本发明涉及甲基二膦酸化合物的制备方法，这些化合物可用作金属螯合剂或药物如抗炎症药物，抗类风湿药物，骨质代谢疾病治疗药物等。 合成1-烷硫基-或1-芳硫基-甲基二膦酸的方法被描述在例如日本专利公告第4-29676号（Japanese Examined Patent Publication（Kokoku）No.4-29676）上。在该专利所述的缩合反应中，甲基二膦酸四烷酯通过引入金属剂如氢化钠转化成相应的金属衍生物，然后将各种二硫化物与该衍生物反应以合成1-烷硫基-或1-芳硫基-甲基二膦酸四烷酯。该缩合反应以低产率生成所要的化合物。然而大量的二硫化物和甲基二膦酸四烷酯及反应付产品硫醇被回收在粗产品中，为纯化必须使用工业上昂贵的操作如硅胶柱色谱分离法。由于所要的化合物甲基二膦酸化合物在药物组合物等领域极有用，上述方法不能令人满意地提供大量化合物，因而需寻求简单而经济的方法。
在Japanese Examined Patent Publication（Kokoku）No.4-29676中描述的缩合反应的最大问题是大量的原料甲基二膦酸四烷酸和二硫化物仍未反应，从原料中分离和纯化所需产品很费力。如果能降低未反应的甲基二膦酸四烷酯和二硫化物的量，就可提供优异的制备1-烷硫基-或1-芳硫基-甲基二膦酸的方法。
由于对缩合反应的详细研究，本发明人发现加金属氧化物如氧化镁到缩合反应中能以高产率获得所要产品1-烷硫基甲基二膦酸四烷酯或1-芳硫基甲基二膦酸四烷酯。此外，发现反应中的付产品硫醇的金属盐与氧化镁形成复合物，该复合物能很容易地借过滤从所要产品中分离出来。因此，本发明的目的是提供一种用作药物的1-烷硫基甲基二膦酸化合物或1-芳硫基甲基二膦酸化合物的制备方法。
本发明提供一种式（Ⅰ）甲基二膦酸化合物地制备方法：
其中R1可相同或不同，为药理上允许的阳离子，氢原子或有1到6个碳原子的直链或支链烷基;和R2是烷基或芳基，该方法的特征在于在金属氧化物存在下，式（Ⅱ）的甲基二膦酸四烷酯的金属衍生物
其中R′可相同或不同为有1到6个碳原子的直链或支链烷基，与式（Ⅲ）的二烷基二硫或二芳基二硫反应
R2S-SR2
其中R2代表烷基或芳基。
本发明制备1-烷硫基甲基二膦酸化合物或1-芳硫基甲基二膦酸化合物被示出在下列反应式（A）中：
其中R1′代表有1到6个碳原子的直链或支链烷基，和R2代表烷基或芳基。
反应温度和反应时间取决于所用溶剂，反应试剂和原料，且下面所描述的条件仅为优选的条件。
在碱和金属氧化物存在下加热甲基二膦酸四烷酯，然后加入二硫化物以进行反应，过滤反应混合物以几乎完全除去作为金属盐的硫醇，用酸处理滤液以获得1-烷硫基或1-芳硫基甲基二膦酸四烷酸和少量二硫化物的混合物。在这种情况下，如果不使用金属氧化物作反应添加剂，所需产品1-烷硫基-或1-芳硫基甲基二膦酸四烷酯的产率很低，同时大量原料甲基二膦酸四烷酯和二硫化物被回收。此外，在这种情况下，所用溶剂优选是有高沸点和低极性溶剂如甲苯;碱优选是不引起酯交换反应的碱如叔丁醇钾等。虽然氧化镁、氧化锌、氧化铜等都能作为金属氧化物用作反应添加剂，优选使用氧化镁。如果叔丁醇钾用作碱，通过除去反应期间形成的付产品叔丁醇可进一步提高产率。相对于甲基二膦酸四烷酯的量，碱、金属氧化物和二硫化物的摩尔量为1到5摩尔当量。反应温度介于室温和所用溶剂沸点之间，高于叔丁醇沸点的温度或高于叔丁醇的共沸温度的温度是优选的。反应时间是1到5小时。
虽然用于本发明的二烷基二硫中的烷基和二芳基二硫中的芳基可不受限制地被选择，但优选烷基是有1到20个碳原子的直链或支链烷基或（杂）环烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，环丁基，环戊基，环己基，环辛基等。烷基包括带双键的基团，并包括带有诸如卤素、烷氧基、CN、硝基、氨基、酯基、苯环之类的取代基的烷基。芳基包括苯基，萘基，喹啉基，异喹啉基，噻吩基，吡啶基，吡咯基，苯并噻唑基，苯并噁唑基等。芳基包括未取代和取代的芳基。取代基包括卤素，烷基，烷氧基，甲硅烷氧基，烷硫基，硝基，氨基等。
1-烷硫基甲基二膦酸四烷酯或1-芳硫基甲基二膦酸四烷酯的水解提供相应的二膦酸。水解可按已知的一般方法进行。例如水解可在室温到100℃之间用盐酸处理酯来进行。即使酯为与用于合成酯的二硫化物的混合物，水解后，二硫化物很容易用萃取或过滤来除去。这样获得的二膦酸化合物可按已知的方法转化成其盐。
在本发明中允许的阳离子代表金属离子或铵离子NR4其中R是氢原子，或有1到7个碳原子的直链或支链烷基，特别优选的金属离子是碱金属如锂、钠、钾的阳离子和碱土金属如镁、钙阳离子。但其它金属如铝、锌、铁等阳离子也包括在本发明中。铵离子包括氨、伯胺、仲胺和叔胺的铵离子及季铵离子。这样铵离子包括氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、异丙胺、二异丙胺、丁胺、二丁胺、异丁胺、叔丁胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺的铵离子及四甲铵离子，四乙铵离子等。其中钠和钾阳离子，氨或烷基胺的铵离子是优选的。
