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1、10申请公布号CN104163793A43申请公布日20141126CN104163793A21申请号201410349424922申请日20140722C07D213/7520060171申请人山东省医学科学院药物研究所地址250011山东省济南市历下区经十路18877号72发明人孙敬勇赵爱慧汪海洋孙捷石秀娟窦春水王延风74专利代理机构济南舜源专利事务所有限公司37205代理人宋玉霞54发明名称一种罗氟司特的制备方法57摘要本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种罗氟司特的制备方法。该罗氟司特的制备方法，包含如下步骤（1）活化试剂溶于溶剂中，将3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸加入，在碱的催化。
2、下发生反应；（2）将3,5二氯4氨基吡啶加入到步骤（1）得到的溶液中反应成罗氟司特。该方法所用的2,4二甲氧基6氯1,3,5均三嗪等为生产中常用到的常规试剂，简单易得，且生产条件简单，代替了生产条件苛刻、对环境污染严重的氯化亚砜，并避免了高温减压蒸馏等不适宜工业化的条件，是一种新颖的适合工业化操作的合成方法，由于路线选择合理、反应活性高，使反应收率明显提高，达到8695。51INTCL权利要求书1页说明书5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页10申请公布号CN104163793ACN104163793A1/1页21一种罗氟司特的制备方法，包含如下步骤（1）。
3、活化试剂溶于溶剂中，将3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸加入，在碱的催化下发生反应；（2）将3,5二氯4氨基吡啶加入到步骤（1）得到的溶液中反应成罗氟司特。2根据权利要求1所述的罗氟司特的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的活化试剂为2,4二甲氧基6氯1,3,5均三嗪或1羟基苯并三氮唑或2,4,6三硝基氯苯或1乙基33二甲胺丙基碳二亚胺中的一种。3根据权利要求2所述的罗氟司特的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的活化试剂为2,4二甲氧基6氯1,3,5均三嗪。4根据权利要求1所述的罗氟司特的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、。
4、乙醇、乙腈中的一种或几种。5根据权利要求1所述的罗氟司特的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）的碱为N甲基吗啉、三乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶或N,N二甲氨基吡啶中的一种或几种。6根据权利要求1所述的罗氟司特的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）的反应温度为2035。7根据权利要求6所述的罗氟司特的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）的反应温度为1020。8根据权利要求1所述的罗氟司特的制备方法，其特征在于，详细步骤如下（1）将2,4二甲氧基6氯1,3,5均三嗪溶解在二氯甲烷中，加入化合物3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸搅拌并降温至010；（2）将N甲基吗啉溶解于二氯甲烷中，滴加到步骤（1）的溶液。
5、中进行反应，搅拌至化3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸消失；（3）将3,5二氯4氨基吡啶溶解于二氯甲烷中，滴加到步骤（2）的反应溶液中搅拌至3,5二氯4氨基吡啶消失；（4）将步骤（3）的反应液过滤，滤液依次用饱和NAHCO3溶液、饱和NACL溶液洗涤，干燥，抽滤，减压蒸馏得罗氟司特。权利要求书CN104163793A1/5页3一种罗氟司特的制备方法技术领域0001本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种罗氟司特的制备方法。背景技术0002罗氟司特分子式C17H14CL2F2N2O3分子量40321结构式欧盟已2010年7月批准NYCOMED公司罗氟司特ROFLUMILAST，DAXAS上市,用于。
