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1、10申请公布号CN104151253A43申请公布日20141119CN104151253A21申请号201410382096222申请日20140806C07D239/55320060171申请人四川同晟生物科技有限公司地址618000四川省德阳市旌阳区天元镇武庙村72发明人燕青李德勇汪有斌王玲74专利代理机构成都蓉信三星专利事务所普通合伙51106代理人刘克勤54发明名称阿格列汀中间体的合成方法57摘要本发明是一种合成阿格列汀中中间体26氯3,4二氢3甲基2,4二氧代12H嘧啶基甲基苯甲腈的方法，属于化学药物中间体制备方法领域。所述制备方法包括1甲基脲与丙二酸反应得到1甲基巴比妥酸；21甲。
2、基巴比妥酸与三氯氧磷取代得带3甲基6氯尿嘧啶；33甲基6氯尿嘧啶与邻氰基苄溴反应得到阿格列汀中间体26氯3,4二氢3甲基2,4二氧代12H嘧啶基甲基苯甲腈。本发明所用试剂安全，后处理方便，制备产物收率高，适合工业化生产。51INTCL权利要求书1页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页10申请公布号CN104151253ACN104151253A1/1页21一种阿格列汀中间体的合成方法，该中间体是26氯3,4二氢3甲基2,4二氧代12H嘧啶基甲基苯甲腈，合成步骤如下A甲基脲与丙二酸或甲基脲与丙二酸酯，于有机溶剂中，在碱的作用下反应，关环得1甲基巴比妥。
3、酸；B将1甲基巴比妥酸进行氯代反应，得到3甲基6氯尿嘧啶；C3甲基6氯尿嘧啶于有机溶剂中，在碱的作用下与邻氰基苄溴反应得到阿格列汀中间体26氯3,4二氢3甲基2,4二氧代12H嘧啶基甲基苯甲腈。2根据权利要求1所述阿格列汀中间体的合成方法，其特在在于步骤A中所述丙二酸酯为丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二异丙酯中的一种；所述有机溶剂为醋酸、甲醇、乙醇中的一种；所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂有机碱或者无机碱中的一种，优先选用甲醇钠；反应温度为60100。3根据权利要求书1所述阿格列汀中间体的合成方法，其特在在于步骤B中所述氯代反应的氯元素来自三氯氧磷；反应温度90110。。
4、4根据权利要求书1所述阿格列汀中间体的合成方法，其特在在于步骤C中所用有机溶剂为N,N二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种，优先选用四氢呋喃；所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂，中的一种，优先选用叔丁醇锂，反应温度为2080。5根据权利要求书2所述阿格列汀中间体的合成方法，其特在在于反应温度为7090。6根据权利要求书3所述阿格列汀中间体的合成方法，其特在在于反应温度为110。7根据权利要求书4所述阿格列汀中间体的合成方法，其特在在于反应温度为030。权利要求书CN104151253A1/4页3阿格列汀中间体的合成方法技术领域0001本。
5、发明涉及阿格列汀中间体26氯3,4二氢3甲基2,4二氧代12H嘧啶基甲基苯甲腈的合成方法。背景技术0002阿格列汀ALOGLIPTIN，化学名263R3氨基1哌啶基3,4二氢3甲基2,4二氧代12H嘧啶基甲基苯甲腈苯甲酸盐。苯甲酸阿格列汀ALOGLIPTINBENZOATE是日本TAKEDA公司研发的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IVDPPIV抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1GLP1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽GIP的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准，2013年1月25日FDA批准的治疗II型糖尿病药物。0003其关键中间体26氯3,4二氢3甲基2,。
