技术领域
本公开涉及使用仅具有单个配送接口的装置从独立的贮存器递送至少 两种药物剂的医疗装置和方法。由使用者开始的单个递送过程导致非使用者 能够设定的剂量的第二药物剂和能够变化设定剂量的第一药物剂被递送到 患者。所述药物剂可以从两个或更多个贮存器、容器或包装中得到，其中每 个容纳独立的(单种药物化合物)或预混合的(共同配制的多种药物化合物)药 物剂。在通过控制和限定治疗方案(profile)针对具体的目标患者群能够优化 治疗反应的情况下，本发明可以是特别的有益。更具体地，本发明涉及一种 设计用于与药物递送装置一起使用的含药模块，其中所述含药模块包含第二 药剂的封壳。在一个实施例中，该封壳构造为确保在剂量递送过程中大于大 约80％的第二药剂的排出量。
背景技术
某些疾病状态需要使用一种或多种不同的药剂。为了递送最优的治疗剂 量，有些药物化合物需彼此以特定的关系被递送。这里，由于诸如但不限于 稳定性、折衷的治疗性能和毒理学的原因，可能期望组合治疗，而不是采用 单种制剂。
例如，在有些情况下，用长效的胰岛素和从高血糖素原基因的转录产物 衍生的类高血糖素肽-1(GLP-1)处理糖尿病患者可能是有益的。GLP-1发现于 人体中并作为肠激素由肠内的L细胞(L cell)分泌。GLP-1拥有使得它作为糖 尿病的潜在疗法而成为深入考察的主题的几种生理属性。
当同时递送两种或更多活性药剂或试剂时有一些潜在的问题。在制剂的 长期的、存放期限内的储存过程中，所述两种或更多活性试剂可能彼此相互 作用。因此，独立地储存活性成分并且仅在即将递送时组合它们是有利的， 其中所述递送例如为注射、无针注射、泵送、或吸入。然而，用于组合所述 两种试剂的方法必须易于且便于使用者可靠、重复和安全地执行。
另一个问题是构成组合治疗的每种活性试剂的量和/或比例可能需要根 据每个使用者或他们治疗的不同阶段变化。例如一种或多种活性试剂可能需 要滴定周期以逐渐地将患者引入到维持剂量(maintenance dose)。另一个例子 是如果一种活性试剂需要不可调节的固定剂量而另一种根据患者的症状或 身体健康状况而变化。这个问题意味着由于多种活性试剂的预混合制剂将具 有由专业护理人员或患者或使用者不能使之变化的固定比例的活性成分，这 些预混合制剂可能并不适合。
再一个问题产生于需要多种药物化合物治疗的地方，因为很多使用者不 能应付不得不使用多于一种药物递送系统或做出需要的剂量组合的必要准 确计算。特别对有右手使用和计算困难的使用者而言确实是这样。
因而，存在强烈的需求以提供用于在单个注射中或使用者易于执行的递 送步骤中递送两种或更多药剂的装置和方法。在具体的实施例中，本发明通 过提供用于两种或更多活性药物剂的单独的储存容器克服了以上提及的问 题，其中药物剂仅在单次递送过程期间组合和/或递送到患者。一种药剂的剂 量设定自动固定或确定第二药剂的剂量(即非使用者能够设定)。此外，在具 体的实施例中，给出了用于改变一种或两种药剂的量的机会。例如，通过改 变注射装置的属性(例如调拨使用者可变剂量或改变装置的“固定”剂量)， 一种流体的量能够变化。通过制造多种不同的次要药物容纳包装且每一种容 纳有不同体积和/或浓度的第二活性试剂，第二流体的量能够改变。这样，使 用者或专业护理人员将选择用于特定治疗制式的最适合的次要包装或系列 或不同包装系列的组合。
发明内容
从以下本发明的更加详细描述中这些和其它优点将变得明显。
本发明要解决的主要问题是提供一种便于给药的含药模块、药物递送系 统和方法。
在一个具体实施例中，本发明允许单个药物递送系统中多种药物化合物 的复杂组合。特别地，可以使得使用者能够通过一个单个的剂量设定机构和 单个配送接口来设定和配送多药物化合物装置。该单个剂量设定器可以控制 所述装置的机构，使得当一种药剂的单次剂量被设定且通过所述单个配送接 口配送时，个体的药物化合物的预定组合被递送。这个公开的上下文中的术 语“药物配送接口”可以是任何类型的出口，该出口允许两种或更多药剂从 药物递送系统出来并被递送到患者。在一个优选实施例中，单个药物配送接 口包括空心的针管。
通过限定个体的药物化合物之间的治疗关系，本发明的递送装置可助于 确保患者/使用者从多药物化合物装置接收最优治疗组合剂量，而不会有与多 个输入相关联的内在风险，其中使用者不得不在他们每次使用装置时计算和 设定正确的剂量组合。所述个体的药剂的组合优选地包括至少两种不同的药 物剂，其中每种药剂包括至少一种药物剂。所述药剂可以是流体，这里限定 为液体或气体或粉末，其能够流动并且当作用有易于改变它的形状的力时以 稳定的速率改变形状。可替代地，所述药剂的一种可以是由另一种流体药剂 携带、溶解或其它方式由另一种流体药剂配送的固体。
根据一个具体的方面，由于单个输入和相关联的预先限定的治疗方案可 以消除使用者每次使用装置时计算他们的处方剂量的需要、并且单个输入可 允许相当容易地设定和配送所述组合的化合物，所以本发明对有使用右手或 计算有困难的使用者会是特别的有益。