6、慢性阻塞性肺疾病COPD的治疗。本品为选择性磷酸二酯酶4PDE4抑制剂，是十多年来首次获得欧盟批准的新一类COPD治疗药物。作用机制罗氟司特选择性抑制PDE4，阻断炎症反应信号传递，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。0003罗氟司特的合成目前主要是将3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸和二氯亚砜在甲苯中反应生成酰氯，然后酰氯在无水四氢呋喃的溶剂中和3,5二氯4氨基吡啶反应生成酰胺化合物，经后处理得到目标产物罗氟司特，如WO2005026095、WO29501338等。上述文献的路线中，由于反应时氯化亚砜的存在，制备酰氯时会产生大量的氯化氢气体，对设备有较强的腐蚀性且会污染环境。
7、，并且后处理的过程中需要进行高温减压蒸馏等操作才能获得较为纯净的产物，这样非常不利于工业化生产，降低了生产效率，且存在环境污染严重、生产周期长、产率低及成本高等缺点。发明内容0004本发明针对上述技术存在的不足，本发明提供了一种制备罗氟司特的方法，该方法的特点在于通过将3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸在碱催化下将羧基进行活化得到活性酯的形式，然后再与3,5二氯4氨基吡啶进行氨化，得到罗氟司特。从而避免了采用氯化亚砜反应及高温蒸馏等不适宜进行工业化生产的条件，使其反应率明显提高，达到8695，同时，更加适合规模工业化生产。0005经查阅，目前还未见以2,4二甲氧基6氯1,3,5均三嗪为催化剂，将。
8、3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸进行活化得到活性酯的形式，再与3,5二氯4氨基吡啶进行反应合成罗氟司特的报道。0006本发明是通过如下技术方案实现的一种罗氟司特的制备方法，包含如下步骤（1）活化试剂溶于溶剂中，将3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸加入，在碱的催化说明书CN104163793A2/5页4下发生反应；（2）将3,5二氯4氨基吡啶加入到步骤（1）得到的溶液中反应成罗氟司特。0007上述的罗氟司特的制备方法中，所述步骤（1）中的活化试剂为2,4二甲氧基6氯1,3,5均三嗪或1羟基苯并三氮唑或2,4,6三硝基氯苯或1乙基33二甲胺丙基碳二亚胺中的一种。优选为2,4二甲氧基6氯1,3,5均三。
9、嗪。发明人经过长期摸索，最后确定了当使用2,4二甲氧基6氯1,3,5均三嗪时，活化的效果最佳。0008上述的罗氟司特的制备方法中，所述步骤（1）中的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、乙腈中的一种或几种。0009上述的罗氟司特的制备方法中，所述步骤（1）的碱为N甲基吗啉、三乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶或N,N二甲氨基吡啶中的一种或几种。0010上述的罗氟司特的制备方法中，所述步骤（1）的反应温度为2035。0011优选的，上述的罗氟司特的制备方法中，所述步骤（1）的反应温度为1020。0012在上述的温度下，活化剂，溶剂和反应物可以更好地接触并发生反应，防止副反应的发。
10、生，从而提高产率。0013上述的罗氟司特的制备方法，详细步骤如下（1）将2,4二甲氧基6氯1,3,5均三嗪溶解在二氯甲烷中，加入化合物3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸搅拌并降温至010；（2）将N甲基吗啉溶解于二氯甲烷中，滴加到步骤（1）的溶液中进行反应，搅拌至3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸消失；（3）将3,5二氯4氨基吡啶溶解于二氯甲烷中，滴加到步骤（2）的反应溶液中搅拌至3,5二氯4氨基吡啶消失；（4）将步骤（3）的反应液过滤，滤液依次用饱和NAHCO3溶液、饱和NACL溶液洗涤，干燥，抽滤，减压蒸馏得罗氟司特。0014为方便描述将化合物3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸简称化合物I；将3。
