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1、(10)授权公告号 CN 101554492 B (45)授权公告日 2012.07.18 CN 101554492 B *CN101554492B* (21)申请号 200910062120.3 (22)申请日 2009.05.18 A61L 27/46(2006.01) A61L 27/52(2006.01) A61L 27/16(2006.01) A61L 27/12(2006.01) A61L 27/20(2006.01) (73)专利权人 武汉理工大学 地址 430070 湖北省武汉市洪山区珞狮路 122 号 (72)发明人 黄进 范红蕾 唐超 余家会 张晓兰 杨光正 徐海星 (74。
2、)专利代理机构 湖北武汉永嘉专利代理有限 公司 42102 代理人 唐万荣 CN 1958672 A,2007.05.09, 权利要求 1-3. 魏宏亮等 . 基于环糊精的多聚 （准） 轮 烷智能生物材料的研究进展 .生命科学仪 器 .2004,( 第 3 期 ), 第 3-9 页和第 13 页 . Mariko Fujimoto.Poly(ethylene glycol) hydrogels cross-linked by hydrolyzable polyrotaxane containing hydroxyapatite particles as scaffolds for bone r。
3、egeneration.Journal of biomaterials science. Polymer Edition .2005, 第 16 卷 ( 第 12 期 ), 第 1611-1621 页 . (54) 发明名称 一种可注射羟基磷灰石纳米复合超分子水凝 胶的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及具有生物相容性的羟基磷灰石 纳米复合超分子水凝胶的制备方法。一种可注 射羟基磷灰石纳米复合超分子水凝胶的制备方 法， 其特征在于它包括如下步骤 ： 1) 按聚氧化乙 烯 - 聚氧化丙烯 - 聚氧化乙烯三嵌段聚合物羟 基磷灰石纳米粒子水 10 200mg 0.2 100mg 1mL， 选取， 混。
4、合， 超声分散， 得到羟基磷 灰石纳米粒子的悬浮液 ； 2) 按聚氧化乙烯 - 聚 氧化丙烯 - 聚氧化乙烯三嵌段聚合物羟基 磷灰石纳米粒 子 - 环 糊 精 水 10 200mg 0.2 100mg 80 400mg 1mL， 选取 - 环糊精和水， 配置成 - 环糊精的水溶液 ； 3) 将步骤 1) 得到的悬浮液与步骤 2) 得到的 - 环 糊精水溶液混合， 超声， 静置， 得到可注射羟基磷 灰石纳米复合超分子水凝胶。本发明制备工艺安 全、 简单有效。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 金柳欣 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识。
5、产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页 1/1 页 2 1. 一种可注射羟基磷灰石纳米复合超分子水凝胶的制备方法， 其特征在于它包括如下 步骤 ： 1)按聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯三嵌段聚合物羟基磷灰石纳米粒子水 10 200mg 0.2 100mg 1mL， 选取聚氧化乙烯 - 聚氧化丙烯 - 聚氧化乙烯三嵌段 聚合物、 羟基磷灰石纳米粒子和水， 混合， 超声分散， 得到羟基磷灰石纳米粒子的悬浮液 ； 2) 按聚氧化乙烯 - 聚氧化丙烯 - 聚氧化乙烯三嵌段聚合物羟基磷灰石纳米粒 子 - 环糊精水 10 200mg 0.2 100mg 80 400。
