技术领域
本发明涉及抗菌性医疗器具的制造方法以及按照该制造方法所制造的抗菌性 医疗器具，特别地，其特征在于，在医疗器具的表面固定抗菌剂。
背景技术
作为被赋予抗菌性的抗菌性医疗器具之一，可列举中心静脉导管。该中心静脉 导管是在锁骨下静脉或颈静脉插入中心静脉导管的皮肤刺入部，将中心静脉导管的尖端部 长期留置于上腔静脉的器具。
并且，中心静脉导管为了避免细菌通过中心静脉导管的皮肤刺入部或者管腔进入体 内、引起细菌感染的危险，因此中心静脉导管被赋予了抗菌性。此外，由于有时会将中心 静脉导管长期留置于体内，因此希望能够长时间维持抗菌性。
此处，作为抗菌性医疗器具的制造方法，例如有：如专利文献1中所公开的， 将抗菌剂揉入作为医疗器具的原材料的高分子化合物等中的制造方法。
另外，还有如专利文献2中所公开的，将医疗器具浸泡于溶解有抗菌剂的溶剂中，同 时使溶剂干燥，用抗菌剂层涂布医疗器具的表面的制造方法。
此外，根据上述抗菌性医疗器具的制造方法，使用相同量的抗菌剂时，与将抗 菌剂揉入高分子化合物等中而制造时相比，在医疗器具的表面涂布抗菌剂层的时候，医疗 器具的表面分布有较多的抗菌剂。因此，在医疗器具的表面涂布抗菌剂层的时候具有抗菌 性高的优点。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利特开平5-220216号公报
专利文献2：日本专利特开平11-290449号公报
发明内容
发明要解决的课题
然而，例如使用银沸石等不溶于溶剂的抗菌剂，将中心静脉导管表面涂布时， 由于银沸石不溶于溶剂，故而以粒径比较大的状态被固定于中心静脉导管的表面。
因此，使用当中存在这样的问题：将中心静脉导管插入体内时，中心静脉导管表面的 抗菌剂层摩擦，抗菌剂容易从中心静脉导管表面脱落，不能长期维持抗菌性。
因此，以往无法使用银沸石等不溶于溶剂的抗菌剂制造能够长期维持抗菌性的抗菌性 医疗器具。
所以，鉴于上述问题，本发明的课题是，提供即使是不溶于溶剂的抗菌剂，也 能将抗菌剂固定于医疗器具的表面，且能长期维持抗菌性的抗菌性医疗器具的制造方法。
解决课题的手段
为了解决上述课题，本发明涉及的抗菌性医疗器具的制造方法的特征在于，包 括令沸点不同的第1溶剂和第2溶剂混合而成的混合溶剂中分散有抗菌剂颗粒的含抗菌剂 溶剂附着于医疗器具的至少体内插入部分的表面上的附着工序，和令附着于上述医疗器具 表面的上述含抗菌剂溶剂干燥的干燥工序。
根据这样的抗菌性医疗器具的制造方法，通过附着工序附着于医疗器具表面的 含抗菌剂溶剂中，虽然含有可以溶解医疗器具的第2溶剂，但由于掺杂了第1溶剂，第2 溶剂的浓度降低，故而医疗器具的表面不会溶解。
然后，干燥工序中，随着含抗菌剂溶剂中的第1溶剂开始蒸发，第2溶剂的浓度升高， 医疗器具的表面开始溶解。
然后，当第2溶剂蒸发掉时，医疗器具的溶解面固化，抗菌剂溶着(weld，通过溶解 的方式使其粘合、固定)于医疗器具表面上。
因此，便可以制造医疗器具的表面上涂布有抗菌剂层的抗菌性医疗器具。
并且，按照上述工序制造的抗菌性医疗器具，抗菌剂难以从医疗器具表面脱落，能够 长期维持抗菌性。
此外，本发明涉及的抗菌性医疗器具的制造方法的特征在于，上述第1溶剂的 沸点比上述第2溶剂的沸点低30℃以上。