11、,5二氯4氨基吡啶简称为化合物II。0015本发明的优点在于（1）采用这种制备工艺，用将羧基进行活化的方式，代替了现有技术中采用氯化亚砜作为反应物，避免了在反应过程中生成大量的氯化氢气体，既降低了对于设备的腐蚀，有降低了对于环境的污染，且收率较高，后期反应时，避免的需要高温减压蒸馏等操作才能获得产物的问题，降低了能耗和生产工艺的难度，有利于目标产物的制备。其整个制备工艺方程式如下说明书CN104163793A3/5页5（2）将羧基进行活化的试剂为2,4二甲氧基6氯1,3,5均三嗪或1羟基苯并三氮唑或2,4,6三硝基氯苯或1乙基33二甲胺丙基碳二亚胺（EDC），采用这类活化剂能和羧酸形成一种活性。
12、较高的中间产物，比如形成活性酯，得到的中间产物可以再进行下一步反应，从而提高了反应的收率，而且这种活化剂不会产生其他的高污染物，对于整个生产工艺的环保起到了极其重要的作用。0016（3）除了在制备化合物I的活性酯没有采用高污染的物料这一优势外，由于获得的活性酯具有与酰氯相比更好的活性，并且所获得的活性酯不需要任何处理，可以直接在反应后的混合体系中直接进行下一步反应，从而方便了与3,5二氯4氨基吡啶的反应，而现有技术中通过氯化亚砜制备的酰氯需要纯化后才能和3,5二氯4氨基吡啶反应，采用本发明的方法既提高了反应的收率，又缩短了反应时间。0017综上所述，本发明特点在于采用3环丙基甲氧基4二氟甲氧基。
13、苯甲酸制备活性酯，然后再与3,5二氯4氨基吡啶进行氨化合成目标产物。该方法所用的2,4二甲氧基6氯1,3,5均三嗪等为生产中常用到的常规试剂，简单易得，且生产条件简单，代替了生产条件苛刻、对环境污染严重的氯化亚砜，并避免了高温减压蒸馏等不适宜工业化的条件，是一种新颖的适合工业化操作的合成方法，由于路线选择合理、反应活性高，使反应收率明显提高，达到7595。具体实施方式0018下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。0019将2,4二甲氧基6氯1,3,5均三嗪（2106G）溶解在2L的二氯甲烷中，将3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸（25。
14、8G）加入到上述二氯甲烷溶液中，搅拌并且降温010，将三乙胺（1212G）溶解于02L的二氯甲烷中，滴加至上述体系中，加毕继续搅拌3H后TLC分析原料3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸基本消失。0020将3,5二氯4氨基吡啶（164G）溶解于02L的二氯甲烷中，滴加至反应液中，加毕继续搅拌2H，TLC分析反应完全。抽滤，滤液依次用饱和NAHCO3溶液、饱和NACL溶液洗涤，无水NA2SO4干燥，抽滤，低于45减压蒸馏得终产物罗氟司特。收率913，纯度990。说明书CN104163793A4/5页60021实施例2将1乙基33二甲胺丙基碳二亚胺（250G）溶解在2L的二氯甲烷中，然后加入3,5二氯。
15、4氨基吡啶（202G）然后降温至020。分批加入3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸（330G）搅拌并且降1020，搅拌至原料消失。0022将三乙胺（1212G）溶解于02L的二氯甲烷中，滴加至上述体系中，加毕继续搅拌3H后TLC分析原料3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸基本消失。抽滤，用少量的二氯甲烷洗涤滤饼，然后将滤液放置在05的条件下静止12小时，析出少量白色沉淀，过滤，将滤液蒸干得到终产物罗氟司特206G，收率856，纯度989。0023实施例3将2,4二甲氧基6氯1,3,5均三嗪（525KG）溶解在3L二氯甲烷中，将3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸（66KG）加入到上述二氯甲烷溶液中，搅拌。
16、并且降温010，将吡啶（24KG）滴加至上述体系中，加毕继续搅拌3H后TLC分析3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸基本消失。0024将3,5二氯4氨基吡啶（407KG）溶解于2L的二氯甲烷中，滴加至反应液中，加毕继续搅拌2H，TLC分析中间体活性酯消失。抽滤，滤液一次用饱和NAHCO3溶液、饱和NACL溶液洗涤，无水NA2SO4干燥，抽滤，低于45减压得终产物罗氟司特6432KG，收率925，纯度993。0025实施例4将1羟基苯并三氮唑（1606G）溶解在2L的二氯甲烷中，将3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸（258G）加入到上述二氯甲烷溶液中，搅拌并且降温至100，将N甲基吗啉（1212G）滴。
