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1、(10)申请公布号 CN 103566462 A (43)申请公布日 2014.02.12 CN 103566462 A (21)申请号 201310589741.3 (22)申请日 2013.11.20 A61M 31/00(2006.01) A61K 31/57(2006.01) A61P 15/12(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61K 31/565(2006.01) (71)申请人 上海达华药业有限公司 地址 202174 上海市崇明县长征农场 申请人 上海市计划生育科学研究所 张国强 邵海浩 李元春 沈慈丹 陈建兴 陈旭峰 袁维姝 (72)发明人 张国强。
2、 邵海浩 李元春 沈慈丹 陈建兴 陈旭峰 袁维姝 (74)专利代理机构 上海专利商标事务所有限公 司 31100 代理人 陈文青 (54) 发明名称 一种复合阴道给药装置、 其制备方法和应用 (57) 摘要 本发明涉及含雌二醇和醋酸烯诺孕酮的复合 阴道给药装置、 其制备方法和应用。具体来说， 本 发明描述医用硅橡胶骨架， 雌二醇与醋酸烯诺孕 酮， 其中所述的雌二醇与醋酸烯诺孕酮的重量比 为 0.1-1:0.1-2 ； 所述的雌二醇占硅橡胶骨架总 重量的 0.1-5（重量） 。本发明还提供了所述阴 道环的制备方法。本发明的阴道环可用于治疗治 疗妇女更年期综合症和改善阿尔兹海默症引起的 老年性记忆。
3、力衰退， 具有具有药物剂量小， 释放周 期长， 释放稳定、 安全， 使用方便等优点。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 (10)申请公布号 CN 103566462 A CN 103566462 A 1/1 页 2 1. 一种阴道给药装置， 它包含医用硅橡胶骨架， 雌二醇与醋酸烯诺孕酮， 其中所述的 雌二醇与醋酸烯诺孕酮的重量比为 0.1-1:0.1-2 ； 所述的雌二醇占硅橡胶骨架总重量的 0.1-5（重量） 。 2. 如权利要求 1 所述的阴道给药装置，。
4、 其特征在于， 它为直径为 5-6 厘米的阴道环形 式， 每个阴道环中含有 10-100 毫克的雌二醇和 50-1000 毫克的醋酸烯诺孕酮。 3.如权利要求1或2所述的阴道给药装置， 其特征在于， 所述的雌二醇与醋酸烯诺孕酮 的重量比为 0.1:1。 4.如权利要求1或2所述的阴道给药装置， 其特征在于， 所述的雌二醇占硅橡胶骨架总 重量的 0.1-5（重量） 。 5.如权利要求1或2所述的阴道给药装置， 其特征在于， 所述的硅橡胶骨架的材料选自 HTV 硅橡胶、 HTV 混炼胶或加成型硅橡胶。 6.如权利要求1或2所述的阴道给药装置， 其特征在于它的还包括药用辅料， 所述的药 用辅料选自硫。
5、酸钡、 二氧化硅、 硅橡胶、 硅油、 乙烯基硅油。 7. 一种制备权利要求 1-6 任一所述的阴道给药装置的制备方法， 其特征在于， 所述的 方法包括 （a1） 使医用硅橡胶、 雌二醇及醋酸烯诺孕酮一起混合 ；（b1） 将步骤 （a1） 得到的混 合物挤出成柱状管 ；（c1） 将步骤 （b1） 得到的柱状管压制成环 ； 或 所述的方法包括 （a2） 使醋酸烯诺孕酮、 雌二醇和硅油混合， 模压成药芯 ；（b2） 将医用 硅胶挤压成直径 5-6mm 柱状管子 ；（c2） 将步骤 （a2） 得到的药芯放入步骤 （b2） 得到的管子， 并在成型模中压环 ； 其中， 所述的医用硅橡胶如权利要求 1-4 。