根据这样的制造方法，由于第1溶剂的沸点比第2溶剂低30℃以上，因此第1溶剂蒸 发时，第2溶剂蒸发的可能性减少，可以可靠地提高含抗菌剂溶剂中第2溶剂的浓度。
此外，本发明涉及的抗菌性医疗器具制造方法的特征在于，上述第1溶剂不会 溶解上述医疗器具的表面，上述第2溶剂能够溶解上述医疗器具的表面。
这样的制造方法，由于含抗菌性溶剂中除了令医疗器具的表面溶解的第2溶剂以外， 还含有不溶解医疗器具表面的第1溶剂，故含抗菌性溶剂中的第2溶剂的浓度降低。因此， 即使令含抗菌性溶剂附着于医疗器具，只要不令第1溶剂蒸发，就不用担心医疗器具的表 面溶解。
另一方面，通过使第1溶剂蒸发，可以提高含抗菌剂溶剂中第2溶剂的浓度，令医疗 器具的表面溶解。
此外，本发明涉及的上述干燥工序的特征在于，包括室温蒸发上述第1溶剂的 第1处理工序和加热蒸发上述第2溶剂的第2处理工序。
根据这样的制造方法，通过室温蒸发第1溶剂的第1处理工序，可以提高含抗菌剂溶 剂中的第2溶剂的浓度，能够使医疗器具的表面溶解。此外，第1处理工序是室温下使第 1溶剂蒸发，因此不用担心医疗器具受热变形。
此外，通过第2处理工序，第2溶剂会蒸发掉，因此不会将医疗器具的表面溶解，因 此可以将医疗器具的溶解面固化，令抗菌剂溶着于医疗器具的表面。
此外，本发明涉及的抗菌性医疗器具的制造方法中，上述抗菌剂颗粒优选含有 银负载二氧化硅颗粒、沸石银颗粒、银颗粒中的至少任一种。
根据这样的制造方法，由于将抗菌作用优异的银用作抗菌剂，因此可以制造抗菌作用 更加优异的抗菌性医疗器具。
此外，本发明涉及的抗菌性医疗器具制造方法优选上述含抗菌剂溶剂中添加有 分散剂。这是由于根据这样的制造方法，可以谋求分散于混合溶剂中的抗菌剂的分散性稳 定化。
此外，本发明涉及的抗菌性医疗器具的特征在于，是按照上述抗菌性医疗器的 具制造方法制造的。基于这样的抗菌性医疗器具，由于医疗器具的表面溶着有抗菌剂，使 用时抗菌剂不易脱落，所以能够长期维持抗菌性。
发明效果
根据本发明，可以提供即使是不溶于溶剂的抗菌剂，也能将抗菌剂固定于医疗 器具的表面，且能长期维持抗菌性的抗菌性医疗器具的制造方法。
附图说明
[图1]显示本发明的实施方式中使用的中心静脉导管的整体构成的总体视图。
[图2]通过扫描型电子显微镜从垂直方向观察实施例1中的抗菌性管的表面的图。
[图3]通过扫描型电子显微镜从垂直方向观察比较例2中的抗菌性管的表面的图。
[图4]通过扫描型电子显微镜从垂直方向观察实施例1中的抗菌性管经摩擦后的表面 的图。
[图5]通过扫描型电子显微镜从垂直方向观察比较例2中的抗菌性管经摩擦后的表面 的图。
[图6]反映实施例1中的抗菌性管和比较例3中的抗菌性管中的银离子的溶出量的经 时变化的图表。
[图7]反映实施例1中的抗菌性管和比较例3中的抗菌性管的抗菌活性值的经时变化 的图表。
[图8]通过扫描电子显微镜从斜向观察实施例2中的抗菌性管的表面的图。
[图9]通过扫描电子显微镜观察实施例2中的抗菌性管的截面的图。
[图10]通过扫描电子显微镜从斜向观察比较例4中的抗菌性管的表面的图。
[图11]通过扫描电子显微镜观察比较例4中的抗菌性管的截面的图。