在一个优选的实施例中，多剂量的、使用者可选择的装置中容纳的诸如 胰岛素的主导的或主要的药物化合物能够与单次使用的、使用者可替换的、 容纳单次剂量的次要药剂的模块和单个配送接口一起使用。当连接到主要的 装置上时，所述次要的化合物在配送主要的化合物时被启动/递送。尽管本发 明具体地提到了胰岛素、胰岛素类似物或胰岛素衍生物、以及作为两种可能 的药物组合的GLP-1或GLP-1类似物，然而能够与本发明一起使用的还有： 诸如止痛剂、激素、β激动剂或皮质类固醇、或任意上述提及的药物的组合 的其它药物或药物组合。
为了本发明的目的，术语“胰岛素”应指胰岛素、胰岛素类似物、胰岛 素衍生物或者它们的混合物，包括人胰岛素或者人胰岛素类似物或者人胰岛 素衍生物。胰岛素类似物的示例包括但不限于Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32) 人胰岛素；Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素；Asp(B28) 人胰岛素；人胰岛素，其中位置B28中的脯氨酸被Asp、Lys、Leu、Val或 者Ala代替并且其中在位置B29中，Lys被Pro代替；Ala(B26)人胰岛素； Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素和Des(B30)人胰岛素。胰岛素衍 生物的示例是(但不限于)B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-棕榈酰 -des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素； B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人 胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰 ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰-Y-谷氨酰)-Des(B30)人胰岛素； B29-N-(N-石胆酰-Y-谷氨酰)-Des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七烷 酰)-Des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七烷酰)人胰岛素。
如这里使用的，术语“GLP-1”应指GLP-1、GLP-1类似物或者它们的 混合物，包括但不限于：Exendin-4(1-39)，一种具有如下序列的肽： H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Al a-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro- Pro-Pro-Ser-NH2；Exendin-3；Liraglutide；或者AVE0010 (H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu- Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr o-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2)。
β-激动剂的示例包括但不限于沙丁胺醇(salbutamol)、左沙丁胺醇 (levosalbutamol)、特布他林(terbutaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗 (procaterol)、奥西那林(metaproterenol)、非诺特罗(fenoterol)、双甲苯喘定甲 磺酸盐(bitolterol mesylate)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、班 布特罗(bambuterol)、克仑特罗(clenbuterol)、茚达特罗(indacaterol)。