6、任一所定义的那样。 8. 如权利要求 7 所述的制备方法， 其特征在于， 在所述的步骤 （a1） 后还包括步骤 （a ） 使选自硫酸钡、 二氧化硅、 硅橡胶、 硅油、 乙烯基硅油的药用辅料再与步骤 （a1） 得到的混合 物一起混合， 得到的混合物 （a ） 再进行依次进行步骤 （b） 和 （c） 。 9. 如权利要求 1-6 任一所述的阴道给药装置在制备治疗妇女更年期综合症的装置中 的应用。 10. 如权利要求 1-6 任一所述的阴道给药装置在制备改善阿尔兹海默症引起的老年性 记忆力衰退的装置中的应用。 权 利 要 求 书 CN 103566462 A 2 1/4 页 3 一种复合阴道给药装置。
7、、 其制备方法和应用 技术领域 0001 本发明涉及医药领域， 具体来说， 本发明涉及含有雌二醇和醋酸希诺孕酮组合的 阴道给药装置 ； 本发明还涉及所述阴道给药装置的制备方法 ； 本发明进一步涉及所述阴道 给药装置在制备治疗妇女更年期综合症和改善阿尔兹海默症引起的老年性记忆力衰退的 装置中的应用。 背景技术 0002 更年期是指妇女从生育期向老年期过渡的一段时期， 是卵巢功能逐渐衰退的时 期， 绝经是重要标志。在此期间， 因性激素分泌量减少， 出现以植物神经功能失调为主的症 候群， 称更年期综合症， 表现出的临床症状有 ： 潮热、 多汗、 失眠、 多疑、 易怒、 烦躁、 心神不定 与恐惧、 记。
8、忆力减退， 有资料表明中老年女性抑郁症多与雌激素缺乏有关。 因此国内外学者 研究提出采用激素替代疗法 （HRT） 治疗、 改善、 提高中老年妇女生活质量。 当口服雌激素时， 由于激素的肝脏首过效应， 往往需加大服用剂量， 而长期单一服用雌激素易引起子宫内膜 和乳房腺体的病变， 因此常需在使用一段时间雌激素后， 服用一定量孕激素或每天同时服 用孕激素。目前临床上用于治疗更年期综合症的药物较常见的是口服天然或合成雌激素， 尔后再序贯给予孕激素， 或连续口服复合雌孕激素。 这些产品服用剂量很大， 常达到1-2mg/ 天， 药物副反应较大， 病人常难以坚持长期用药， 临床顺应性差。雌二醇是激素替代的首。
9、选 药物， 但它在治疗妇女更年期综合症的同时， 也有某种雌激素过量带来的风险。 配合使用孕 激素是一种降低风险的常规。 0003 近年来， 出现了不少探讨孕酮治疗神经退行性疾病 （比如阿尔兹海默症， 帕金森疾 病和中风） 的文献， 提到孕酮有神经保护、 延缓神经细胞的凋亡、 促进神经髓鞘的合成等多 种药理作用。事实上， 在脑部损伤时， 脑部细胞中会自发产生孕酮。 0004 醋酸烯诺孕酮 （ST-1435， Nestorone） 是 16- 亚甲基 -19- 失碳 -17- 乙酰氧基黄 体酮。药理实验表明 , 它是一强效孕激素 , 无雄激素和雌激素活性。有文献报道醋酸烯诺 孕酮有保护脑部神经、 。
10、促进神经增生的作用， 且与黄体酮和其他孕激素相比， 醋酸烯诺孕酮 具有更好的促进细胞增生的作用， 是一种改善阿尔兹海默症引起的老年性记忆力衰退的候 选药物 （参见， 例如， 金元，温州医学院硕士学位论文 ，“Nestorone 和黄体酮对阿尔茨海默 病大鼠记忆的影响及机制” ， 2009） 。同时， 醋酸烯诺孕酮也有治疗帕金森氏病的作用， 中国 申请号 201210110292 发明在细胞层面上对 Nestorone 作为改善和治疗帕金森氏病的神经 保护药物及其应用作了论证， 与孕酮相比， 该发明在改善和治疗帕金森氏病方面的疗效更 强， 且在神经系统的毒副作用更小。 0005 但是， 由于 N。
