制备非诺贝特的方法 【技术领域】
本发明涉及一种制备非诺贝特的方法。
非诺贝特为一种产品，其结构如下式：
其降低血胆固醇和降血脂的特性是已知的。
背景技术
获得该产品和贝特类产品的途径已被广泛研究。
在英国专利申请GB1539897或对应的法国专利申请FR2300552中，特别提到通过以下溴化衍生物
作用于下式的(4-氯苯基)-4-(羟基苯基)-甲酮来制备非诺贝特。
根据这些专利申请的描述，还能够制备下式的非诺贝酸：
然后将其转化为酯，特别地先通过由五氯化磷低温(0-5℃)下反应制得非诺贝酸氯化物，然后与所需的醇进行反应。根据所述的实验，在任何其它转化之前，将该非诺贝酸的氯化物分离并重结晶。非诺贝特通过在硫酸介质中酯化来制备。其意味着优选方法为酯交换反应。
根据欧洲专利申请EP245156，在大于或等于120℃的温度下，在相对于化学计量比过量的碳酸钾的存在下，利用溴化衍生物与(4-氯苯基)-4-(羟基苯基)-甲酮进行反应是可能的。描述的方法提供有意义的产率，然而它需要在高温下操作。
【发明内容】
现在已发现式(I)的非诺贝特的制备可以从下式的非诺贝酸开始：
通过氯化剂作用于式(II)的非诺贝酸，原位反应制备非诺贝酸氯化物，随后不用分离非诺贝酸氯化物，与异丙醇进行反应，来制备非诺贝特。
根据一个实施方案，非诺贝酸氯化物通过氯化剂原位反应制得，该氯化剂选自可实现这种反应又不影响分子的其余部分的所有已知试剂，特别地选自亚硫酰氯、硫酰氯、草酰氯、碳酰氯、三氯化磷或磷酰氯。应该理解，用所述氯化剂能够同时实现式(II)的非诺贝酸的氯化和脱水。
非诺贝酸氯化物优选通过亚硫酰氯、硫酰氯、草酰氯或磷酰氯原位反应制得，且在这些试剂中更优选用亚硫酰氯原位反应制得。
根据一个实施方案，根据本发明的方法在不添加任何溶剂的条件下进行。
根据一个实施方案，异丙醇同时作为溶剂和反应物使用。
根据一个实施方案，根据本发明的方法在碱的存在下实施。
所述碱可以为碱金属碳酸盐或氢氧化物，尤其是碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸钠，或氢氧化钠或氢氧化钾；所述碱还可以为胺，优选叔胺且在叔胺中，优选三乙胺或吡啶或它们的衍生物。
根据一个实施方案，根据本发明的方法在60-90℃的温度下实施。
根据一个实施方案，根据本发明的方法使用过量的氯化剂(亚硫酰氯、硫酰氯、草酰氯、碳酰氯、三氯化磷或磷酰氯)。优选用过量的亚硫酰氯、硫酰氯、草酰氯或磷酰氯来实施。且更优选地，本发明的方法用过量亚硫酰氯实施。
【具体实施方式】
所述非诺贝酸氯化物的制备有利地是在异丙醇中进行，优选在稍微过量的氯化剂的存在下进行，例如在过量的亚硫酰氯的存在下，以使亚硫酰氯/非诺贝酸的比在1.1-1.5之间。温度通常在60-90℃之间，优选在80-90℃之间。不必添加溶剂，异丙醇同时用作溶剂和反应物。所述非诺贝酸的氯化物一旦生成，就与异丙醇发生反应以形成期望的非诺贝特，特别是在60-90℃的温度下。
该反应可以在碱如碳酸盐的存在下进行，所述碳酸盐例如碳酸钾或碳酸钠，或者该反应在碱金属氢氧化物的存在下进行，所述碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾；该碱用于在生成非诺贝特的反应结束时中和盐酸。也可以使用胺类有机碱，尤其是叔胺，例如三乙胺或吡啶或它们的衍生物。
根据本发明的方法是特别有利的，因为该方法提供显著改进的产率，并且因为该方法可以在温和的温度下实施。该反应是迅速且适当的；其不需要该产物在处理后重结晶。因此用根据本发明的方法，能够得到具有很高产率和纯度水平(特别是相对于欧洲药典要求的高纯度水平)的非诺贝特，此外，该方法操作简单，制备时间缩短。
式(II)的非诺贝酸可以如英国专利申请GB1539897所述进行制备。
通过以下实施例来说明本发明。
实施例
在250mL的双夹套反应器(反应器A)中，加入60g非诺贝酸(1当量(eq.)；0.188摩尔)和120mL的异丙醇(2体积)。将该反应混合物加热回流。该反应混合物是不均匀的。向该混悬液中加入29.11g亚硫酰氯(1.3当量；0.245摩尔)3小时以上。当加入亚硫酰氯时该反应混合物变得均匀以得到黄色的溶液。在添加结束时，将该反应介质维持回流约4小时(该反应动力学通过HPLC跟踪。)
在反应器B中，加入28.58g的K2CO3(1.1当量；0.21摩尔)和120mL的水(2体积)。将该混合物加热到60-65℃。
将反应器A中的物质在1小时内热倾倒至反应器B中。所述反应器A用15mL的异丙醇润洗，转移到反应器B中。所述混合物搅拌最少5分钟。停止搅拌并将该混合物倾析。移除下层水相。向醇相中加入134mL地水，同时保持反应物的温度在60-65℃。将该反应物冷却至50℃，并用若干毫克的非诺贝特引发。将该混合物在50℃保持约30分钟。该介质发生结晶。在2小时内将温度降到0-5℃，然后在该温度(0-5℃)下保持30分钟。过滤该混合物。滤出物用70mL的水洗涤三次。将其在60℃的通风式烘箱中干燥一夜。由此获得65.61g的干燥产物(产率＝96.6％)。
分析结果：
HPLC(面积％)
非诺贝特＝99.98％
非诺贝酸＝0.02％