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1、10申请公布号CN104151232A43申请公布日20141119CN104151232A21申请号201410297931222申请日20140630C07D213/6120060171申请人北京万全德众医药生物技术有限公司地址102206北京市昌平区中关村生命科学园博达大厦万全（北京）创新基地72发明人粟勇闫起强马苏峰54发明名称一种制备依托考昔的方法57摘要本发明涉及一种5氯代34甲磺酰基苯基22甲基5吡啶基吡啶的制备，其为高选择性环氧化酶2COX2抑制剂，具有抗炎、退热和镇痛等作用，其对骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征，急性痛风性关节炎有很好的疗效，是一种重要的非甾体抗炎药。该方法。
2、以4甲磺酰基苯乙酸为原料，经以下三步反应合成。51INTCL权利要求书1页说明书3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页10申请公布号CN104151232ACN104151232A1/1页21一种制备依托考昔的的方法，其特征为以4甲磺酰基苯乙酸为原料，采用合适的试剂及催化剂，经过三步合成得到，合成路线为2根据权利要求1的方法，其特征在于，由化合物1合成化合物2采用的试剂1为二氯亚砜，三氯化磷，五氯化磷，其中优选二氯亚砜。3根据权利要求1的方法，其特征在于，由化合物1合成化合物2所采用的醇为甲醇，乙醇，其中优选乙醇。4根据权利要求1的方法，其特征在于，由化合。
3、物2与化合物3反应合成化合物4，所采用的碱1为叔丁基氯化镁，氢化钠，氨基钠，丁基锂，其中优选叔丁基氯化镁，该反应以四氢呋喃为溶剂。5根据权利要求1的方法，其特征在于，化合物5与化合物4在碱性条件下直接缩合制备得到目标化合物。6根据权利要求4方法，其特征在于，所用碱1与化合物2之间的摩尔比为13，其中优选比例为2，该反应温度选择为2575，其中优选4555。7根据权利要求5方法，其特征在于，所用的碱2为氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，氨基钠，甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，丙醇钠，丙醇钾，丁醇钠，丁醇钾，其中优选丁醇钾。权利要求书CN104151232A1/3页3一种制备依托考昔的方法技术领域000。
4、1本发明属于药物化学领域，涉及5氯代34甲磺酰基苯基22甲基5吡啶基吡啶制备方法。目的在于提供一种制备依托考昔的简单、绿色、高收率的方法。背景技术0002依托考昔是一种高选择性环氧化酶2COX2抑制剂，具有抗炎、退热和镇痛等作用，已经被监督管理部门批准在临床上用作非甾体抗炎药，。依托考昔最早由加拿大麦克弗罗斯特公司研制合成，于2002年首次在墨西哥上市，目前已经在除美国之外的欧盟等70多个国家上市，剂型为膜包衣片，商品名安康信。0003目前，对于依托考昔已经有了相对稳定的合成工艺。专利EP0912518通过钯催化的芳基/吡啶基卤化物与芳基/吡啶基硼酸或锡烷的偶联来合成目标化合物，该路线涉及到诸。
5、如PDPPH34、OSO4等贵重金属化合物的使用，还会有大量有毒有害的试剂使用及废弃物的产生。专利US6040319用甲基磺酰基苄基吡啶基酮化合物4与2氯1,3双二甲氨基三亚甲六氟磷酸盐化合物5进行缩合的制备依托考昔，该方法较原研具有步骤简单、原料易得、可用于较大规模生产等优势，是目前合成依托考昔的主要方法。另外在专利WO9955830、WO9915503及文献JOURNALOFORGANICCHEMISTRY2000,6525,84158420中也介绍了依托考昔制备的类似方法。0004本发明采用4甲磺酰基苯乙酸为原料，通过三步反应制备出依托考昔，反应中不涉及到危险及管制试剂和药品，具有操作简。
