含多臂PEG大分子单体的眼科和耳鼻喉科装置材料.pdf

摘要
申请专利号：	CN201280069808.4	申请日：	20120215
公开号：	CN104136050A	公开日：	20141105
当前法律状态：		有效性：	有效
法律详情：
IPC分类号：	A61L27/16,A61L27/50	主分类号：	A61L27/16,A61L27/50
申请人：	诺华股份有限公司
发明人：	W·R·拉雷多
地址：	瑞士巴塞尔
优先权：	US2012025248W
专利代理机构：	中国国际贸易促进委员会专利商标事务所	代理人：	李华英
PDF下载：	PDF下载

内容摘要

本发明公开了软质、高折射率、丙烯酸装置材料。所述材料含有多臂PEG大分子单体。

权利要求书

1.一种聚合眼科或耳鼻喉科装置材料，包含a)75-97％(w/w)的式[1]的单官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单体：其中B＝O(CH)、NH(CH)或NCH(CH)；R＝H、CH、CHCH或CHOH；n＝0-12；A＝CH或O(CH)CH，其中所述CH基团任选地经–(CH)H、-O(CH)H、-CH(CH)、-CH、-OCH、-CHCH、F、Cl、Br或I取代；并且m＝0–22；b)式[2]的双官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯交联单体：其中R、R独立地＝H、CH、CHCH或CHOH；W、W’独立地＝O(CH)、NH(CH)、NCH(CH)、O(CH)CH、O(CHCHO)CH、O(CHCHCHO)CH、O(CHCHCHCHO)CH或无；J＝(CH)、O(CHCHO)、O或无，条件是如果W和W’＝无，则J≠无；d＝0-12；a＝1-12；并且b＝1-24；和c)1-8％(w/w)的式[3]的大分子单体：其中k＝2-75；s＝0或1；t＝0-4；Y独立地＝H、C(O)CCHR、CHCHNH、CHCHNHC(O)CCHR、CHCHCH(OH)CHOC(O)CCHR、CHCHNHC(O)NHCHCHOC(O)CCHR、C(O)NHCHCHOC(O)CCHR或CHCHSH；并且R＝H、CH、CHCH或CHOH。 2.根据权利要求1所述的聚合装置材料，其中B＝O(CH)；R＝H或CH；n＝1–4；并且A＝CH。 3.根据权利要求1所述的聚合装置材料，其中R、R独立地＝H或CH；W、W’独立地＝O(CH)、O(CH)CH或无；J＝O(CHCHO)或无，条件是如果W和W’＝无，则J≠无；d＝0-6；并且b＝1-10。 4.根据权利要求1所述的聚合装置材料，其中：k＝8–55；s＝0或1；t＝0或4；Y独立地＝H、C(O)CCHR、CHCHNH、CHCHNHC(O)CCHR或C(O)NHCHCHOC(O)CCHR；并且R＝H、CH、CHCH或CHOH。 5.根据权利要求4所述的聚合装置材料，其中：k＝11–35；s＝1；t＝0；Y＝H、C(O)CCHR、CHCHNH或CHCHNHC(O)CCHR；并且R＝H或CH。 6.根据权利要求1所述的聚合装置材料，其中所述式[1]的单体选自由以下组成的组：甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸-2-苯乙酯、甲基丙烯酸-3-苯丙酯、甲基丙烯酸-4-苯丁酯、甲基丙烯酸-5-苯戊酯、甲基丙烯酸-2-苯氧乙酯、甲基丙烯酸-2-(2-苯氧基乙氧基)乙酯、甲基丙烯酸-2-苄氧乙酯、甲基丙烯酸-2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙酯、甲基丙烯酸-3-苄氧基丙酯、丙烯酸苄酯、丙烯酸-2-苯乙酯、丙烯酸-3-苯丙酯、丙烯酸-4-苯丁酯、丙烯酸5-苯戊酯、丙烯酸2-苯氧乙酯、丙烯酸-2-(2-苯氧基乙氧基)乙酯、丙烯酸-2-苄氧基乙酯、丙烯酸2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙酯和丙烯酸-3-苄氧基丙酯。 7.根据权利要求1所述的聚合装置材料，其中所述式[2]的单体选自由以下组成的组：乙二醇二甲基丙烯酸酯、二乙二醇二甲基丙烯酸酯、三乙二醇二甲基丙烯酸酯、1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯、1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1,4-苯二甲醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、二乙二醇二丙烯酸酯、三乙二醇二丙烯酸酯、1,6-己二醇二丙烯酸酯；1,4-丁二醇二丙烯酸酯和1,4-苯二甲醇二丙烯酸酯。 8.根据权利要求1所述的聚合装置材料，其中单体[1]的量为80-95％(w/w)。 9.根据权利要求1所述的聚合装置材料，其中单体[2]的量为0.5-3％(w/w)。 10.根据权利要求1所述的聚合装置材料，其中单体[3]的量为2-7％(w/w)。 11.根据权利要求10所述的聚合装置材料，其中单体[3]的量为3-5％(w/w)。 12.根据权利要求1所述的聚合装置材料，进一步包含选自由可聚合紫外吸收剂和可聚合着色剂组成的组的成分。 13.根据权利要求12所述的聚合装置材料，包含0.1-5％(w/w)的可聚合紫外吸收剂和0.01-0.5％(w/w)的可聚合着色剂。 14.一种眼科或耳鼻喉科装置，其包含根据权利要求1所述的装置材料，其中所述眼科或耳鼻喉科装置选自由以下组成的组：眼内透镜、隐形眼镜、人工角膜、角膜嵌体或环、耳道通气管和鼻植入物。 15.根据权利要求14所述的眼科或耳鼻喉科装置，其中所述眼科或耳鼻喉科装置为眼内透镜。