6、mg 1mL， 选取 - 环糊精 和水， 配置成 - 环糊精的水溶液 ； 3) 将步骤 1) 得到的悬浮液与步骤 2) 得到的 - 环糊精水溶液混合， 超声， 静置， 得到 可注射羟基磷灰石纳米复合超分子水凝胶 ； 所述的聚氧化乙烯 - 聚氧化丙烯 - 聚氧化乙烯三嵌段聚合物的整个分子量为 3400 14600， 其中聚氧化乙烯的质量百分数为 25 82.5。 2. 根据权利要求 1 所述的一种可注射羟基磷灰石纳米复合超分子水凝胶的制备方法， 其特征在于 ： 所述的羟基磷灰石纳米粒子的粒径为 10 1000nm。 3. 根据权利要求 1 所述的一种可注射羟基磷灰石纳米复合超分子水凝胶的制备方法。
7、， 其特征在于 ： 所述的超声的条件 ： 功率为 60 100w， 频率为 20 40kHz， 超声时间为 3 30min。 权 利 要 求 书 CN 101554492 B 2 1/4 页 3 一种可注射羟基磷灰石纳米复合超分子水凝胶的制备方法 技术领域 0001 本发明属于纳米功能材料领域， 也属于生物医学材料领域 ； 具体涉及具有生物相 容性的羟基磷灰石纳米复合超分子水凝胶的制备方法。 背景技术 0002 羟基磷灰石是人体骨骼中的主要无机成分， 是一种微溶于水的弱碱性磷酸钙盐， 化学式为 Ca10(PO4)6(OH)2， hydroxyapatite， HAP， 具有良好的生物相容性、 。
8、生物活性和良 好的成骨能力而被大量用于骨组织工程材料。 但羟基磷灰石纳米粒子强度低， 脆性大， 加工 至 2mm 厚时就破裂难以承受手术中和手术后一般的外力。智能超分子水凝胶近年来在药物 传输及控制释放、 生物检测与传感、 生物医药和组织工程等领域得到了广泛的应用， 环糊精 (CD)是主客体化学中一类重要的主体分子， -CD包合Pluronic三嵌段聚合物形成刚性棒 状的聚准轮烷结构， 聚准轮烷的自聚集能够作为物理交联点诱导注射型超分子水凝胶的形 成， 并且环糊精与嵌段聚合物客体分子间的立体选择性以及聚准轮烷分子动态可逆特征赋 予了凝胶 - 溶胶可逆转变性质。这类超分子水凝胶是环糊精包合聚合物。
9、形成的最具有应用 价值的材料之一， 基于其良好的生物相容性可用于药物传递和组织工程。 发明内容 0003 本发明的目的在于提供一种可注射羟基磷灰石纳米复合超分子水凝胶的制备方 法， 该方法安全、 简单。 0004 为了实现上述目的， 本发明的技术方案是 ： 一种可注射羟基磷灰石纳米复合超分 子水凝胶的制备方法， 其特征在于它包括如下步骤 ： 0005 1) 按聚氧化乙烯 - 聚氧化丙烯 - 聚氧化乙烯三嵌段聚合物 Pluronic(EPE)， Aldrich 羟基磷灰石纳米粒子水 10 200mg 0.2 100mg 1mL， 选取聚氧化乙 烯 - 聚氧化丙烯 - 聚氧化乙烯三嵌段聚合物 Pl。
10、uronic(EPE)， Aldrich、 羟基磷灰石纳米 粒子和水， 混合， 超声分散， 得到羟基磷灰石纳米粒子的悬浮液 ； 0006 2) 按聚氧化乙烯 - 聚氧化丙烯 - 聚氧化乙烯三嵌段聚合物羟基磷灰石纳米粒 子 - 环糊精水 10 200mg 0.2 100mg 80 400mg 1mL， 选取 - 环糊精 和水， 配置成 - 环糊精的水溶液 ； 0007 3) 将步骤 1) 得到的悬浮液与步骤 2) 得到的 - 环糊精水溶液混合， 得到混合水 溶液 ； 混合水溶液中羟基磷灰石纳米粒子的质量浓度为 0.1 50mg/ml、 聚氧化乙烯 - 聚 氧化丙烯 - 聚氧化乙烯三嵌段聚合物 (。
11、Pluronic 三嵌段聚合物 ) 的浓度为 5 100mg/mL、 -环糊精的浓度为40200mg/mL， 混合水溶液超声， 静置， 得到可注射羟基磷灰石纳米复 合超分子水凝胶。 0008 所述的羟基磷灰石纳米粒子的粒径为 10 1000nm。 0009 所述的聚氧化乙烯 - 聚氧化丙烯 - 聚氧化乙烯三嵌段聚合物的整个分子量为 3400 14600， 其中聚氧化乙烯的质量百分数为 25 82.5。 说 明 书 CN 101554492 B 3 2/4 页 4 0010 所述的超声条件 ： 功率为 60 100w， 频率为 20 40kHz， 超声时间为 3 30min。 0011 本发明的。
12、有益效果是 ： 制备工艺安全、 简单有效。 本发明制得的可注射羟基磷灰石 纳米复合超分子水凝胶， 保留了传统超分子水凝胶的基本特征如剪切变稀和温度可逆响应 性质， 能作为骨组织。本发明制得的可注射羟基磷灰石纳米复合超分子水凝胶具有剪切变 稀的性质， 能作为注射植入材料， 可望用于组织工程、 药物传递等方面。 附图说明 0012 图 1 为本发明实施例 1 的复合超分子水凝胶形成过程图。 具体实施方式 0013 为了更好地理解本发明， 下面结合实施例进一步阐明本发明的内容， 但本发明的 内容不仅仅局限于下面的实施例。 0014 实施例 1 ： 0015 一种可注射羟基磷灰石纳米复合超分子水凝胶的。