符号的说明
具体实施方式
接着，用附图对本发明的实施方式中的抗菌性医疗器具的制造方法进行说明。 实施方式的抗菌性医疗器具的制造方法包括：令含抗菌剂溶剂附着于医疗器具表面的附着 工序，和令医疗器具表面上附着的含抗菌剂溶剂干燥的干燥工序。
(附着工序)
首先说明令含抗菌剂溶剂附着于医疗器具表面的附着工序。
(中心静脉导管)
对实施方式中使用的医疗器具—中心静脉导管1进行说明。如图1所示，该中心静脉 导管1具备：具有药液等流动的管腔(未图示)的管状主体部2、接合于主体部2的尖端 侧的管状的尖端部3、接合于主体部2的基端侧的导管接口(hub)4、接合于导管接口4 的用于药液注入的连接管5，以及接合于连接管5的基端侧的连接器6。
该中心静脉导管1是用于将主体部2从锁骨下静脉或颈静脉插入，将尖端部3留置于 上腔静脉等中，从连接管5进行高卡路里输液、投药、采血等的医疗器具，由聚氨酯形成。
再者，在中心静脉导管1中，医疗器具的体内插入部位是主体部2和尖端部3，所谓 中心静脉导管1的体内插入部位的表面是指筒状的主体部2和尖端部3的内表面和外表面。
此外，实施方式中，使用中心静脉导管1作为医疗器具进行说明，但此外也可适用于 如弗利氏导尿管(Foley catheter)、胃管导管、输液管、人工呼吸器、包扎(dressing)材 料、饲管(feeding tube)等长时间留置于人体的、由除金属之外的热塑性树脂或热塑性树 脂等的高分子化合物形成的器材。
(含抗菌剂溶剂)
含抗菌剂溶剂是混合溶剂中分散有抗菌剂的溶剂。此外，所谓混合溶剂是指混合第1 溶剂和第2溶剂而制造的溶剂。
该第2溶剂是可溶解附着的医疗器具表面的溶液，是蒸发温度比后述第1溶剂高的高 沸点溶剂。因此，第2溶剂能否溶解医疗器具，是根据构成医疗器具的原材料而相对决定 的。
此外，由于实施方式中，中心静脉导管1是由聚氨酯形成的，因此作为能够溶解该聚 氨酯的第2溶剂，可列举N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲 基乙酰胺(DMA)、环己酮等。作为这样的高沸点溶剂的第2溶剂的沸点是100℃～250℃， 蒸发温度比后述第1溶剂高。
第1溶剂是用于与第2溶剂混合、降低混合溶剂中的第2溶剂的浓度的溶剂， 不溶解医疗器具的同时，是在比第2溶剂更低温度蒸发的低沸点溶剂。可列举例如甲醇或 乙醇。
此外，作为这样的低沸点溶剂的第1溶剂的沸点优选50℃～100℃，比作为高沸点溶剂 的第2溶剂的沸点低30℃以上。
此外，第2溶剂和第1溶剂的混合比是不溶解医疗器具的混合比率，第2溶剂 和第1溶剂的混合体积比在1∶3～3∶1的范围内是理想的。
(抗菌剂)
抗菌剂可列举具有抗菌性的无机系抗菌剂，或即使搀入混合溶剂中也不失去抗菌性的 有机系抗菌剂，可列举例如，银负载二氧化硅颗粒、沸石银颗粒、银颗粒、铜颗粒、铂微 粒、氧化钛颗粒、氧化锌颗粒、氧化钨颗粒、磺胺嘧啶银、碳纳米管、银负载碳纳米管、 银包被碳纳米管等。然后，将抗菌剂投入混合溶剂中搅拌，令抗菌剂在混合溶剂中分散， 制造含抗菌剂溶剂。
(分散剂)