说明书

技术领域

本发明涉及经改良的眼科和耳鼻喉科装置材料。具体而言，本发明涉及软质、高折射率、丙烯酸装置材料，其包含多臂聚乙二醇大分子单体。

发明背景

随着在小切口白内障手术上的最新进展，已经对研发适合用于人工晶状体的软质、可折叠材料加强了重视。一般而言，这些材料属于三个类别之一：水凝胶、硅和丙烯酸。

一般而言，水凝胶材料的折射率相对较低，由于要达到指定折射力必需较厚的透镜光学装置，使其不如其它材料令人满意。传统硅材料通常具有比水凝胶更高的折射率，但是往往在以折叠位放入眼内之后爆炸性地展开。爆炸性展开可能损害角膜内皮和/或使天然晶状体囊破裂。因为丙烯酸材料通常具有高折射率并且比传统硅材料展开更缓慢或可控，所以令人满意。

美国专利第5,290,892号公开了适合用作眼内透镜(“IOL”)材料的高折射率、丙烯酸材料。这些丙烯酸材料含有作为主要组分的两种芳基丙烯酸单体。由这些丙烯酸材料制成的IOL可卷起或折叠以通过小切口插入。

美国专利第5,331,073号也公开了软质丙烯酸IOL材料。这些丙烯酸材料含有作为主要组分，按其各自均聚物的性质定义的两种丙烯酸单体。第一种单体定义为其均聚物的折射率为至少约1.50的单体。第二种单体定义为其均聚物的玻璃态转化温度低于约22℃的单体。这些IOL材料还含有交联组分。另外，这些材料可任选含有不同于前3种组成部分，源自亲水性单体的第四组成部分。这些材料优选含有总计小于约15重量％的亲水性组分。

美国专利第5,693,095号公开了可折叠、高折射率眼镜片材料，其含有至少约90重量％的唯一两种主要组分：一种芳基丙烯酸疏水性单体和一种亲水性单体。芳基丙烯酸疏水性单体具有下式

其中：X为H或CH3；

m为0-6；

Y为无、O、S或NR，其中R为H、CH3、CnH2n+1(n＝1-10)、异-OC3H7、C6H5或CH2C6H5；并且

Ar为可未经取代或经CH3、C2H5、正-C3H7、异-C3H7、OCH3、 C6H11、Cl、Br、C6H5或CH2C6H5取代的任何芳香环。

‘095专利中描述的镜片材料优选玻璃态转化温度(“Tg”)介于约 -20和+25℃之间。

柔性眼内透镜可折叠并且通过小切口插入。一般而言，越软的材料可能变形程度更大，以致可通过越来越小的切口插入。软丙烯酸或甲基丙烯酸材料通常没有适当的强度、柔性和非粘性表面性质组合而不允许IOL通过和硅IOL所需切口一样小的切口插入。