激素类例如是垂体激素类或者下丘脑激素类或者调节活性肽和它们的 拮抗剂，比如是促性腺激素(Gonadotropine)(促卵泡激素(Follitropin)、促黄 体素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、促配子成熟激素 (Menotropin))、生长激素(somatropine)(促生长素(Somatropin))、去氨加压 素(Desmopressin)、特利加压素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普 瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林 (Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。
在具体的实施例中，本发明目标于有效地从含药模块排出或冲出所述次 要药剂使得至少大约80％、优选地大于90％通过所述单个配送接口从含药模 块排出。在有些情况下，可能是必须递送最小剂量的第一药剂到患者。在那 些情形下，重要的是当使用者设定最少剂量的所述第一药剂时，所述系统的 “冲刷(flush through)”性能尽可能高以排出大致全部的所述第二药剂。我们 最初的研究显示通过最小化所述第二贮存器的体积，增加了理论上的“冲刷” 性能。例如所述第二贮存器的体积从40微升减小到25微升，配送2单位剂 量的第一药剂时第二药剂的冲刷性能将从大约50％增加到大约80％。
优选地，所述次要药剂在与所述主要药剂的混合最小的情况下被排出。 这能够通过设计具有封壳的含药模块达成，其中该封壳具有整体的流动分布 装置或具有限定出流动分布系统的分立部件的集合。术语“流动(flow)分 布器”、“流动分布装置”以及“流动分布系统”在本申请中可互换使用，并 且其意指包括增加第二药剂从所述含药模块的排出量(优选增加到至少大约 80％的水平)的所有流动构造。在有些情况下，所述流动分布系统可以是单 个部件，然而在其它实施例中它可以是在所述含药模块中使用各种不同结构 限定出的诸如肋、螺旋件、沟槽或通道之类的部件的集合。
能够附接到药物递送装置的本发明的含药模块的一个实施例包括具有 远端和近端的壳体，其中所述近端具有被构造用于附接到药物递送装置的连 接器。所述含药模块包括容纳药剂的封壳。所述封壳可以具有顶部和底部密 封件，例如导入密封件、隔膜或其它可刺穿密封件。所述容纳的药剂可以是 单次剂量的药剂。此外，流动分布系统包含于所述封壳中。所述流动分布器 可最小化所述药剂的流动停滞并且促进/最大化通过所述封壳并流出所述含 药模块的塞流(plug flow)。
所述隔膜优选地使用套圈(ferrule)或类似于常规地用于将橡胶隔膜紧固 到标准的多剂量筒中的那些部件的其它隔膜固持件固定到所述封壳。在其它 实施例中，所述隔膜能够通过诸如机械摩擦配合和非机械粘合等的很多可替 代方式固定。所述隔膜可以由允许被空心的针刺穿且能够用于与所述封壳的 主体实现适当密封的橡胶、聚合物、或其它任何材料构成。优选地，所述封 壳包含玻璃指管或指管由能够容纳封壳中储存(独立地或与其它部件或外包 装等组合地)的药剂的材料制成的其它类型的指管。
所述流动分布器可以是导致所述药剂的径向和/或环状的和/或轴向和/ 或周向/旋涡流动并且显著减小或阻止回混发生和/或停滞区域形成的任何结 构或结构/特征(feature)的集合。优选地，所述流动分布器为圆柱销，所述圆 柱销具有限定出一个、两个、或更多药剂流动通道的两个或更多支撑肋或流 动沟槽。优选地，所述流动分布器包括一个或更多径向导向叶片(vane)。总 的来说，所述流动分布器的使用还大大地提高了在封壳和/或含药模块的制造 过程中有关封壳填充的效率。
在另一个实施例中，所述流动分布器和所述指管可以被设置为单件部 件，例如为单件模制部件。可替代地，例如，利用诸如成形配合、压配合或 材料配合、诸如焊接、粘接等、或它们的任意组合的设计原理，所述流动分 布器和所述指管可制成单件部件。所述单件部件可以包括一个、两个或更多 药剂流动通道，优选一个流动通道。
优选地，所述含药模块包含封壳，该封壳为(次要的)药剂的无菌整装密 封的贮存器。所述封壳还可以是能够替换的。优选地所述封壳容纳液体药剂， 最优选地包括类高血糖素肽-1(GLP-1)。在有些情况下，优选地所述封壳容纳 液体药剂，所述液体药剂包括至少两种药物剂的混合物，例如高血糖素肽 -1(GLP-1)和胰岛素的混合物。
另一个实施例覆盖一种含药模块，其中，第一针固定在所述模块壳体的 近端。所述第一针可以固定于位于所述模块壳体近端的固位帽(retentiaon cap) 中。第二针固定于所述壳体的远端中。具有顶部和底部密封件或隔膜的封壳 被构造用于与所述第一针和第二针流体接合。所述封壳可以容纳单次剂量的 次要药剂。所述含药模块可具有接合所述封壳的固位特征。在一个更优选的 实施例中，当所述含药模块附接到药物递送装置时，所述第一和第二针分别 刺穿所述顶部和底部密封件。优选地，所述含药模块清洁地密封在单独的无 菌保护容器中。所述固位帽优选地构造为当所述含药模块附接到所述药物递 送装置时向远端方向轴向移动。