6、4二氧代12H嘧啶基甲基苯甲腈的合成方法有如下报道0004根据专利EP1586571WO2005/095381和文献JMEDCHEM2011,54,510524报道了方案1的合成方法00050006根据该方法，用NAH作碱，在LIBR的催化下，以DMF和DMSO作溶剂，在低温下反应合成N苄基尿嘧啶衍生物1，收率为54。用碘甲烷，NAH作碱，在LIBR的催化下，以DMF和DMSO作溶剂烷基化得到阿格列汀中间体26氯3,4二氢3甲基2,4二氧代12H嘧啶基甲基苯甲腈，收率为72。上述方法中，有如下缺点1使用危险物质NAH,要求溶剂作无水处理。2所用溶剂为DMF和DMSO的混合溶剂，DMF和DMSO。
7、都是高沸点溶剂，难以纯化，分离和回收。3反应过程中使用无水LIBR作催化剂，此催化剂及其容易吸潮而失去催化效果。4反应过程中使用碘甲烷价格较贵，且该试剂有毒。0007根据专利CA2755561WO2010/109468报道了方案2的合成方法0008说明书CN104151253A2/4页400090010根据该方法，邻氰基苄氨与异氰酸甲酯在二氯甲烷作溶剂，反应得到12异氰苄基3甲基脲；12异氰苄基3甲基脲和丙二酸二乙酯，在乙醇钠作碱，反应得到中间体2，或者，12异氰苄基3甲基脲和丙二酸，在乙酸作溶剂，乙酸酐的作用下反应得到中间体2；中间体2和三氯氧磷氯代反应得到26氯3,4二氢3甲基2,4二氧代。
8、12H嘧啶基甲基苯甲腈。在上述方法中使用了剧毒物异氰酸甲酯，异氰酸甲酯受热或者遇水会产生剧毒的氢氰酸气体及其他刺激性及毒性气体；方案2中使用的原料邻氰基苄氨价格昂贵，不容易得到，造成成本升高，且在最后纯化产物时，使用的是柱层析的方法，不符合工业化生产。0011因此，长久以来需要不仅克服上述本领域方法中的问题，而且还要安全，有成本效益，以及工业上的可行制备阿格列汀中间体26氯3,4二氢3甲基2,4二氧代12H嘧啶基甲基苯甲腈的方法。发明内容0012本发明的目的，是克服现有技术的缺点，提供一种新的阿格列汀中间体26氯3,4二氢3甲基2,4二氧代12H嘧啶基甲基苯甲腈合成路线，其技术方案是0013一。
9、种阿格列汀中间体的合成方法，该中间体是26氯3,4二氢3甲基2,4二氧代12H嘧啶基甲基苯甲腈，合成步骤如下0014A甲基脲与丙二酸或甲基脲与丙二酸酯，于有机溶剂中，在碱的作用下反应，关环得1甲基巴比妥酸；0015B将1甲基巴比妥酸进行氯代反应，得到3甲基6氯尿嘧啶；0016C3甲基6氯尿嘧啶于有机溶剂中，在碱的作用下与邻氰基苄溴反应得到阿格列汀中间体26氯3,4二氢3甲基2,4二氧代12H嘧啶基甲基苯甲腈。0017步骤A中所述丙二酸酯为丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二异丙酯中的一种；所述有机溶剂为醋酸、甲醇、乙醇中的一种；所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂等有机碱或者无。
10、机碱中的一种，优先选用甲醇钠；反应温度为60100，优先选用7090；0018步骤B中所述氯代反应的氯元素来自三氯氧磷；反应温度90110，优先选用110。0019步骤C中所用有机溶剂为N,N二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、说明书CN104151253A3/4页5三氯甲烷中的一种，优先选用四氢呋喃；所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂中的一种，优先选用叔丁醇锂，反应温度为2080，优先选用030。0020本发明的有益效果0021本方法原料便宜易得，成本低廉，反应过程不使用剧毒试剂，合成步骤简单，易操作，适合工业化生产。具体实施方式0022本发明是基于。