已知聚乙二醇(PEG)二甲基丙烯酸酯提高了疏水性丙烯酸制剂的闪光阻力。见，例如，美国专利第5,693,095、6,528,602、6,653,422 和6,353,069号。PEG二甲基丙烯酸酯的浓度和分子量均对闪光性能有影响。通常，与较低分子量PEG二甲基丙烯酸酯(<1000MW)相比，使用较高分子量的PEG二甲基丙烯酸酯(1000MW)在低PEG浓度 (10-15重量％)下得到闪光性能提高的共聚物。然而，为维持高折射率共聚物，低PEG二甲基丙烯酸酯浓度令人满意。添加PEG二甲基丙烯酸酯也往往降低所得共聚物的模量和抗张强度。同样，较高分子量的PEG二甲基丙烯酸酯不可与疏水性丙烯酸单体混合。

发明概述

已经发现了特别适合用作IOL，但是也用作其它眼科或耳鼻喉科装置，例如隐形眼镜、人工角膜、角膜环或嵌体、耳道通气管和鼻植入物的改良软质、可折叠丙烯酸装置材料。这些聚合材料包含支链或 “多臂”聚乙二醇大分子单体。

多臂PEG大分子单体有效减少或消除了丙烯酸眼内透镜配方中所用类型的疏水性丙烯酸共聚物中温度诱导的闪光形成。受试单体允许合成抗闪光、低平衡水含量、高折射率IOL。

发明详述

除非另外指出，所有组分量按a％(w/w)(“重量％”)呈现。

本发明的装置材料为共聚物，其包含a)单官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单体[1]，b)双官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯交联剂[2]，和 c)多臂PEG大分子单体[3]。所述装置材料可含有一种以上单体[1]、一种以上单体[2]和一种以上单体[3]。除非另外指出，提到每种成分旨在涵盖同一式中的多个单体并且提到量意在指每个式中所有单体的总量。

其中

B＝O(CH2)n、NH(CH2)n或NCH3(CH2)n；

R1＝H、CH3、CH2CH3或CH2OH；

n＝0-12；

A＝C6H5或O(CH2)mC6H5，其中所述C6H5基团任选地经–(CH2)nH、 -O(CH2)nH、-CH(CH3)2、-C6H5、-OC6H5、-CH2C6H5、F、Cl、Br或I 取代；并且

M＝0-22；

其中

R2、R3独立地＝H、CH3、CH2CH3或CH2OH；

W、W’独立地＝O(CH2)d、NH(CH2)d、NCH3(CH2)d、O(CH2)dC6H4、 O(CH2CH2O)dCH2、O(CH2CH2CH2O)dCH2、O(CH2CH2CH2CH2O)dCH2或无；

J＝(CH2)a、O(CH2CH2O)b、O或无，条件是如果W和W’＝无，则 J≠无；

d＝0-12；

a＝1-12；

b＝1-24；

其中

k＝2-75；

s＝0或1；

t＝0-4；

Y独立地＝H、C(O)CCH2R4、CH2CH2NH2、CH2CH2NHC(O)CCH 2R4、CH2CH2CH(OH)CH2OC(O)CCH2R4、CH2CH2NHC(O)NHCH2CH2OC(O)CCH2R4、C(O)NHCH2CH2OC(O)CCH2R4或CH2CH2SH；并且