以加上述的金属氧化物为特征的制备1-烷硫基-或1-芳硫基-甲基二膦酸化合物的方法与常规的方法相比大大提高了产率，同时简化了纯化工艺，从经济和工业角度来看，这是很有用的。
实施例
下列实施例旨在解释而不是限制本发明。
实施例1 4-甲硫基苯硫基甲基二膦酸（通式（Ⅰ）中R1＝H;R2＝4-MeSPh）
（用氧化镁作金属氧化物的方法）
在氩氛下，将由0.99g叔丁醇钾、0.48g氧化镁和10ml甲苯组成的悬浮液回流加热，将1.32ml甲基二膦酸四异丙酯加到该悬浮液中。此时，用蒸馏设备除去叔丁醇共沸混合物，向该反应混合物加入新鲜的甲苯以补充除去的溶剂从而维持反应混合物在最初浓度。在该操作进行30分钟后，加入由2.48g 4，4′-二甲硫基二苯基二硫和10ml甲苯组成的溶液，在回流下加热4小时，同时用蒸馏除去叔丁醇。将反应混合物冷却到室温，过滤除去不溶性固体。在剧烈搅拌下加入50ml 1.5N盐酸。分离有机层，用10ml甲苯萃取含水层。重复萃取3次。合并有机层并用硫酸镁干燥，蒸出溶剂获得所希望化合物二膦酸的四异丙酯与二硫化物的混合物。将粗产品在20ml浓盐酸中回流加热5小时，将反应混合物用1.5N盐酸稀释到原体积的2倍。用8ml甲苯洗水溶液3次以除去仍存在的二硫化物，将水溶液浓缩至干得白色固体。白色固体用丙酮/二氯甲烷重结晶得1.23g所要化合物（产率93%熔点215到216℃（分解））。干燥后，将白色固体与碳酸钠在水中反应，以转化成二钠盐，用活性碳处理二钠盐溶液、过滤并浓缩该溶液后，用乙醇/水重结晶该盐得相应二膦酸的二钠盐（产率93%;熔点高于300℃）。
二钠盐的1HNMR（D2O，ppm）
2.49（s，3H），3.23（t，J＝20Hz，1H），
7.25-7.32（m，2H），7.51-7.58（m，2H）.
二钠盐的IR（KBr，cm-1）
1479，1197，1158，1110，1071，928
二钠盐的MASS（FAB）m/z 375（M+H）-1
对C8H10O6S2P2Na2的元素分析
计算值：C25.68% H2.70%
分析值：C25.71% H2.73%
实施例2 4-甲硫基苯硫基甲基二膦酸（通式（Ⅰ）中R1＝H;R2＝4-MeSPh）（用氧化锌作金属氧化物的方法）
重复实施例1的方法，不同之处在于用0.98g氧化锌代替氧化镁，所要化合物的产率为90%。
实施例3 4-甲硫基苯硫基甲基二膦酸（在通式（Ⅰ）中R1＝H;R2＝4-MeSPh）（用氧化铜作金属氧化物）
重复实施例1的方法，不之处在于用0.95g氧化铜代替氧化物，所要化合物的产率为85%。
实施例4 4-氯苯硫基甲基二膦酸（在通式（Ⅰ）中R1＝H;R2＝4-Cl-Ph）
重复实施例1的方法，不同之处在于4，4′-二氯二苯基二硫用作原料二硫化物，所要化合物的产率92%。
对C7H7O6ClSP2Na2的元素分析
计算值：C23.19% H1.95%
分析值：C23.22% H1.93%
对比例 4-甲硫基苯硫基甲基二膦酸（在通式（Ⅰ）中R1＝H;R2＝4-MeSPh）（不用氧化镁作反应添加剂的方法）
重复实施例1的方法，不同之处在于不用氧化镁，由原料甲基二膦酸四异丙酯获得所要化合物和由未缩合产品（Ⅳ）：
对于所获得粗产品甲基二膦酸，没有像实施例1所述的对二钠盐进行重结晶，测定所要化合物和未缩合产品之比。该比值由粗产品混合物1HNMR谱图（所要化合物：3.23ppm，t，J＝20Hz，H;未缩合产品：2.12ppm，t，J＝20Hz，2H）中膦酸基α质子积分值计算。结果所要化合物和未缩合产品之经为2∶5（摩尔比），表明在没有金属氧化物时，所要化合物的产率约为30%。
工业可用性
以加上述的金属氧化物为特征的制备1-烷硫基-或1-芳硫基-甲基二膦酸化合物的方法与常规的方法相比大大提高了产率，同时简化了纯化工艺，从经济和工业角度来看，这是很有用的。
权利要求书
按照条约第19条的修改
1.制备式（Ⅰ）甲基二膦酸化合物的方法，
其中R1可相同或不同，为药理上允许的阳离子，氢原子或有1到6个碳原子的直链或支链烷基;和R2是烷基或芳基，该方法的特征在于在金属氧化物存在下，式（Ⅱ）的甲基二膦酸四烷酯的金属衍生物
其中R′可相同或不同为有1到6个碳原子的直链或支链烷基，与式（Ⅲ）的二烷基二硫或二芳基二硫反应
R2S-SR2
其中R2代表烷基或芳基。
2.式（Ⅰ）甲基二膦酸化合物
其中R1可相同或不同，为药理上允许的阳离子，氢原子或有1到6个碳原子的直链或支链烷基;和R2是烷基或芳基。