在希望对药物递送系统进行填装的有些情况下，所述含药模块中的封壳 可以包括旁路，该旁路允许来自主贮存器中的药剂流动绕过(flow around) 所述封壳并流出所述第二针。所述旁路可以是能够在不与所述次贮存器/药剂 连通的情况下从所述主贮存器携带所述药剂到第二针的诸如通道、管、导管、 沟槽、槽、或任何其它类似通路的任何构造。这样的旁路的优点是允许所述 多次使用的药物递送装置被填装并且允许所述主针和次针两者被填装而不 排出任何体积的次要药剂。这种情况下，所述次贮存器的密封件在填装后可 被刺穿以允许注射所述主要的和次要药剂两者。可替代地，所述旁路通道可 用于仅注射所述主要药剂。
药物递送装置优选地包括包含至少一种药物剂的药剂的主贮存器、剂量 设定器、剂量设定按钮和递送机构。所述剂量按钮可以可操作地连接到所述 主贮存器。所述剂量设定器可以可操作地连接到所述主贮存器。所述递送机 构可以是任何类型，例如所述递送机构可以利用可旋转的活塞杆，优选利用 具有两个不同螺纹的可旋转活塞杆。
此外，公开了一种从单独的容器配送固定剂量的一种药剂和可变化剂量 的主要药剂的方法，该方法包括如下的步骤：首先，设定具有单个剂量设定 器的药物递送装置的主贮存器中容纳的第一药剂的剂量。接着，启动剂量按 钮从所述主贮存器向远端方向移动所述设定剂量的第一药剂并且同时迫使 大致全部的非使用者能够设定剂量(例如单次剂量)的第二药剂从密封的封 壳，通过优选地为空心注射针的单个配送接口，所述封壳具有整体的流量分 布器，其中所述封壳容纳于可拆卸的/用后可丢弃的诸如之前描述的那些含药 模块样的含药模块中。在递送过程完成时，大致全部的所述第二药剂和所述 设定剂量的第一药剂通过所述单个配送接口被排出。我们用“大致全部”意 指至少大约80％的所述第二药剂从所述封壳被排出，优选地至少大约90％的 所述第二药剂从所述封壳被排出。在一种布置中，优选地至少大约80％在所 述主要药剂的第一个50微升(5单位)的流中被递送。
在另一个实施例中，本发明指向可操作地通过单个配送接口递送两种或 更多药剂的药物递送系统。所述药物递送系统包括容纳至少一种药物剂的药 剂的主贮存器。剂量按钮可操作地连接到所述药剂的主贮存器。所述单个配 送接口被构造用于与所述主贮存器的流体连通。所述含药模块包含包括流动 分布系统的封壳。所述流动分布系统可以具有一个、两个或更多药剂流动通 道。至少一种药物剂容纳于所述封壳中。所述剂量按钮的单次启动导致药剂 从所述主贮存器以及至少一次剂量的药物剂从所述封壳通过所述单个配送 接口被排出。所述药物递送装置可包括壳体，所述壳体包含可操作连接到所 述主贮存器的单个剂量设定器。从所述封壳通过所述单个配送接口被排出的 所述药物剂的剂量可以是非使用者能够设定的。所述封壳可以容纳仅单次剂 量的至少一种药物剂。
所述药物递送系统的主贮存器可以与所述封壳流体连通。这里，所述剂 量按钮的启动可导致药剂从所述主贮存器流入所述次贮存器并且由此从所 述封壳推出所述第二药剂。
在另一个实施例中，本发明指向一种注射装置，其中，次要药物化合物 容纳在针子组件(含药模块)中，针子组件包含(永久地或可拆卸地)设计用于 附接到相关联的主要的或主导的药物递送装置的封壳。所述主导的装置的启 动启动了所述封壳中容纳的所述次要药物化合物和所述主导的药物递送装 置的贮存器中容纳的主要药物化合物的配送。作为分离的单位或混合的单位 的化合物组合借助于整体的针被递送到人体。这将提供组合药物注射系统， 从使用者的角度看，该药物注射系统将以非常紧密地匹配目前可用的使用标 准针的注射装置的方式实现。一个可能的递送过程将包括以下步骤：
1.将含药模块附接到主要的注射装置的远端(例如容纳主要药物化合物 的3毫升筒的筒保持器的螺纹中枢(hub))，使得所述含药针的近端与所述主 要的药物化合物流体连通。
2.调拨/设定所述主要的注射装置使得其准备配送期望剂量的所述主要 的化合物。
3.将所述含药针的远端插入期望的注射部位。在有些设计中，所述含药 针的插入能够触发递送所述次要的化合物。
4.通过启动剂量按钮投送所述主要的化合物。这还可以导致所述次要的 化合物自动配送。
5.除去并丢弃所述含药针模块。
本发明的所述含药模块能够设计用于与具有适合的相容接口的任何药 物递送装置一起使用。然而，可以优选地如以下的方式设计所述模块：通过 采用专用的或编码的特征以防止不适合的含药模块附接到不匹配的注射装 置，限制所述含药模块使用于一个专用的主要的药物递送装置。在有些情形 下，从治疗和安全的观点看确保所述含药模块专用于一种药物递送装置(或 装置的族)同时还允许标准的药物配送接口附接到所述装置是有益的。当所 述模块附接时，这将允许使用者递送组合的治疗，但是在有些情形下，还将 允许通过标准的药物配送接口独立地递送所述主要的化合物，所述情形诸如 但不限于：以防止双倍投送次要的化合物的潜在风险的方式进行所述主要化 合物的剂量分切或补充。