此外，为了谋求混合溶剂中抗菌剂的分散性的稳定化，也可在混合溶剂中添加分散剂。 分散剂具有吸附于颗粒表面、抑制电动斥力或空间位阻引起的颗粒间的凝集、沉淀的作用。 分散剂的种类按化学结构分类为具有聚醚系、聚酯系、丙烯酸系、氨基甲酸乙酯系的分子 骨架的物质，按吸附基团分类为具有胺系、羧酸系、磷酸系吸附基的物质。根据使用的抗 菌剂或溶剂的种类选定最合适的分散剂。
(附着)
通过将中心静脉导管在含抗菌剂溶剂中浸泡，使含抗菌剂溶剂附着于中心静脉导管的 表面。除了浸泡以外，还有喷涂等，没有特别限定。此外，不仅中心静脉导管的外表面， 内表面也必须附着混合溶剂。
(干燥工序)
下面说明将附着于中心静脉导管1表面的含抗菌剂溶剂进行干燥的干燥工序。
实施方式的干燥工序由使含抗菌剂溶剂中的第1溶剂蒸发的第1处理工序、使含抗菌 剂溶剂中的第2溶剂蒸发的第2处理工序和第3处理工序这3个工序组成。
(第1处理工序)
第1处理工序是通过在室温下放置1小时左右等，使含抗菌剂溶剂中的第1溶剂蒸发， 用于提高含抗菌剂溶剂中的第2溶剂的浓度的工序。
因此，第1处理工序的温度没有特别限定，但当为室温时，可以将第1溶剂甲醇的大 部分蒸发。
然后，通过第1处理工序，含抗菌剂溶剂中的第2溶剂的浓度升高，可令含抗菌剂溶 剂所附着的中心静脉导管的表面溶解，使抗菌剂埋没。
此外，第1处理工序的时间必须是使中心静脉导管的表面溶解到这样的程度：溶解的 中心静脉导管的高分子材料未覆盖全部抗菌剂，即一部分抗菌剂从溶解的高分子材料露 出。
(第2处理工序)
第2处理工序是通过热处理蒸发第2溶剂的工序。此外，用于蒸发第2溶剂的热处理 的温度和时间没有特别限定，但需注意如果温度过高，中心静脉导管可能会变形。
(第3处理工序)
第3处理工序是为了蒸发剩余的含抗菌剂溶剂而进行热处理的工序。因此，第3处理 工序的热处理只要第2溶剂蒸发掉即可，不必将含抗菌剂溶剂加热到第2溶剂的沸点温度。 此外必须是中心静脉导管不因高温而变形的程度。
这样，溶解的构成中心静脉导管的高分子材料固化，一部分抗菌剂溶着，一部分抗菌 剂以露出的状态被固定于中心静脉导管的表面。
以上对实施方式中的抗菌性医疗器具的制造方法进行了说明，根据实施方式的 制造方法，一部分抗菌剂以露出的形式溶着于作为医疗器具的中心静脉导管的表面，可制 造表面固定有抗菌剂的中心静脉导管。
以上虽然对实施方式中的抗菌性医疗器具的制造方法进行了说明，但本发明并 不限定于实施方式中说明的制造方法。
实施例
下面，对本发明的实施例等进行说明。
实施例1中，按照上述实施方式中说明的制造方法制造抗菌性管A，对溶着于抗菌性 管A的表面的抗菌剂是否容易脱落进行剥离试验。此外，由于使用了溶解医疗器具的第2 溶剂，因此也一并进行抗菌性管A是否变形的形状的确认。
此外，作为比较例，准备与本发明的混合溶剂不同的溶剂，同时准备由该混合溶剂制 造的比较例1、2，一并进行医疗器具是否变形的试验和抗菌剂的剥离试验。
(实施例1)
实施例1使用聚氨酯管作为医疗器具。该聚氨酯管是以聚氨酯(日本ミラクトラン社 制造、商品名“E990”)为原材料、形成为外径2.1mm，内径1.3mm之物。
第2溶剂准备N-甲基吡咯烷酮5mL，另一方面，第1溶剂准备甲醇5mL，将两者混 合制得混合溶液。再者，第2溶剂和第1溶剂的混合比是1∶1。
