生物型神经导管
技术领域
本发明涉及一种用于神经腺修复治疗的装置，属植入型医疗器械。
背景技术
神经组织具有再生能力，近年来发现甚至中枢神经系统都具有增生能力， 但神经组织娇嫩，再生速度较慢，当神经腺受损伤时，靠其自然再生修复， 常常被生长速度较快的周围再生组织或瘢痕组织阻断其通路，使其无法接通。 有学者用导管套接于断缺的神经腺两端，来维持其通路不被阻断，这种导管 称为神经导管。目前被研究过的神经导管有些是由不可降解的材料制造的， 存在永久异物刺激，对神经组织的再生不利，有些虽用可降解材料如聚乳酸、 聚羟基乙酸制成，但其降解产物呈局部强酸性，不利于神经细胞的生长、增 殖和迁移。有些虽用天然材料如动物血管等制成，但还是用传统的戊二醛固 定工艺处理，存有长期残留毒性，细胞毒性较大，不利于娇嫩的神经细胞的 生长和增殖。现有神经导管的另一致命缺点是管壁较厚，营养物质及血管难 于通过，使导管中部的神经细胞难于获得足够的营养而无法生长。
发明内容
本发明的目的是提供一种生物相容性好、可透过营养物质、可长入血管、 可降解吸收的生物型神经导管及其制备方法。
本发明的技术解决方案是：生物型神经导管，由经过非醛类固定剂交联 固定和活泼试剂及强氢键试剂去除抗原处理的动物膜材构成的薄壁管体和固 定在管壁上的由前述膜组织的长条螺旋盘绕粘合而成的螺旋支架组成。
动物组织易被微生物降解或分解，需用固定剂使之交联固定，传统上使 用戊二醛作固定剂，有残留毒性，我们选用非醛类固定剂，如环氧化物、二 酰二胺、二异氰酸酯、聚乙二醇或碳化二亚胺，就没有这一缺点。以环氧化 物为例，当应用环氧化物来代替醛类作固定试剂时，由于环氧化物很不稳定， 易发生开环交联反应，控制适当反应条件可以做到使其与胶原蛋白的交联产 物很稳定，不轻易降解，只有在再生组织生长、增殖需对其蚕蚀时，分泌出 激肽释放酶、纤溶酶、糖皮质激素协同胶原酶作用下才能将其缓慢分解为多 肽及氨基酸，并被吸收利用。这样一种被动式降解与组织的再生是同步的， 是最有利于组织的再生性修复的，而且无醛类的残留毒性；根据现代免疫学 理论，动物组织的抗原性主要是由蛋白质中某些特殊位置的活性基团及特异 构象引起的，这些活性基团主要是-OH，-NH2，-SH等，而特异构象则主要 是由于蛋白质分子螺旋链的某些持殊氢键引起，在处理动物组织时，用一种 或多种易与这些基团起反应的活泼试剂(如酸酐、酰氯、酰胺、环氧化物等) 与这些基团结合，将其封闭起来，去除其抗原，同时，还应用强氢键试剂(如 胍类化合物)，置换引起特异构象的氢键，改变其构象，这样从多方面有效的 消除其抗原性。本发明的神经导管的管壁较薄，是半透膜，具有渗透性，可 以保证营养物质及微血管能轻易的透过管壁，供应管内再生神经组织的需要， 管壁上加上螺旋支架是为了使管体有足够的支撑力，维持神经组织再生所需 的空间通道，且螺旋结构可使其具有弯曲、伸缩的力学顺应性，这对运动部 位的神经修复是最有利的。管体和支架都是以动物组织为原料制成，主要成 分为胶原和少量糖蛋白等，可降解为氨基酸、多肽，可被人体组织吸收利用。
所述的管体和螺旋支架由通过增韧改性处理的动物膜材构成。考虑到一 些膜组织的力学强度还不能满足应用要求，而且在生化处理中常会引起力学 性能的损失，所以通过对胶原蛋白分子进行合理接枝的方法，来提高管体和 螺旋支架的力学强度和韧性，如在胶原蛋白分子中适当接枝聚氨酯、聚酰胺、 聚酯、聚乳酸、聚羟乙酸等链段。接枝的原料是用它们的预聚体，方法可以 选用缩合、引发、辐射等高聚物接枝方法。
所述的管体表面上设有偶合可粘附生长因子的多肽及糖胺聚糖类活性 组分形成的活性表面层。所述的多肽之一是由16个赖氨酸(K16)、甘氨酸(G)、 精氨酸(R)、天冬氨酸(D)、丝氨酸(S)、脯氨酸(P)及半胱氨酸(C)缩 聚而成的，所述的糖胺聚糖是透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肝素、 硫酸乙酰肝素或硫酸角质素。这些多肽或糖胺聚糖对生长因子有广谱粘附和 富集作用，能激发未分化细胞定向分化，具有诱导机体组织的再生性修复的 功能。