本发明的具体实施例的特别的益处是：所述含药模块使得当需要时定制 (tailor)剂量制式(dose regime)成为可能，特别是对于特定药物必需滴定周期的 情况下。所述含药模块能够以具有明显区别的特征的很多滴定级别被供应， 所述特征例如为但不限于：特征的美观设计或图形或编号等，使得能够指导 患者以便于滴定的特定顺序使用所述供应的含药模块。可替代地，开方的内 科医生可以为患者提供很多“级别一”的滴定含药模块，并然后当这些结束 时，内科医生则可以为下个级别开方。这个滴定程序的关键的优点是主要的 装置从头至尾保留不变。
在本发明的一个优选的实施例中，所述主要的药物递送装置使用不止一 次，因而为多次使用的。这样的装置可以具有或不具有主要的药物化合物的 可替换的贮存器，然而本发明同样地适用于两种情境。还可能的是具有用于 不同状况的一套不同的含药模块，能够作为一次性的额外的药品被开给已经 使用标准药物递送装置的患者。如果患者试图重复使用之前使用的含药模块 时，本发明包括能够警告患者这种情形的特征。这样的警告使用者的手段包 括以下的一些或全部：
1.一旦所述模块已经使用且除去，物理上防止含药模块再次附接到所述 主要的药物递送装置。
2.物理上防止使用过的药物配送接口插入患者(例如单次使用的护针器 类型的布置)。
3.一旦药物配送接口已经使用/插入，物理上/液压上防止随后的液体流 动穿过药物配送接口。
4.物理上锁住所述药物递送装置的剂量设定器和/或剂量按钮。
5.可视的警报(例如改变颜色和/或一旦插入和/或发生流体流动所述模块 上指示窗口中的警报文字/指示)
6.触觉反馈(以下使用的模块中枢的外部表面上触觉特征的出现或缺失)
这个实施例的另一个特征可以是借助一个注射针并且在一个注射步骤 中两种药剂都被递送。相比两次单独的注射给送减少了使用者步骤，这为使 用者供给了方便的益处。这个方便的益处还可导致提高与所开治疗方案的一 致性，特别对发现注射不适或具有计算或使用右手困难的使用者来说。
本发明还覆盖递送储存在单独的包装中的两种药剂的方法，单独的包装 例如为标准的多次剂量的玻璃筒和单次剂量的封壳。所述药剂可以两者都是 液体，或可替代地药剂的一种或多种可以是粉末、悬浮液或浆液。在一个实 施例中所述含药模块能够被填充有粉末状的药剂，当该粉末状的药剂通过含 药模块被注射时，所述粉末状的药剂或者被溶解或者被夹带在主要药剂中。
通过阅读以下的详细描述和参照适合的附图，本发明的这些以及不同方 面的其它优点对本领域的普通技术人员而言将变得显而易见。
权利要求的内容限定了本发明的范围。本发明不限于具体的实施例和包 括不同实施例的元件的任意组合。而且，本发明包括权利要求的任意组合和 权利要求公开的特征的任意组合。
附图说明
参照附图这里描述了示例性实施例，其中：
图1示出了能够与含药模块一起使用的一种可能的药物递送装置；
图2示出了具有次要药剂的整装式(self-contained)贮存器的本发明的含 药模块的一个实施例，其中贮存器具有两个可刺穿膜片；
图3示出了具有次要药剂的整装式贮存器的本发明的含药模块的一个实 施例，其中贮存器具有附接到递送器的两个可刺穿膜片；
图4示出了具有次要药剂的整装式贮存器的本发明的含药模块的一个实 施例，其中贮存器具有两个可刺穿膜片和装填旁路；
图5示出了具有环形流动分布器的本发明的含药模块中的整装式贮存器 的分解的实施例；
图6示出了本发明的含药模块中整装式贮存器中包含的环形流动分布器 的一个实施例的近距离示图；
图7示出了本发明的含药模块中整装式贮存器中包含的环形流动分布器 的一个实施例使用的药剂流动路径；
图8示出了本发明的含药模块中整装式贮存器中包含的具有径向导向叶 片的环形流动分布器的另一个实施例的近距离示图；
图9示出了使用图8示出的环形流动分布器的理论药剂流动路径；
图10示出了本发明的环形流动分布器的若干其它可能的实施例的近距 离示图。
具体实施方式
所公开的药物递送装置的具体实施例能够通过单个出口或药物配送接 口给送固定的预定剂量的次要的药物化合物(药剂)和可变剂量的第一主要的 或第一药物化合物。使用者设定主要药剂的剂量自动确定了固定剂量的所述 第二药剂，其优选地为容纳于具有整体的流动分布器/分布系统的封壳中的单 次剂量。在一个优选的实施例中，所述药物配送接口为针管(空心针)。图1 示出了能够附接本发明的含药模块4(见图2-4)的药物递送装置7的一个例 子。每个含药模块优选地为整装式的并设置为密封且无菌的用后可丢弃模 块，该模块具有与药物递送装置7的远端32处的附接手段相适配的附接手 段8。尽管没有示出，制造商能够供应容纳于保护性的且无菌的容器中的所 述含药模块，其中使用者将剥开或撕开密封件或容器本身以获取所述无菌的 含药模块。在有些情况下，可能期望设置用于所述含药模块每端的两个或更 多的密封件。