11、estorone 会在胃肠道完全分解而无法进入血液 , 因此 , 此药不宜 做成口服制剂。例如， 大鼠口服 5mg/kg 醋酸烯诺孕酮时 , 从小肠吸收完全 , 但大部分 在肝脏代谢失活。所以肝门静脉中醋酸烯诺孕酮浓度很高 , 但全身循环血中的浓度很 低 , 因而人或动物口服后几无生物活性。现有技术中有将醋酸烯诺孕酮配制成皮下埋 置避孕剂 （刘春海，国外医学 （计划生育分册） ， 1995 年 04 期， NestoroneTM皮下没治避 说 明 书 CN 103566462 A 3 2/4 页 4 孕剂临床试验） 、 皮肤凝胶剂、 女性用避孕喷雾剂等 （参见 Dir/2003/12/22/2。
12、4/857.htm） 。 0006 所属技术领域极需一种新的给药装置来递送雌二醇和醋酸烯诺孕酮复方制剂。 发明内容 0007 本发明的一个目的是提供复合雌二醇和醋酸烯诺孕酮的阴道给药装置。 0008 本发明的再一个目的是提供所述给药装置的制备方法。 0009 本发明的另一个目的是提供所述阴道给药装置在制备治疗妇女更年期综合症或 改善阿尔兹海默症引起的老年性记忆力衰退中的应用。 0010 本发明通过下列构思来实现 ： 一种阴道给药装置， 它包含医用硅橡胶骨架， 雌二醇 与醋酸烯诺孕酮， 其中所述的雌二醇与醋酸烯诺孕酮的重量比为 0.1-1:0.1-2， 优选的是 0.1:1 ； 所述的雌二醇占硅。
13、橡胶骨架总重量的 0.1-5（重量） 。 0011 本发明还提供了一种制备上述阴道给药装置的方法， 包括 ：（a1） 使医用硅橡胶、 雌二醇及醋酸烯诺孕酮一起混合 ；（b1） 将步骤 （a1） 得到的混合物挤出成柱状管 ；（c1） 将 步骤 （b1） 得到的柱状管压制成环 ； 或 0012 所述的方法包括 （a2） 使醋酸烯诺孕酮、 雌二醇和硅油混合， 模压成药芯 ；（b2） 将 医用硅胶挤压成直径 5-6mm 柱状管子 ；（c2） 将步骤 （a2） 得到的药芯放入步骤 （b2） 得到的 管子， 并在成型模中压环。 0013 本发明还涉及阴道给药装置在制备治疗妇女更年期综合症或改善阿尔兹海默症。
14、 引起的老年性记忆力衰退的装置中的应用， 所述的阴道给药装置包含医用硅橡胶骨架， 雌 二醇与醋酸烯诺孕酮， 其中所述的雌二醇与醋酸烯诺孕酮的重量比为 0.1-1:0.1-2， 优选的 是 0.1:1 ； 所述的雌二醇占硅橡胶骨架总重量的 0.1-5（重量） 。 0014 在一个实施方案中， 所述的阴道装置为阴道环， 其外形与常规的阴道环类似， 一般 来说， 直径为 5-6 厘米， 每个阴道环中含有 10 毫克的雌二醇和 100 毫克的醋酸烯诺孕酮。 0015 优选的是， 用于本发明硅橡胶骨架的材料选自高温热硫化硅橡胶 （HTV 硅橡胶） 、 HTV 混炼胶或加成型硅橡胶。 0016 任选的是，。
15、 本发明的阴道给药装置还包括药用辅料， 所述的药用辅料选自硫酸钡、 二氧化硅、 硅橡胶、 乙烯基硅油等。 附图说明 0017 图 1 是实施例 1 所得阴道环的体外释放曲线。 0018 图 2 是实施例 1 阴道环的结构示意图。 0019 图 3 是实施例 2 阴道环的结构示意图。 具体实施方式 0020 下面结合具体的实施方案对本发明作进一步的阐述。 0021 实施例 1 0022 称取醋酸烯诺孕酮 30mg、 雌二醇 15mg， 加入硅油 （购自上海有机硅中心） 4.5mg， 调 和均匀， 模压成药芯。 称取HTV混炼胶 （分子量为50万到60万， 购自山东医疗器械研究所） ， 说 明 书。