此外，抗菌剂准备沸石银颗粒(シナネンゼオミツク社制造，商品名“沸石银AJ-10D”) 的粉末0.3g，分散于混合溶剂中，制得加入有3wt/v％比例的沸石银颗粒的含抗菌剂溶剂A。 另外，该沸石银颗粒的银含量为5％。
然后，附着方法是，将长30cm的聚氨酯管浸泡于含抗菌剂溶剂A中使之附着。
干燥工序是，作为第1处理工序，在室温(20℃)下放置1小时，作为第2处 理工序，在50℃的烘箱中热处理1小时，作为第3处理工序，将烘箱的温度提高到80℃ 干燥2小时，从而制造表面溶着有抗菌材料的抗菌性管A。另外，将含抗菌剂溶剂A涂布 于管A后的重量增加了0.0342g。
(比较例1、2)
比较例1和比较例2的抗菌性医疗器具是由与实施例1的混合溶剂不同的溶剂—含抗 菌剂溶剂B或含抗菌剂溶剂C制得的。
具体地，比较例1的混合溶剂B只由第2溶剂构成，准备N-甲基吡咯烷酮10mL。
然后，该混合溶剂B中，准备与实施例1同样的沸石银颗粒(シナネンゼオミツク社 制造，商品名“沸石银AJ-10D”)的粉末0.3g，于混合溶剂B中分散，制得加入有3wt/v％ 比例的沸石银颗粒的含抗菌剂溶剂B。然后，经由与实施例1相同的干燥工序，制造抗菌 性管B。
此外，比较例2的混合溶剂C只由第1溶剂构成，准备甲醇10mL。然后，该 混合溶剂C中，准备与实施例1同样的沸石银颗粒(シナネンゼオミツク社制造，商品名 “沸石银AJ-10D”)的粉末0.3g，于混合溶剂C中分离，制得加入有3wt/v％比例的沸石 银颗粒的含抗菌剂溶剂C。然后，经由与实施例1相同的干燥工序，制造抗菌性管C。
(制造后的形状确认)
通过目视确认按照以上的制造方法制造的实施例1的抗菌性管A、比较例1的抗菌性 管B和比较例2的抗菌性管C各自的形状。另外，形状确认的结果如下述表1所示。
[表1]
抗菌性管 管基材的变化 涂层剥离 实施例1 不变 未剥离 比较例1 变形 未剥离 比较例2 不变 剥离
形状确认的结果是，抗菌性管A和抗菌性管C的管的形状没有变化。然而， 抗菌性管B的管自身的形状变形。即，仅由第2溶剂构成的混合溶剂B，由于过度溶解医 疗器具的表面，因此医疗器具本身的形状发生了变化。
(剥离试验)
抗菌剂的剥离试验是，通过扫描型电子显微镜(株式会社日立ハイテクノロジ一ズ制 造，款式：S-3400N)的表面照片(摄影方向：相对于管表面为垂直方向，倍率：3000倍)， 目视确认制造后的抗菌性管A、抗菌性管C的表面所溶着的抗菌剂在经棉棒摩擦后是否还 溶着于抗菌性管A、抗菌性管C的表面。再者，棉棒摩擦的力是与将中心静脉导管插入体 内时管受到的力同等的力。此外，表面照片(图2～图5)中，抗菌剂被拍摄为粒状。
首先，可以确认制造后的抗菌性管A如图2所示，一部分抗菌剂以露出的状态 溶着于抗菌性管A的表面。
另一方面，抗菌性管C也如图3所示，可以确认抗菌性管C的表面有抗菌剂。
接着，用棉棒摩擦抗菌性管A和抗菌性管C的表面。
基于此，摩擦后的抗菌性管A的表面如图4所示，依然固定着抗菌剂，可以确认抗菌 剂不易从抗菌性管A的表面脱落。另一方面，如图5所示，摩擦后的抗菌性管C的表面没 有抗菌剂，抗菌剂容易脱落。
再者，抗菌性管B没有进行剥离试验，但管表面的溶解量多，抗菌剂以埋没的 状态溶着。