任何已知的附接手段可被用于将所述含药模块附接到选择的药物递送 装置，其中附接手段包括所有类型的永久的和可除去的连接手段，诸如螺纹、 搭扣锁、搭扣配合、鲁尔(lure)锁、卡口、搭扣环、键槽以及这些连接的组合。 图2-4将附接手段8示出为如接合药物递送装置7的远端32的螺纹9的螺 纹。图2-4中示出的实施例具有的益处是：所述第二药剂2作为单次剂量完 全地容纳于封壳31中，因此最小化了第二药剂和含药模块4的构造(具体地 壳体10)中使用的材料之间的材料不相容性的风险。这还允许所述封壳被制 造和组装为单独的独立子组件。圆柱形销的使用也显著地帮助了封壳的填充 (例如将药物填充入大直径开口，插入圆柱形销，装上部密封件)。
为了最小化由回流和/或停滞区域引起的、在配送操作结束时可能留在封 壳31中的第二药剂的残余体积，流动分布器23定位于封壳31(见图5)的指 管(vial)22元件中。指管、次要药剂和流动分布器被隔膜(或类似的、可刺穿 类型的密封件)6a和6b密封，隔膜6a和6b或者使用套圈(ferule)20a和20b 被固定到封壳，或者通过其它手段(例如指管内径上的径向干涉卷边 (interference bead))固持。优选地，套圈由可卷曲材料制成，最优选诸如铝的 金属。优选地，流动分布器23的设计应当确保至少大约80％的第二药剂通 过针3的远端从封壳31中排出。最优选地应当排出至少大约90％。第一药 剂1从主要的容器11通过封壳31进入针3的近端的理想移位将在没有实质 上混合两种药剂的情况下移位第二药剂2。
含药模块4到多次使用的药物递送装置7的附接使得位于模块4的近端 17的接合针5刺入密封多次使用的装置7的筒11的远端的隔膜。一旦接合 针穿过筒的隔膜，就产生了在第一药剂1和针5之间的流体连接。然后以常 规的方式(例如通过调拨出适合的数字的单位，或者如果仅可以是单次剂量 或固定剂量则旋开(cocking)装置)使用剂量设定器12(见图1)设定多次使用的 装置7的剂量。当次要的容器相对于针3轴向移动时(例如附接过程中，或 在护针器或类似插入触发器的作用下)，容纳所述次要药剂的密封件被针3 和针5刺穿。然后借助装置7上的剂量按钮13的启动通过皮下注射药剂实 现药剂的配送。本发明的剂量按钮能够是使得由剂量设定器设定的剂量的第 一药剂朝着装置的远端32向远侧移动的任何触发机构。在一个优选实施例 中，剂量按钮可操作地连接到接合第一药剂的主贮存器中的活塞的心轴 (spindle)。在另一个实施例中，所述心轴为包括两个不同螺纹的可旋转活塞 杆。包含于封壳中的流动分布器可以被用于最小化配送过程中两种药剂之间 发生混合的风险，因而促进塞流。在促进塞流时可能期望最小化或优选地防 止垂直于流动方向的横截面面积的改变，其中两种药剂在流动方向上开始互 相接触。虽然期望最小化或优选地防止流动通道横截面面积改变，但是对固 定量的第二药剂而言，这在标准针布置中的结果是将增加流动通道的长度。 这可导致含药模块的轴向长度过大且不可接受。使用本发明的流动分布器可 以提供具有最小化的横截面面积和足够长度的流体通路以在可接收的最小 轴向包装空间中储存第二药剂。
图2-图4中示出了能够使用本发明的含药模块4的实施例。在这些实施 例中，所述含药模块4包含分离的次要的容器或封壳31，次要的容器或封壳 31容纳固定的单次剂量的次要药剂2。在一些例子中，该次要药剂可以是两 种或更多药物剂的混合物，所述药物剂能够与药物递送装置7中的主要的药 物化合物相同或不同。优选地所述封壳永久地置于含药模块中并且设计为给 送固定的预定剂量的第二药剂，然而，在一些例子中，可以优选地设计所述 模块使得当所述封壳变空时能够被除去且用新的封壳替换。
在图2-图5中示出的实施例中，封壳31具有用可刺穿膜片或隔膜6a和 6b密封的端部，可刺穿膜片或隔膜6a和6b提供了用于第二药剂的密闭的且 无菌的容器。主针或接合针5能够相对于封壳31轴向移位使得在压下位置 主针5将戳穿顶部膜片6a。当封壳相对于针3轴向移动(例如附接过程中、 或在护针器或类似插入触发器的作用下)时，输出针3突伸于封壳31的下 表面之上并且刺穿下部膜片6b。
在将含药模块使用或附接于诸如图1所示的药物递送装置的多次使用的 药物递送装置的过程中，所述主针5刺穿包含于装置7中的筒11的隔膜。 该附接导致固位帽16向向远侧移动预定的轴向位移，使得固位帽16承靠筒， 导致固位特征15a和15b被克服，并且所述主针刺穿封壳31的顶部膜片6a。 一旦封壳的顶部承靠固位帽，将封壳保持于含药模块4中的固位特征将被克 服并且所述封壳轴向向下移动。所述封壳31的轴向移动导致输出针3的近 端刺穿封壳31的下部膜片6b。