R4＝H、CH3、CH2CH3或CH2OH。

式[1]的优选单体为如下的那些，其中：

B＝O(CH2)n；

R1＝H或CH3；

n＝1-4；并且

A＝C6H5。

式[2]的优选单体为如下的那些，其中：

R2、R3独立地＝H或CH3；

W、W’独立地＝O(CH2)d、O(CH2)dC6H4或无；

J＝O(CH2CH2O)b或无，条件是如果W和W’＝无，则J≠无；

d＝0-6；并且

b＝1-10。

式[3]的优选单体为如下的那些，其中：

k＝8-55；

s＝0或1；

t＝0或4；

Y独立地＝H,C(O)CCH2R4、CH2CH2NH2、CH2CH2NHC(O)CC H2R4或C(O)NHCH2CH2OC(O)CCH2R4；并且

R4＝H、CH3、CH2CH3或CH2OH。

式[3]的最优选单体为如下的那些，其中：

k＝11-35；

s＝1；

t＝0；

Y＝H、C(O)CCH2R4、CH2CH2NH2或CH2CH2NHC(O)CCH2R4；并且

R4＝H或CH3。

式[1]的单体已知并且可通过任何已知方法制备。见，例如，美国专利第5,331,073和5,290,892号。式[1]的许多单体可从多个来源购买获得。式[1]的优选单体包括甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸-2-苯乙酯、甲基丙烯酸-3-苯丙酯、甲基丙烯酸-4-苯丁酯、甲基丙烯酸-5- 苯戊酯、甲基丙烯酸-2-苯氧乙酯、甲基丙烯酸-2-(2-苯氧基乙氧基) 乙酯、甲基丙烯酸-2-苄氧乙酯、甲基丙烯酸-2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙酯和甲基丙烯酸-3-苄氧基丙酯及其相应的丙烯酸酯。

式[2]的单体已知并且可通过任何已知方法制备，并且可购买获得。式[2]的优选单体包括乙二醇二甲基丙烯酸酯(“EGDMA”)、二乙二醇二甲基丙烯酸酯、三乙二醇二甲基丙烯酸酯、1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯、1,4-丁二醇二甲基丙烯酸酯、1,4-苯二甲醇二甲基丙烯酸酯及其相应的丙烯酸酯。最优选1,4-丁二醇二丙烯酸酯。

式[3]的大分子单体可使用已知方法由可购买获得的原材料制备。例如，可使用下面的一般方案。

式[3]的大分子单体的数均分子量(Mn)为1,000-10,000D。用THF 作为溶剂通过凝胶渗透色谱法(GPC){尺寸排阻色谱法(SEC)}测定 Mn，并且涉及聚苯乙烯校准标准。

本发明的共聚材料含有总量为75-97％，优选80-95％且最优选 80-93％的单体[1]。双官能交联剂[2]浓度通常以0.5-3％和优选1-2％的量存在。

本发明的材料具有[3]的至少一种大分子单体。大分子单体[3]的的总量取决于装置材料的所需物理性质。本发明的共聚材料含有总计至少1％且可含有多达8％的大分子单体[3]。优选地，共聚装置材料将含有2-7％的大分子单体[3]。最优选地，所述装置材料将含有3-5％的大分子单体[3]。

本发明的共聚装置材料任选地含有一种或多种选自由可聚合紫外吸收剂和可聚合着色剂组成的组的成分。优选地，除式[1]和[2]的单体、大分子单体[3]和任选可聚合紫外吸收剂和着色剂外，本发明的装置材料不含其它成分。

本发明的装置材料任选地含有反应性紫外吸收剂或反应性着色剂。已知许多反应性紫外吸收剂。优选的反应性紫外吸收剂为2-(2’- 羟基-3’-甲代烯丙基-5’-甲基苯基)苯并三唑，商业上可用作来自 Polysciences,Inc.,Warrington,Pennsylvania的o-甲代烯丙基廷纳芬 P(“oMTP”)。紫外吸收剂通常以约0.1-5％的量存在。适合的反应性蓝光吸收化合物包括美国专利第5,470,932号中描述的反应性蓝光吸收化合物。蓝光吸收剂通常以约0.01-0.5％的量存在。当用于制作IOL 时，本发明的装置材料优选含有反应性紫外吸收剂和反应性着色剂。

为了形成本发明的装置材料，所选成分[1]、[2]和[3]连同任何任选成分一起组合并且使用自由基引发剂聚合，以引发通过热或辐射作用聚合。优选在氮气下的脱气聚丙烯模具中或在玻璃模具中聚合所述装置材料。