13、制备方法， 它包括如下步骤 ： 0016 1) 取聚氧化乙烯 - 聚氧化丙烯 - 聚氧化乙烯三嵌段聚合物 Pluronic， Aldrich ； 分子量为 14600， 聚氧化乙烯的质量含量为 82.5 50mg， 加粒径大小为 10nm 的羟基磷灰 石纳米粒子 1mg， 加水 5mL， 超声分散 ( 超声条件 ： 功率为 60w， 频率为 20kHz， 超声时间为 3min)， 得到悬浮液 ； 0017 2)取-环糊精(-CD)400mg， 加水5mL， 配置成质量浓度为80mg/mL的-环糊 精水溶液 ； 0018 3) 将步骤 1) 得到的悬浮液与步骤 2) 得到的 - 环糊精水溶液混合。
14、， 得到混合水 溶液(混合水溶液中羟基磷灰石纳米粒子的质量浓度为0.1mg/mL、 Pluronic三嵌段聚合物 的浓度为5mg/mL、 -环糊精的浓度为40mg/mL) ； 混合水溶液超声处理(超声条件 ： 功率为 60w， 频率为 20kHz， 超声时间为 3min)， 然后静置 120min， 得到可注射羟基磷灰石纳米复合 超分子水凝胶。 0019 图 1 为复合超分子水凝胶形成过程图。 0020 实施例 2 ： 0021 用粒径大小为200nm的羟基磷灰石纳米粒子5mg代替实施例1中粒径大小为10nm 的羟基磷灰石纳米粒子 1mg。其余步骤与实施例 1 相同。 0022 实施例 3 ：。
15、 0023 用粒径大小为 300nm 的羟基磷灰石纳米粒子 10mg 代替实施例 1 中粒径大小为 10nm 的羟基磷灰石纳米粒子 1mg。其余步骤与实例 1 相同。 0024 实施例 4 ： 0025 一种可注射羟基磷灰石纳米复合超分子水凝胶的制备方法， 它包括如下步骤 ： 0026 1) 取聚氧化乙烯 - 聚氧化丙烯 - 聚氧化乙烯三嵌段聚合物 Pluronic， Aldrich ； 分子量为14600， 聚氧化乙烯的质量含量为82.5100mg， 加粒径大小为400nm的羟基磷灰 石纳米粒子50mg， 加水5mL， 超声分散超声条件为 ： 功率为80w， 频率为30kHz， 超声时间为 。
16、15min， 得到悬浮液 ； 0027 2)取-环糊精(-CD)1g， 加水5mL， 配置成质量浓度为200mg/mL的-环糊精 说 明 书 CN 101554492 B 4 3/4 页 5 水溶液 ； 0028 3) 将步骤 1) 得到的悬浮液与步骤 2) 得到的 - 环糊精水溶液混合， 得到混合 水溶液 混合水溶液中羟基磷灰石纳米粒子质量浓度为 5mg/mL、 聚氧化乙烯 - 聚氧化丙 烯 - 聚氧化乙烯三嵌段聚合物的浓度为 10mg/mL、 - 环糊精的浓度为 100mg/mL ； 混合水 溶液超声处理 超声条件为 ： 功率为 80w， 频率为 30kHz， 超声时间为 15min， 然。
17、后静置， 得 到可注射羟基磷灰石纳米复合超分子水凝胶。 0029 实施例 5 ： 0030 用粒径大小为 500nm 的羟基磷灰石纳米粒子 100mg 代替实施例 4 中粒径大小为 400nm 的羟基磷灰石纳米粒子 50mg ； 其余步骤与实例 4 相同。 0031 实施例 6 ： 0032 用粒径大小为 600nm 的羟基磷灰石纳米粒子 200mg 代替实施例 4 中粒径大小为 400nm 的羟基磷灰石纳米粒子 50mg ； 其余步骤与实例 4 相同。 0033 实施例 7 ： 0034 一种可注射羟基磷灰石纳米复合超分子水凝胶的制备方法， 它包括如下步骤 ： 0035 1) 取聚氧化乙烯 。
18、- 聚氧化丙烯 - 聚氧化乙烯三嵌段聚合物 Pluronic， Aldrich ； 分子量为14600， 聚氧化乙烯的质量含量为82.5500mg， 加粒径大小为700nm的羟基磷灰 石纳米粒子300mg， 加水5mL， 超声分散超声条件为 ： 功率为100w， 频率为40kHz， 超声时间 为 30min， 得到悬浮液 ； 0036 2)取-环糊精(-CD)1g， 加水5mL， 配置成质量浓度为200mg/mL的-环糊精 水溶液 ； 0037 3) 将步骤 1) 得到的悬浮液与步骤 2) 得到的 - 环糊精水溶液混合， 得到混合 水溶液 混合水溶液中羟基磷灰石纳米粒子质量浓度为 30mg/m。