所述的管体和螺旋支架是选用动物的肠膜、心包、胸膜或脂网膜为膜材 原料制成。
本发明的生物型神经导管的制备方法包括以下步骤：
(1)、选料净化：收集新鲜动物的膜组织，用新洁儿灭或洗必泰消毒，并 修剪去除多余杂质及不规整部分，取平整坚韧膜材，洗净，得所需膜材；
(2)、脱脂：使用有机溶剂抽提膜材中的脂肪及脂溶性杂质；
(3)、交联固定：使用非醛类固定剂交联固定膜材中的胶原蛋白分子；
(4)、去除抗原：使用活泼试剂封闭膜材中引起抗原的特异活性基团-OH， -NH2，-SH，并用强氢键试剂置换基材蛋白质分子螺旋链中引起特异构象的 特殊氢键；
(5)、导管制备：在棒状模具上，用医用胶将相应尺寸的膜材粘合成管体； 另取膜材裁成规定宽度的长条，按一定间距螺旋盘绕粘合在管体上，绕粘多 层，形成具有一定支撑力的螺旋支架；脱模，得到产品。
作为一种优化方案，它还设有将所述膜材增韧改性的处理步骤，即使用 缩合、引发或辐射接枝的方法，在膜材胶原蛋白分子中适当接枝上聚氨酯、 聚酰胺、聚酯、聚乳酸或聚羟乙酸链段。
作为又一种优化方案，它还设有在管体表面通过偶联剂偶联特定多肽或 糖胺聚糖活性组分形成活性表面层的处理步骤，即在膜材表面上通过偶联剂 偶联可粘附生长因子的多肽或糖胺聚糖活性组分，形成活性表面层。
生物型神经导管的制备方法中所述的非醛类固定剂为易与蛋白质分子 发生交联反应的试剂如环氧化物、二酰二胺、二异氰酸酯或碳化二亚胺试剂 中的一种或两种，这里的环氧化物可以是单环氧化物 ，也可以是 双环氧化物 ，这里R＝CnH2n+1—，n＝0-10，还可以是 低聚环氧化物如聚环氧丙烷。
生物型神经导管的制备方法中所述的活泼试剂是小分子有机酸酐、酰 氯、酰胺、环氧化物等，强氢键试剂为胍类化合物。
生物型神经导管的制备方法中所述的偶联剂为二酰二胺、二酸酐、双环 氧化物或其它能与-NH2，-OH，-COOH等起缩合反应的双官能团试剂。
本发明的优点是：它由以动物组织为原料的天然生物材料制成，无免疫 原性，不会引起排斥反应，具有良好的组织相容性，可诱导神经细胞的分裂、 增殖及迁移，促进神经组织的再生。它既能保证神经组织再生所需空间通道， 又能透过营养物质及长入血管，供应神经组织生长的营养需要，为神经组织 的再生性修复创造良好的微环境，当神经组织再生修复完成后，它可被降解 吸收，不作为永久异物存在。
附图说明
附图1为本发明实施例的结构示意图；
附图2为图1中A-A向剖视图；
1、管体，2、螺旋支架，3、活性表面层。
具体实施方式
实施例：如图1和2所示，取新鲜的猪膜材，可用心包或脂网膜或胸膜 或膈膜或小肠膜，小心除去脂肪及松软纤维组织，使坚韧膜体尽可能薄，洗 净，沥干水分，使用有机溶剂抽提膜材中的脂肪及脂溶性杂质；取出，除去 溶剂后，用碳链环氧化物与之进行交联固定反应。取出，洗净，冷冻干燥， 用乙酸酐或丁酸酐与之反应，封闭抗原基因；再用盐酸胍的Tris缓冲溶液处 理，改变引起抗原的特异构象；用酸酐作缩合脱水剂将聚羟基乙酸预聚体接 枝到膜材的胶原分子上，以提高其坚韧性；用双官能团偶合剂二酸内酐在膜 材表面偶合含有16个赖氨酸(K16)、甘氨酸(G)、精氨酸(R)、天冬氨酸(D)、 丝氨酸(S)、脯氨酸(P)及半胱氨酸(C)缩聚而成的多肽或糖胺聚糖类物 质形成活性表面层3；将制得的膜材剪裁成一定规格在圆棒状模具上，用医 用胶粘接成管体1；另取膜材裁成宽0.5-2.0mm的长条，然后，在缓缓转动 的专用模具上，用医用胶按一定间距将膜长条螺旋盘绕粘合到膜管上，形成 螺旋支架2，可连续粘绕多层，直至达到所需要的支撑力为止；脱模，清洗， 用生理盐水作保存液密封包装，灭菌，即得到产品。