适合的聚合引发剂包括热引发剂和光引发剂。优选的热引发剂包括过氧自由基引发剂，例如(过氧-2-乙基)己酸叔丁酯和二(叔丁基环己基)过氧二碳酸酯(商业上可用作来自Akzo Chemicals Inc.,Chicago, Illinois的16)。特别是在本发明的材料不含蓝光吸收发色团的情况下，优选的光引发剂包括苯甲酰氧化膦引发剂，例如2,4,6-三甲基-苯甲酰联苯-氧化膦，商业上可用作来自BASF Corporation(Charlotte,North Carolina)的TPO。引发剂通常以等于制剂总重量的约5％或更少，并且更优选小于总制剂的2％的量存在。如同为了计算组分量的惯例一样，在制剂重量％计算中不包括引发剂重量。

上述成分的特点组合及任何附加组分的特性和量由成品装置材料的所需性质决定。在一个优选实施方案中，本发明的装置材料用于制作光学直径为5.5或6mm，设计为受压缩或拉伸并且通过2mm或更小的手术切口尺寸插入的IOL。例如，大分子单体[3]与至少一种单官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单体[1]和多官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯交联剂[2]组合并且使用自由基引发剂在适合透镜模具内共聚合。

在589nm(Na光源)和25℃下用Abbe折射计测量，所述装置材料呈水合态时优选折射率为至少约1.50，更优选至少约1.53。由折射率低于1.50的材料制成的光学装置必定比由折射率较高的材料制成的相同能力的光学装置更厚。同样，由具有同等机械性质而折射率低于约1.50的材料制成的IOL光学装置对于IOL植入需要相对较大的切口。

应选择本发明共聚物中要包括的单体的比例，以致共聚物的玻璃态转化温度(Tg)不大于约37℃，这是人体正常温度。玻璃态转化温度高于37℃的共聚物不适合用于可折叠IOL中；此类透镜仅可在高于 37℃的温度下卷起或折叠而在正常体温下不会打开或展开。优选使用玻璃态转化温度略低于正常体温而不大于正常室温，例如约20-25℃ 的共聚物，以便由此类共聚物制成的IOL在室温下可方便地卷起或折叠。通过差示扫描量热法按10℃/分钟测量Tg，并且在热通量曲线的转化中点测定。

对于IOL和其它应用，本发明的材料必须展现出足够强度以允许由其制成的装置折叠或操纵，没有破裂。因此本发明的共聚物将具有至少80％，优选至少100％和最优选介于110和200％之间的伸长率。这种性质表明由此类材料制成的透镜通常在折叠时不会破裂、撕破或裂开。在具有总长20mm、抓握区长4.88mm、总宽度2.49mm、窄截面宽度0.833mm、圆角半径8.83mm和厚度0.9mm的哑铃形拉伸试样上测定聚合物样品的伸长率。在环境温度下使用带50牛顿载荷传感器的Instron材料试验机(型号4442或同等设备)对样品进行试验。抓握距离设为14mm而横杠移动速度(crosshead speed)设为 500mm/分钟并且拉动样品直至故障。将伸长率(应变)报告为故障时位移与原抓握距离的分数。因为要试验的材料基本上是软弹性体，所以将其装载到Instron机器上往往使其变弯。要消除材料样品的松散，在样品上放置预载荷。这样帮助减少松散并提供了更一致的读数。样品一经预载至所需值(通常0.03-0.05N)，就将应变设为0并开始试验。计算模量作为0％应变(“杨氏模量”)、25％应变(“25％模量”)和100％应变(“100％模量”)下应力-应变曲线的瞬时斜率。