17、加至上述体系中，加毕继续搅拌3H后TLC分析原料3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸基本消失。0026将3,5二氯4氨基吡啶（164G）滴加至反应液中，加毕继续搅拌2H，TLC分析反应完全。抽滤，滤液依次用饱和NAHCO3溶液、饱和NACL溶液洗涤，无水NA2SO4干燥，抽滤，低于45减压得终产物罗氟司特2605。收率920，纯度991。0027实施例5将2,4,6三硝基氯苯（294G）溶解在2L的四氢呋喃中，将3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸（258G）加入到上述四氢呋喃溶液中，搅拌并且降温至100，将N甲基吗啉（1212G）滴加至上述体系中，加毕，继续搅拌3H后TLC分析原料3环丙基甲氧基4二。
18、氟甲氧基苯甲酸基本消失。0028将3,5二氯4氨基吡啶（164G）滴加至反应液中，加毕继续搅拌2H，TLC分析反应完全。抽滤，滤液依次用饱和NAHCO3溶液、饱和NACL溶液洗涤，无水NA2SO4干燥，抽滤，低于45减压得终产物罗氟司特263G。收率930，纯度987。0029实施例6将2,4二甲氧基6氯1,3,5均三嗪（2106G）溶解在2L的乙酸乙酯中，将3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸（258G）加入到上述溶液中，搅拌并且降温至2010，将二甲氨基吡啶（2444G）滴加至上述体系中，加毕，继续搅拌3H后TLC分析原料3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸基本消失。0030将3,5二氯4氨基吡啶。
19、（164G）滴加至反应液中，加毕继续搅拌2H，TLC分析中说明书CN104163793A5/5页7间体活性酯消失。抽滤，滤液依次用饱和NAHCO3溶液、饱和NACL溶液洗涤，无水NA2SO4干燥，抽滤，低于45减压得终产物罗氟司特263G。收率925，纯度992。0031实施例7将2,4,6三硝基氯苯（294G）溶解在2L的二氧六环中，将3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸（258G）加入到上述溶液中，搅拌并且降温2035，将吡啶（160G）滴加至上述体系中，加毕，继续搅拌3H后TLC分析原料3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸基本消失。0032将3,5二氯4氨基吡啶（164G）滴加至反应液中，加毕继。
20、续搅拌2H，TLC分析反应完全。抽滤，滤液依次用饱和NAHCO3溶液、饱和NACL溶液洗涤，无水NA2SO4干燥，抽滤，低于45减压得终产物罗氟司特270G。收率95，纯度995。0033实施例8将2,4二甲氧基6氯1,3,5均三嗪（2106G）溶解在2L的二氯甲烷中，将3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸（258G）加入到上述二氯甲烷溶液中，搅拌并且降温010；将N甲基吗啉（1212G）溶解于02L的二氯甲烷中，滴加至上述体系中，加毕继续搅拌3H后TLC分析原料3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸基本消失。0034将3,5二氯4氨基吡啶（164G）溶解于02L的二氯甲烷中，滴加至反应液中，加毕继续搅。
21、拌2H，TLC分析中间体活性酯消失。抽滤，滤液依次用饱和NAHCO3溶液、饱和NACL溶液洗涤，无水NA2SO4干燥，抽滤，低于45减压蒸馏得终产物罗氟司特。收率923，纯度993。0035实施例9比较例将3环丙基甲氧基4二氟甲氧基苯甲酸（1500G）溶解在1200ML甲苯中，然后加入190MLSOCL2，回流3H，TLC原料基本消失。旋蒸除去甲苯，冷却备用。0036向3000ML三口瓶中将3,5二氯4氨基吡啶（1048G）加入到1100ML四氢呋喃中，加入409GNAH（60）搅拌至无气泡放出，冷却。滴加所制酰氯溶液，搅拌过夜，至原料基本消失。1200ML1N盐酸调PH12，分液，水相加500ML乙酸乙酯萃取，有机相合并，1500ML饱和NACL溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，350ML乙醇重结晶，过滤，产物加450ML乙醇重结晶，过滤，烘干，收率754。纯度991。说明书CN104163793A。