19、L、 聚氧化乙烯 - 聚氧化丙 烯 - 聚氧化乙烯三嵌段聚合物的浓度为 50mg/mL、 - 环糊精的浓度为 100mg/mL ； 混合水 溶液超声处理 超声条件为 ： 功率为 100w， 频率为 40kHz， 超声时间为 30min， 然后静置， 得 到可注射羟基磷灰石纳米复合超分子水凝胶。 0038 实施例 8 ： 0039 一种可注射羟基磷灰石纳米复合超分子水凝胶的制备方法， 它包括如下步骤 ： 0040 1) 取聚氧化乙烯 - 聚氧化丙烯 - 聚氧化乙烯三嵌段聚合物 Pluronic， Aldrich ； 分子量为 14600， 聚氧化乙烯的质量含量为 82.5 1000mg， 加粒径。
20、大小为 800nm 的羟基磷 灰石纳米粒子400mg， 加水5mL， 超声分散超声条件为 ： 功率为100w， 频率为40kHz， 超声时 间为 30min， 得到悬浮液 ； 0041 2)取-环糊精(-CD)2g， 加水5mL， 配置成质量浓度为400mg/mL的-环糊精 水溶液 ； 0042 3) 将步骤 1) 得到的悬浮液与步骤 2) 得到的 - 环糊精水溶液混合， 得到混合 水溶液 混合水溶液中羟基磷灰石纳米粒子质量浓度为 40mg/mL、 聚氧化乙烯 - 聚氧化丙 烯 - 聚氧化乙烯三嵌段聚合物的浓度为 100mg/mL、 - 环糊精的浓度为 200mg/mL ； 混合水 溶液超声处。
21、理 超声条件为 ： 功率为 100w， 频率为 40kHz， 超声时间为 30min， 然后静置， 得 到可注射羟基磷灰石纳米复合超分子水凝胶。 0043 实施例 9 ： 说 明 书 CN 101554492 B 5 4/4 页 6 0044 用粒径大小为 900nm 的羟基磷灰石纳米粒子 500mg 代替实施例 7 中粒径大小为 700nm 的羟基磷灰石纳米粒子 300mg ； 其余步骤与实施例 7 相同。 0045 实施例 10 ： 0046 用分子量为 3400、 聚氧化乙烯的质含量为 25的聚氧化乙烯 - 聚氧化丙烯 - 聚氧 化乙烯三嵌段聚合物替代实施例 1 中的分子量为 14600。
22、、 聚氧化乙烯的质量含量为 82.5 的聚氧化乙烯 - 聚氧化丙烯 - 聚氧化乙烯三嵌段聚合物 ； 其余步骤与实施例 1 相同。 0047 实施例 11 ： 0048 用分子量为 3400、 聚氧化乙烯的质含量为 25的聚氧化乙烯 - 聚氧化丙烯 - 聚氧 化乙烯三嵌段聚合物替代实施例 4 中的分子量为 14600、 聚氧化乙烯的质量含量为 82.5 的聚氧化乙烯 - 聚氧化丙烯 - 聚氧化乙烯三嵌段聚合物 ； 其余步骤与实施例 4 相同。 0049 实施例 12 ： 0050 用分子量为 3400、 聚氧化乙烯的质含量为 25的聚氧化乙烯 - 聚氧化丙烯 - 聚氧 化乙烯三嵌段聚合物替代实施。
23、例 7 中的分子量为 14600、 聚氧化乙烯的质量含量为 82.5 的聚氧化乙烯 - 聚氧化丙烯 - 聚氧化乙烯三嵌段聚合物 ； 其余步骤与实施例 7 相同。 0051 实施例 13 ： 0052 用分子量为 3400、 聚氧化乙烯的质含量为 25的聚氧化乙烯 - 聚氧化丙烯 - 聚氧 化乙烯三嵌段聚合物替代实施例 8 中的分子量为 14600、 聚氧化乙烯的质量含量为 82.5 的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯三嵌段聚合物 ； 同时采用粒径大小为1000nm的羟 基磷灰石纳米粒子 ； 其余步骤与实施例 8 相同。 0053 本发明所列举的各原料都能实现本发明， 各羟基磷灰石纳米粒子原料的上下限取 值以及其区间值都能实现本发明， 在此不一一列举实施例 ； 本发明工艺参数 ( 如功率、 频 率、 时间等 ) 的上下限取值以及其区间值都能实现本发明， 在此不一一列举实施例。 说 明 书 CN 101554492 B 6 1/1 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 101554492 B 7 。