由本发明的眼科装置材料制成的IOL比其它材料更加抗闪光。根据以下试验测量闪光。通过将透镜或圆盘样品放入小瓶或密封玻璃室内并添加去离子水或平衡盐溶液测量闪光的存在。然后将小瓶或玻璃室放入预热至41℃的水浴。样品将保持在水浴中最少16小时并且优选24±2小时。然后立即将小瓶或玻璃室放入预热至35℃的水浴并使其在35℃下平衡最少30分钟并且优选30-60分钟。从不同发光角度或偏离发光角度在视觉上检查样品以评估35℃下的透明度。在 35℃下用光学显微术，使用50-200×的放大倍数进行闪光的可视化。如果在50-200×放大倍数下，有在基于65重量％PEA、30重量％ PEMA、3.2重量％BDDA和1.8重量％OMTP的对照样品中观察到的50-100％的闪光，则判断样品具有很多闪光。类似地，如果相对于在对照样品中观察到的量，有约10％或更多闪光，则判断样品具有很少闪光。如果相对于对照样品，有约1％或更多闪光，则判断样品具有非常少的闪光。如果在目镜中检测到的闪光数量为0，则判断样品没有闪光。如果在目镜中检测到的闪光数量小于约2/mm3，则判断样品大体上没有闪光。尤其是在已经形成更多缺损和碎屑的表面和边缘，往往很难检测闪光，所以在透镜的整个体积，改变放大水平 (50-200×)、孔径虹彩光阑和视野条件(使用明视野和暗视野条件)光栅扫描样品以试图检测闪光的存在。

本发明的共聚物优选具有0.5-3重量％的平衡含水量(EWC)。通过将一个矩形0.9×10×20mm板放在20ml装有去离子水的闪烁瓶中，随后在35℃水浴中加热最少20小时并且优选48±8小时测量EWC。用拭镜纸擦干所述板并且如下计算含水量％：

由本发明的装置材料构成的IOL可具有能够拉伸或压缩成可适合通过2-mm切口的小横截面的任何设计。例如，IOL可具有称为一片或多片设计的设计，并且包含视觉和触觉组件。所述视觉组件是用作透镜的部分而触觉组件与视觉组件连接并且如同将视觉组件保持在眼内恰当位置的臂。视觉和触觉组件可具相同或不同材料。这样称多片透镜，是因为视觉和触觉组件单独制作，然后将触觉组件连接到视觉组件上。在单片透镜中，视觉和触觉组件由一片材料形成。根据材料，然后由所述材料切割或用车床加工出触觉组件以生产IOL。

除IOL外，本发明的材料还适合用作眼科或耳鼻喉科装置例如隐形眼镜、人工角膜、角膜嵌体或环、耳道通气管和鼻植入物。

将通过以下旨在说明而非限制的实施例进一步说明本发明。

实施例中到处使用以下缩写并且具有以下含义。

实施例1

部分甲基丙烯酸化2000Mn4-臂PEG的合成，批次#1

在70℃下为市场上可买到的4-臂聚乙二醇脱气4天，然后溶于约100ml THF中。添加三乙胺和对甲氧基苯酚(约50mg)并且将混合物冷却至0℃。滴加甲基丙烯酰氯。立即开始形成三乙胺-HCl盐。在环境温度下搅拌混合物72小时，然后使用具中等孔隙率的烧结玻璃漏斗，通过二氧化硅塞过滤。用二氯甲烷冲洗二氧化硅，所以滤液的总体积为约500-700ml。通过旋转蒸发去除溶剂并且在真空下干燥产物3-4天以得到浅黄色液体(产量60％)。

显示使用1.5个当量的甲基丙烯酰氯合成4-臂PEG的反应表

4臂PEG2000 甲基丙烯酰氯 TEA 产物 F.W. 2000 104.53 101.2 约2250 g(已用) 100.372 8.197 15ml(12g) 112.9 mmol(已用) 50.19 78.42 120 50.19 当量 1 1.6/分子 2.3 1

实施例2

部分甲基丙烯酸化2000Mn4-臂PEG的合成，批次#2

程序：与实施例1相同。浅黄色液体(产量约60％)。

显示使用3.5个当量的甲基丙烯酰氯合成4-臂PEG的反应表

4臂PEG2000 甲基丙烯酰氯 TEA 产物 F.W. 2000 104.53 101.2 约2250 g(已用) 68.406 12.401 20ml(16g) 77.0 mmol(已用) 34.203 118.6 150 34.203 当量 1 3.5/分子 4.4 1

