包含圆锥柱形的中心 层和两层包裹于中心层的外层。 0059 上述可溶性同轴锥多层微针阵列的制备方法， 包括如下步骤 ： 0060 （1） 80mg 聚乙烯基吡咯烷酮溶于 200L 去离子水中， 溶胀溶解成均一溶液， 将此 说 明 书 CN 203736703 U 6 5/5 页 7 溶液倒入阴模 a3（参见图 19） 中， 5000rpm 离心 10min， 干燥 24 小时， ， 脱模得排布。
24、于基层上 的圆锥柱形中心层 104 ； 0061 （2） 取尤特奇 （Evonik 公司） 2mg 溶于 20L95% 乙醇中制得喷涂液， 微针阵列排布 于可转动筒形喷涂锅内侧， 喷头匀速将喷涂液喷于微针阵列， 流动氮气干燥， 即得包裹于中 心层的第一外层 105。 0062 （3） 取亚甲蓝1mg溶于50L去离子水中， 加入20mgSoluplus， 溶胀成均一溶液， 倒 入阴模 b1（参见图 17） 中， 5000rpm 离心 10min， 回收阴模微孔以外多余溶液 ； 在阴模 b1 上 放置阴模 c1 （参见图 18） ， 将步骤 （2） 得到的微针置于阴模 c1 上， 5000rpm 。
25、离心 20min， 干燥 24h， 脱模， 即在第一外层外包裹上第二外层 106， 得外层含亚甲蓝的可溶性同轴锥多层微针 107（三层） ( 如图 11)。 0063 实施例 4 0064 亚甲蓝 /FITC- 丝蛋白纳米粒可溶性同轴锥多层微针 0065 本实施例一种含有 100 个微针的可溶性同轴锥多层微针阵列， 其中微针的外观为 圆锥体形， 外形尺寸为 ： 高为 800m， 底面直径为 300m， 其内部结构包含圆锥柱形的中心 层和包裹于中心层的外层。 0066 上述可溶性同轴锥多层微针阵列的制备方法， 包括如下步骤 ： 0067 （1） 制备 FITC 标记的粒径为 200nm 的丝蛋白。
26、纳米粒， 取 1mg 分散于 20L 去离子 水中， 加入10mg聚乙烯基吡咯烷酮， 溶胀溶解成均一溶液， 将此溶液倒入阴模a3中 （参见图 19） ， 3000rpm离心8min， 回收阴模a3中微孔以外多余溶液 ； 将80mg聚乙烯基吡咯烷酮溶于 200L去离子水中， 倒入含药的阴模a3中作为基层， 1000rpm离心2min， 干燥24小时， 脱模 得排布于基层上的含丝蛋白纳米粒的中心层 ； 0068 （2） 取亚甲蓝 1mg 溶于 50L 去离子水中， 加入 20mg 聚乙烯基吡咯烷酮， 溶胀成均 一溶液， 倒入阴模 b1 （参见图 17） 中， 4000rpm 离心 5min， 回收。
27、阴模微孔以外多余溶液 ； 在阴 模 b1 上放置阴模 c1（参见图 18） ， 将上述丝蛋白纳米粒内层微针置于阴模 c1 上， 4000rpm 离心 5min， 干燥 24h， 脱模， 得亚甲蓝 /FITC- 丝蛋白纳米粒可溶性同轴锥多层微针。 0069 以上所述实施例仅表达了本实用新型的几种实施方式， 其描述较为具体和详细， 但并不能因此而理解为对本实用新型专利范围的限制。应当指出的是， 对于本领域的普通 技术人员来说， 在不脱离本实用新型构思的前提下， 还可以做出若干变形和改进， 这些都属 于本实用新型的保护范围。因此， 本实用新型专利的保护范围应以所附权利要求为准。 说 明 书 CN 203736703 U 7 1/3 页 8 图 1 图 2 图 3 图 4 图 5 图 6 图 7 图 8 图 9 图 10 说 明 书 附 图 CN 203736703 U 8 2/3 页 9 图 11 图 12图 13 图 14 图 15 图 16 图 17 图 18 图 19 图 20 说 明 书 附 图 CN 203736703 U 9 3/3 页 10 图 21 图 22 说 明 书 附 图 CN 203736703 U 10 。