16、 CN 103566462 A 4 3/4 页 5 挤成内径 3mm， 外径 5mm， 壁厚 1mm 管子， 截取长 12.6cm， 将药芯放入管子， 并在成型模中压 环， 得到如图 2 所示的阴道环。图 2 中， 1 表示雌二醇和醋酸烯诺孕酮药芯 ； 2 表示 HTV 混炼 胶管子。 0023 取本品， 置于125ml具塞广口瓶中， 精密加入100ml超纯水， 放入370.5的恒温 水浴振荡器中， 以 60 次 / 分钟的频率和 3cm 的振幅振荡， 每 24 小时取出测定释放量并更换 介质溶液， 平行做 6 个环。 0024 试验色谱条件为 0025 色谱柱 ： C18， VP-ODS， 。
17、5m， 4.6250mm 0026 流动相 ： 甲醇 ： 水 =77 ： 23 0027 流速 ： 0.7ml/min 0028 检测波长 ： 240nm 0029 结果显示， 雌二醇和醋酸烯诺孕酮的体外释放量每天分别为 30 微克和 100 微克。 0030 实施例 2 0031 称取醋酸烯诺孕酮 30mg、 雌二醇 15mg， 与 HTV 混炼胶 （分子量为 50 万到 60 万， 购 自山东医疗器械研究所） 混合均匀， 挤压成直径 5mm 的柱状管子， 截取长 12.6cm 在成型模中 压环， 其结构如图 3 所示。 0032 按照实施例 1 所述的体外释放测试过程来测定雌二醇和醋酸烯诺。
18、孕酮的体外释 放曲线。结果显示， 雌二醇和醋酸烯诺孕酮的体外释放量每天分别为 10 50 微克和 15 30 微克。 0033 实施例 3 0034 称取醋酸烯诺孕酮 15mg、 雌二醇 5mg， 与 HTV 混炼胶 （分子量为 50 万到 60 万， 购自 山东医疗器械研究所） 、 -环糊精混合均匀， 挤压成直径5mm的柱状管子， 截取长13.8cm在 成型模中压环。 0035 按照实施例 1 所述的体外释放测试过程来测定雌二醇和醋酸烯诺孕酮的体外 释放曲线。结果显示， 雌二醇和醋酸烯诺孕酮的体外释放量每天分别为 100-200 微克和 100-200 微克。 0036 临床实施例 ： 00。
19、37 黄某某， 女性， 70 岁， 明显记忆障碍和认知障碍， 使用多种药物治疗均不见明显缓 解， 将实施例 1 的阴道环给予病人使用 6 个月后， 患者记忆部分恢复、 认知功能也有明显改 善。 0038 相对于文献报道的 ST-1435 皮埋剂， 所述的皮埋剂作为长效避孕使用， 体外释放 量为每天 50-150 微克， 因为是单纯的孕激素， 所以在作为老年痴呆症的修复用药上还有所 欠缺。本阴道环用雌激素和 ST-1435 复合治疗， 尤其在动物迷宫试验中有明显的疗效。 0039 本发明阴道给药装置可用于治疗妇女更年期的各种病症如老年妇女阴道干燥症、 阴道炎、 尿道感染、 潮热、 烦躁和骨质疏松。
20、症、 抑郁等， 改善患者的精神状态和生活质量， 同 时改善阿尔兹海默症引起的老年性记忆力衰退。它具有药物剂量小， 释放周期长， 释放稳 定、 安全， 使用方便。 0040 本发明阴道给药装置雌二醇释放量为 3-50 微克 / 天， 优选释放剂量为 10-40 微克 / 天 ； 醋酸希诺孕酮释放量为 10-30 微克 / 天， 优选释放剂量为 15-25 微克 / 天， 持续释放 说 明 书 CN 103566462 A 5 4/4 页 6 时间达到三个月至一年。 0041 本发明采用了靶器官给药方式， 连续释放雌二醇与醋酸希诺孕酮。由于释放的激 素直接由阴道上皮吸收进入生殖道， 完全模拟自然生理激素释放模式， 使用剂量极微， 相对 于口服及透皮制剂减少了全身性的副作用， 使效果显著， 并可长时间使用。 说 明 书 CN 103566462 A 6 1/2 页 7 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103566462 A 7 2/2 页 8 图 3 说 明 书 附 图 CN 103566462 A 8 。