在配送药剂过程中为了最小化含药模块中的封壳31中容纳的第二药剂 向主要药剂中的扩散，一流动分布器包括于所述封壳中。这个流动分布器还 确保从系统中有效排出次要药剂，大大地最小化了残留体积，并且有助于制 造/填充所述封壳。图6-9中，流动分布器的两个可能实施例被示出为圆柱销。 首先看图6和图7，圆柱销23置于指管22中并且构造为使得次要药剂填充 由两个或更多支撑肋24的形状和位置限定的流动通道27和28。在一个优选 的实施例中，销定位成使得流动通道的边缘直接接触指管的内壁。在另一个 实施例中，流动分布器和指管可以被设置为单件的部件，例如为单件的模制 的部件。可替代地，流动分布器和指管一起能够制造或组装成流动分布器和 指管构成整体的单件部件。例如，利用诸如成形配合(form fit)、压配合、或 材料配合(material fit)、诸如焊接、粘接、或类似、或上述任意组合的设计原 理实现这样的单一构造。该单件部件可以包括一个或更多的药剂流动通道， 优选地一个流动通道。所述流动分布器(圆柱销)能够以与主要的和第二药剂 相容的任何材料构造。优选地能够制成指管和/或流动分布器的相容的构造材 料包括但不限于：COC(基于乙烯和降冰片烯(norbornene)的非晶态聚合物， 也称为环烯烃共聚物、乙烯共聚物、环烯烃聚合物、或乙烯降-降冰片烯共 聚物)；LCP(具有芳香聚酰胺化学结构的液晶聚合物，其中所述化学结构包 括由酰胺基链接的线性替代芳香环，并且还可以包括基于对羟基苯(甲)酸和 相关单体的部分晶状的芳香聚酯以及高聚芳香酯)；PBT(聚对苯二甲酸丁二 醇酯热塑性的晶状聚合物或聚酯)；COP(基于降冰片烯或降冰片烯衍生物的 开环聚合的环烯聚合物)；HDPE(高密度聚乙烯)；以及SMMA(基于甲基丙烯 酸甲酯和苯乙烯的苯乙烯甲基丙烯酸甲酯共聚物)。与封壳和主要药剂的筒 两者一起使用的针可刺穿隔膜、塞子、和/或密封件、甚至流动分布器可以采 用TPE(热塑性的弹性体)；LSR(液体硅橡胶)；LDPE(低密度聚乙烯)；和/或 任何种类的自然的或合成的医用橡胶制成。
通过支撑肋24的尺寸、几何形状和数量的变化，流动通道的形状能够 被优化以促进箭头29和30所示的药剂的塞流。流动分布器和指管壁之间形 成的环带的横截面面积应当保持相对小。可用于储存次要药剂的体积将等于 封壳的内部体积减去流动分布器的体积。因而，如果流动分布器的体积少量 地小于封壳的内部体积，则将留下次要药剂占据的小体积。因此，当储存小 体积的药剂时，封壳和流动分布器两者的尺度可以较大。另一个益处是，由 于用于药剂的可用体积由流动分布器和其外壳之间的体积差限定，所以外部 封壳的几何形状不受药剂的体积支配。结果，对于小体积的次要药剂(例如 50微升)而言，封壳的尺寸对于操作、运输、制造和组装而言能够是可接受 的。通过使用不同的销几何形状，还可相对容易地制造一系列具有不同固定 剂量体积的针而无需改变封壳的外部尺寸，因此没有牵涉到含药模块子组件 的其余部分。如图7所示，来自所述针的流动30最初为径向，直到该流动 抵达指管22和圆柱销23之间形成的环带。
优选地，将使用考虑流体动力学和热动力学的流体动力学计算机模拟程 序以获得最优的圆柱销设计。最小化或消除封壳中次要药剂的逆流将极大地 提高从系统中排出的百分比。除去或减小封壳中的逆压力梯度能避免回流 (recirculation)。这能通过在封壳中具有不变的横截面以实现环形流动模式而 达成。可替代地，使用径向流和/或周向流(即旋涡)改变流动方向能够避免逆 压力梯度(adverse pressure gradient)。如提及的，能够通过操纵由流动分布器 占据/移位的体积调节次要药剂的体积。
为了进一步除去在下部隔膜的表面处产生滞留体积的可能性和减少在 径向流动部分和环形流动部分之间的过渡处形成涡流的可能性，图8和图9 示出了包括一个或更多径向导向叶片25的圆柱销23的另一个实施例。此外， 存在于径向流动部分的通道27的宽度变窄以加速基部处的流动从而有助于 排出次要药剂和减少存在于下部隔膜上的滞留体积。此外，由于插入圆柱销 (它们将象缓冲板一样帮助起作用以偏转/容纳发生的任何向上的飞溅)，所以 类似这些的径向特征还可以有助于减少/去除填充进程中由飞溅造成的药剂 损失。图9示出了从计算机流体动力学模型获得的通过封壳的流动模式。使 用图8和9示出的流动分布器，计算机模型预计封壳中小于5％的残留体积 的次要药剂将在剂量递送后留在封壳中，因此实现了大约95％的排出量。图 10示出了能够使用于本发明中的流动分布器的替代设计。当然，如所提及的， 流动分布系统能够同样地包括含药模块中的结构部件的组合。例如，指管的 内表面能够构造成具有沟槽和肋以限定流体流动通道，并且密封件能够构造 为帮助将从轴向到径向的流体流动变为旋涡或相反。
在任一上述描述的本发明的实施例中，第二药剂可以是粉末状的固体状 态、容纳于封壳中的任意流体状态，或者涂覆于药物配送接口的内侧表面或 圆柱销。较大浓度的固体形式的药剂具有的益处是相比于具有较小浓度的液 体占据较小的体积。这从而减少了含药模块的耗损(ullage)。附加的益处是固 体形式的第二药剂相比液体形式的药剂可以更加直接地密封于次贮存器中。 所述装置将以与配送过程中第二药剂溶解于第一药剂的优选实施例相同的 方式使用。