11、尿素衍生物，通过与丙二酸，乙酸酐反应得到巴比妥酸衍生物；然后巴比妥酸衍生物氯代得到中间体3甲基6氯尿嘧啶，最后与邻氰基苄溴，叔丁醇锂作碱，四氢呋喃作溶剂得到阿格列汀关键中间体26氯3,4二氢3甲基2,4二氧代12H嘧啶基甲基苯甲腈，其合成方法如方案3所示。该方法原料便宜，简单易得，反应过程没有使用剧毒试剂，合成步骤简单，易操作，适合工业化生产。00230024具体合成步骤如下00251甲基巴比妥酸的合成0026实施例10027取甲基尿素100G，丙二酸165ML，溶解到300ML乙酸中，搅拌加热至90。取乙酸酐540ML缓慢滴入反应液中，滴加完后，保温，继续搅拌反应。TLC监测反应完全后，将反。
12、应液降温至室温，减压浓缩至油状。加入500ML乙醇于0搅拌过夜，析出固体，过滤得黄色固体。将此黄色固体用乙醇重结晶，活性炭脱色得淡黄色固体165G，收率86,MP130131，LCMS143M11HNMRDMSOD6,400MHZ303S,3H,NCH3,356S,2H,CH2,1131S,1H,NH。0028实施例20029取甲基尿素100G，丙二酸二乙酯237G，溶解到甲醇钠364G的甲醇溶液中，搅拌加热至90反应12小时。降温至室温，过滤，将滤饼溶于500ML水中。将水溶液用浓盐酸调PH23,并降温至0搅拌1小时，析出固体，过滤得黄色固体。将此黄色固体用乙醇重结晶，活性炭脱色得淡黄色固体。
13、126G，收率66。0030实施例30031取甲基尿素100G，丙二酸二异丙酯279G，溶解到甲醇钠364G的甲醇溶液中，搅拌加热至90反应12小时。降温至室温，过滤，将滤饼溶于500ML水中。将水溶液用浓盐酸调PH23,并降温至0搅拌1小时，析出固体，过滤得黄色固体。将此黄色固体用乙醇重结晶，活性炭脱色得淡黄色固体100G，收率52。00323甲基6氯尿嘧啶的合成0033实施例4说明书CN104151253A4/4页60034取1甲基巴比妥酸165G溶于15L三氯氧磷中，在室温缓慢滴加55ML水。滴加完后，将反应液加热至110回流反应05小时。TLC检测反应完全后，将反应液降温至室温，减压浓。
14、缩，残余物用乙醇重结晶，活性炭脱色得淡黄色固体150G，收率83，1HNMRDMSOD6,400MHZ309S,3H,NCH3,588S,1H,CH,1264S,1H,NH。003526氯3,4二氢3甲基2,4二氧代12H嘧啶基甲基苯甲腈的合成0036实施例50037取3甲基6氯尿嘧啶100G溶于四氢呋喃中，在0时，搅拌下加入叔丁醇锂75G。取邻氰基苄溴134G溶于四氢呋喃中，并缓慢滴入反应液中，滴加完后，将反应液温度缓慢升至室温，并在室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全后，将反应液缓慢倾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物用THF和。
15、石油醚混合物重结晶得白色固体131G，收率77，1HNMR400MHZ,DMSOD6787D,1H,J76HZ,770T,1H,J76HZ,751T,1H,J76HZ,740D,1H,J8HZ,621S,1H,538S,2H,328S,3H。0038实施例60039取3甲基6氯尿嘧啶100G溶于四氢呋喃中，在5时，缓慢加入60的氰化钠27G，并控制温度小于0。取邻氰基苄溴134G溶于THF中，并缓慢滴入反应液中，滴加完后，将反应液温度缓慢升至室温，并在室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全后，将反应液缓慢倾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物用THF和石油醚混合物重结晶得白色固体105G，收率62。0040从实施例1，实施例2和实施例3对比得知，在合成1甲基巴比妥酸时，甲基脲与丙二酸在醋酸作溶剂，醋酸酐作催化剂为最优的条件。0041实施例5和实施例6对比得知，在合成6氯12异氰苄基3甲基嘧啶2,41H,2H二酮时，选用碱为叔丁醇锂的条件最优，而且在该步反应中避免使用高沸点的溶剂和昂贵的催化剂。0042尽管举例说明和描述了本发明的某些实施方式，应当清楚，本发明不限于本文所实施的方式。多种修改，改变，变体，替换和等通物对本领域技术人员将是明显的，而不脱离本发明精神和权利要求书限定的范围。说明书CN104151253A。