因此，尽管抗菌剂没有剥离，但由于抗菌剂没有露出，所以银离子不能溶出，可知抗 菌性管B不能发挥抗菌性。
通过以上的实施例1的抗菌性管A、比较例2的抗菌性管C的试验结果，可以 证明实施例1的抗菌性管A的抗菌剂不易剥离。
接着，测定实施例1的抗菌性管A的银离子的溶出量和抗菌活性值。此外，作 为比较例3，准备通过揉入方式制造的抗菌性管D，测定其银离子的溶出量和抗菌活性值。
(比较例3)
比较例3的抗菌性管D的原材料是与实施例1相同的聚氨酯(日本ミラクトラン社制 造，商品名“E990”)。
此外，抗菌剂也与实施例1同样地准备沸石银颗粒的粉末。然后，按相对于聚氨酯5 wt/v％的比例混合沸石银颗粒，制造外径2.1mm、内径1.3mm的抗菌性管D。而且，抗菌 性管D中所含的沸石银颗粒是0.0348g，其所具有的抗菌剂的量与抗菌性管A的0.0342g 大致相同。
(试验方法)
试验方法是，将抗菌性管A和抗菌性管D切割为长度30cm(总表面积是32±5cm2左右)，浸泡于金黄色葡萄球菌悬浮培养基溶液10mL中。然后，使用浸泡后的溶液，用 ICP发射光谱分析装置测定银离子的溶出量(ppm)。此外，通过分别测定在溶液中浸泡1 天后、7天后、14天后、21天后、28天后的银离子的溶出量，测定银离子溶出量的经时 变化。测定结果如表6所示。
另一方面，对抗菌活性值，使用浸泡抗菌性管A、抗菌性管D的溶液，按照抗 菌试验技术协议会规格中规定的振荡(shake)法进行测定。此外，通过分别测定在溶液中 浸泡0天后、7天后、14天后、21天后、28天后的抗菌活性值，测定抗菌活性值的经时 变化。测定结果如表7所示。
关于银离子溶出量的测定，虽然实施例1的抗菌性管A和比较例3的抗菌性管 D随着时间的流逝，银离子的溶出量都降低，但实施例1的抗菌性管A比比较例3的抗菌 性管D的银离子溶出量多。
此外，关于抗菌活性值，实施例1的抗菌性管A的抗菌活性值没有下降，维持 着较高的值。即，基于以上，实施例1的抗菌性管A可以长期发挥抗菌性。
另一方面，比较例3的抗菌性管D直到14天后都显示与实施例1同等的抗菌活性值， 但经过21天后、28天后，抗菌活性值降低。
因此，可以证明实施例1的抗菌性管A与比较例3的抗菌性管D相比，长期发挥较高 的抗菌活性值。
接着，再次确认抗菌性管表面所溶着的抗菌剂的状态。
(实施例2、比较例4)
实施例2与实施例1同样地制造抗菌性管E。此外，比较例4与比较例2同样地制造 抗菌性管F。
对制造的抗菌性管E、抗菌性管F，通过扫描电子显微镜(株式会社日立ハイテクノ ロジ一ズ制造、款式：S-3400N)的表面照片(摄影方向：相对于管表面为斜向，倍率： 3000倍)、截面照片(倍率：3000倍)，目视确认其表面所溶着的抗菌剂的状态。再者， 表面照片(图8、图10)、截面照片(图9、图11)中，抗菌剂被拍摄为粒状。
可以确认实施例2的抗菌性管E如图8、图9所示，一部分抗菌剂以露出的状 态溶着于抗菌性管E的表面。由此可知，抗菌性管E在上述剥离试验中，抗菌剂不易脱落。
此外，比较例4的抗菌性管F如图10、图11所示，可以确认抗菌性管F的表面有抗 菌剂。由此可知，抗菌性管F在上述剥离试验中，抗菌剂容易脱落。