返回图4，示出了本发明的另一个实施例，其中旁路通道19作为封壳 31的部分被结合以便于为输出针3装填第一药剂。可替代地，能够使用所述 旁路在没有第二药剂2的情况下直接配送的第一药剂1。当这个实施例的含 药模块4附接到诸如图1中示出的装置的装置时，主针5刺穿封壳31的隔 膜6a。然而，在主针5刺穿隔膜前，使用者有利用旁路通道19进行装填或 进行仅配送主要药剂的操作的选择权。这是通过配送主要药剂到固位帽16 和顶部可刺穿膜片6a之间的空腔33中实现的。由于空腔33与旁路通道19 流体连通，所述主要药剂绕封壳31流动并进入下部空腔34且通过输出针3 排出。在可选的装填操作完成后或执行主要药剂的直接配送后，含药模块能 够完全地附接(在螺纹的情况下旋转)到多次使用的药物递送装置7，导致输 出针和主针分别地刺穿贮存器或封壳的下部和顶部膜片。膜片6a和6b的刺 穿开通了第一和第二药剂之间的流体连通以允许它们通过多次使用的装置 上的配送机构被配送。当这发生时，旁路通道19与封壳31的内含物隔离。
以上描述的实施例的含药模块之间的连接或附接可包含附加的特征(未 示出)，诸如连接器、挡块、花键(spline)、肋、沟槽以及类似设计特征，它 们确保具体的含药模块仅对匹配的药物递送装置是可附接的。这样的附加的 特征将防止不适合的含药模块插入到不匹配的注射装置中。
含药模块的形状可以是圆柱体或适合于限定流体贮存器或容纳次要药 剂的分离的整装式贮存器以及附接一个或更多针管的任意其它几何形状。贮 存器或封壳能够由玻璃或其它适合接触药物的材料制造。整体的注射针能够 是适于皮下或肌肉内注射的任意针管。
此外，含药模块能够结合安全遮护装置，该安全遮护装置将防止意外的 针卡住并减少患针恐惧症的使用者经历的焦虑。安全遮护的确切设计对本发 明并不重要，然而，一个优选的设计是可操作连接到第一和/或第二贮存器的 安全遮护装置。在这样的设计中，安全遮护的启动将解锁药物递送系统并且 在一些情况下导致在启动剂量按钮以从第一贮存器中配送主要药剂之前配 送第二药剂。它还能够作为使用者输入/触发器使用以使得封壳被刺穿(由此 提供了自动装填模式功能，如果需要)。
优选地，所述含药模块作为被密封以保持无菌的孤立且单独的装置由制 造商提供。所述模块的无菌密封优选地设计为当使用者将所述含药模块推进 或附接到药物递送装置时自动打开，例如通过切割、撕开或剥开自动打开。 诸如注射装置端部上的倾斜表面的特征或所述模块内的特征可以帮助打开 密封。
本发明的含药模块可以设计为与多次使用的注射装置结合操作，注射装 置优选地为与图1示出的注射装置类似的笔状多剂量注射装置。所述注射装 置能够是重复使用的或用完后即丢弃的装置。用完后即丢弃的装置意指从制 造商获得的预装有药剂并且初始药剂用尽后不能再装新药剂的注射装置。所 述装置可以是固定剂量的或能够设定剂量的。它还可以是多剂量装置或单次 使用的装置。
一般的注射装置包含筒或其它的药品贮存器。这个筒一般为圆柱形状且 通常以玻璃制造。所述筒在一个端部用橡胶塞密封并在另一个端部用橡胶隔 膜密封。所述注射装置设计为递送多次注射。所述剂量按钮可以是使得由剂 量设定器设定的第一药剂的剂量朝着装置的远端向远侧移动的任何触发结 构。在一个优选实施例中，所述剂量按钮可操作地连接至接合第一药剂的主 要贮存器中的活塞的心轴。递送机构通常由使用者的手动动作驱动，然而， 所述注射机构还可以通过诸如弹簧、压缩气体或电能的其它手段驱动。在另 一个实施例中，心轴为包括两个不同的螺纹的可旋转活塞杆。
在含药模块容纳单次剂量的药剂的某些实施例中，含药模块可能不得不 附接到药物递送装置以为患者给送贮存器中的单次剂量药剂。换句话说，所 述含药模块不可以构造成孤立的注射装置使用。这是因为所述含药模块不具 有递送机构而是依赖于它必须附接的药物递送装置容纳的剂量递送机构。
以上已经描述了本发明的示例性实施例。然而，本领域的熟练技术人员 将理解，可以在不偏离权利要求限定的本发明的真实范围和精神的情况下针 对这些实施例做出改变和变型。
附图标记
1第一药剂
2第二药剂/次要药剂
3针
4含药模块
5主针/接合针
6a顶部隔膜/膜片/密封件
6b底部隔膜/膜片/密封件
7药物递送装置
8附接手段/连接器
9螺纹
10壳体
11主贮存器/筒
12剂量设定器
13剂量按钮
15a，15b固位特征
16固位帽
17模块的近端
19旁路通道
20a，20b套圈
22指管
23流动分布器/销/环状销/圆柱销
24支撑肋
25径向导向叶片
27，28通道
29，30药剂的流动，箭头
31封壳/次贮存器
32装置的远端
33空腔
34下部空腔