6、单。安全，环境友好等优点。发明内容0005本发明提供一种5氯代34甲磺酰基苯基22甲基5吡啶基吡啶的制备方法，其步骤在于，以4甲磺酰基苯乙酸与6甲基烟酸甲酯为原料，采用合适的原料及催化剂，经过三步合成得到。该方法具有操作简单，反应条件温和，环境友好等特点。说明书CN104151232A2/3页40006由化合物1合成化合物2采用的试剂1为二氯亚砜，三氯化磷，五氯化磷，其中优选二氯亚砜。由化合物1合成化合物2所采用的醇为甲醇，乙醇，其中优选乙醇。由化合物2与化合物3反应合成化合物4，所采用的碱1为叔丁基氯化镁，氢化钠，氨基钠，丁基锂，其中优选叔丁基氯化镁，该反应以四氢呋喃为溶剂。化合物5与化合物。
7、4在碱性条件下直接缩合制备得到目标化合物。所用碱1与化合物2之间的摩尔比为13，其中优选比例为2，该反应温度选择为2575，其中优选4555。所用的碱2为氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，氨基钠，甲醇钠，甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾，丙醇钠，丙醇钾，丁醇钠，丁醇钾，其中优选丁醇钾。具体实施方式0007以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。0008实施例步骤一向250ML三口烧瓶中加入214G4甲磺酰基苯乙酸，并加入110ML二氯甲烷，常温搅拌，量取29ML二氯亚砜约476G缓慢滴加如反应体系，滴加完毕后搅拌反应1H；将反应液于50下旋蒸至干，得灰白色固体；向灰白色固体中加入100ML无水。
8、乙醇，搅拌05H，固体完全溶解；将反应液于45下旋蒸浓缩至干，得类白色产品，产品于40干燥12H，得化合物2的白色固体239G，收率为9876。0009步骤二向250ML三口瓶中加入121G化合物2及60ML四氢呋喃，加热搅拌，控温50，向体系中缓慢滴加50ML2N叔丁基氯化镁的四氢呋喃溶液，加热反应2H；称取76G化合物3溶于40ML四氢呋喃中配成溶液，将该溶液缓慢滴加入上述反应体系中，控温50反应5H，TLC检测反应终点；待反应结束，向体系中滴加100ML1N的碳酸钠溶液，搅拌05H，将反应液于50旋蒸浓缩，得棕色混浊液；向该浑浊液中加入150ML乙酸乙酯，分液，有机相用1N的氢氧化钠溶液。
9、洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥2H后于45旋蒸浓缩至干，得灰白色固体；将所得固体用正己烷打浆，得化合物4的白色固体114G，收率为7880。0010步骤三向250ML三口瓶中，加入丁醇钾的四氢呋喃溶液35ML丁醇钾含量说明书CN104151232A3/3页5约为41G，控温0，将10G化合物4溶于70ML四氢呋喃中，缓慢滴加如反应体系；将110G化合物5加入反应体系，控温反应1H，室温下搅拌2H；向反应液中加入30ML乙酸的四氢呋喃溶液，搅拌1H后添加浓氨水溶液25ML，将该混合物加入回流3H，冷却至20，分液，将有机相浓缩至20ML，并添加乙酸异丙酯35ML；将所产生的溶液再次浓缩到约25。
10、ML，并添加乙酸异丙酯130ML，用饱和碳酸氢钠和水各洗涤两次，将有机相浓缩至干，得目标化合物6的白色固体106G，收率为8548。0011化合物4和化合物6的核磁共振数据如下。0012化合物41HNMR400MHZCDCL3912S,1H,816DD,1H,J182HZ,J224HZ,790D,2H,J85HZ,746D,2H,J84HZ,731D,1H,J82HZ,440S,2H,305S,3H,265S,3H。0013化合物61HNMR400MHZCDCL3871D,1H,J23HZ,8393,1H,J22HZ,790D,2H,J84HZ,774D,1H,J23HZ,756DD,1H,J180HZ,J223HZ,740D,2H,J85HZ,709D,1H,J80HZ,309S,3H,254S,3H。说明书CN104151232A。