实施例3

IOL配制

如表1和2所示配制来自实施例1和2的多臂PEG衍生物。在 70℃下热固化测量厚度为0.9mm的试样1小时并且在110℃下2小时。在55℃下于丙酮中萃取样品20小时，然后在环境温度下缓慢干燥20 小时，接着在70℃下真空(0.1mm Hg)最少20小时。表3中示出了经受45-22℃ΔT检验的水合样品的可萃取重量百分比、平衡含水量 (EWC)、折射率(R.I.)和板外观。表4中示出了所选组成的机械和热性质。

表1

表2

表3

1在45℃下样品在去离子水中平衡9天，然后冷却至环境温度并稍后使用10X物镜，通过光学显微镜检查1-2小时。

表4

已经参考某些优选实施方案描述了本发明；然而，应理解在不背离其特殊或必需特征的前提下，可能以其它特定形式或其变型体现。因此在各方面将上述实施方案是为说明性而非限制性，本发明的范围由所附权利要求书指出，而非前面的描述。

资源描述

《含多臂PEG大分子单体的眼科和耳鼻喉科装置材料.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《含多臂PEG大分子单体的眼科和耳鼻喉科装置材料.pdf（14页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)申请公布号 CN 104136050 A (43)申请公布日 2014.11.05 CN 104136050 A (21)申请号 201280069808.4 (22)申请日 2012.02.15 A61L 27/16(2006.01) A61L 27/50(2006.01) (71)申请人诺华股份有限公司地址瑞士巴塞尔 (72)发明人 WR拉雷多 (74)专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 11038 代理人李华英 (54) 发明名称含多臂 PEG 大分子单体的眼科和耳鼻喉科装置材料 (57) 摘要本发明公开了软质、高折射率、丙烯酸装置材料。所述。

2、材料含有多臂 PEG 大分子单体。 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.08.15 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2012/025248 2012.02.15 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/122584 EN 2013.08.22 (51)Int.Cl. 权利要求书 3 页说明书 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书3页说明书10页 (10)申请公布号 CN 104136050 A CN 104136050 A 1/3 页 2 1. 一种聚合眼科或耳鼻喉科装置材料，包含 a)75-97 (w/w) 。

3、的式 1 的单官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单体：其中 B O(CH2)n、 NH(CH2)n或 NCH3(CH2)n； R1 H、 CH3、 CH2CH3或 CH2OH ； n 0-12 ； A C6H5或 O(CH2)mC6H5，其中所述 C6H5基团任选地经 (CH2)nH、 -O(CH2)nH、 -CH(CH3)2、 - C6H5、 -OC6H5、 -CH2C6H5、 F、 Cl、 Br 或 I 取代；并且 m 022 ； b) 式 2 的双官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯交联单体：其中 R2、 R3独立地 H、 CH3、 CH2CH3或 CH2OH ； W、 W 独立地 O(CH。

4、2)d、 NH(CH2)d、 NCH3(CH2)d、 O(CH2)dC6H4、 O(CH2CH2O)dCH2、 O(CH2CH2CH2O) dCH2、 O(CH2CH2CH2CH2O)dCH2或无； J (CH2)a、 O(CH2CH2O)b、 O 或无，条件是如果 W 和 W 无，则 J 无； d 0-12 ； a 1-12 ；并且 b 1-24 ；和 c)1-8 (w/w) 的式 3 的大分子单体：权利要求书 CN 104136050 A 2 2/3 页 3 其中 k 2-75 ； s 0 或 1 ； t 0-4 ； Y 独立地 H、 C(O)CCH2R4、 CH2。

5、CH2NH2、 CH2CH2NHC(O)CCH2R4、 CH2CH2CH(OH)CH2OC(O)CCH2R4、 CH2CH2NHC(O)NHCH2CH2OC(O)CCH2R4、 C(O)NHCH2CH2OC(O)CCH2R4或 CH2CH2SH ；并且 R4 H、 CH3、 CH2CH3或 CH2OH。 2. 根据权利要求 1 所述的聚合装置材料，其中 B O(CH2)n； R1 H 或 CH3； n 14 ；并且 A C6H5。 3. 根据权利要求 1 所述的聚合装置材料，其中 R2、 R3独立地 H 或 CH3； W、 W 独立地 O(CH2)d、 O(CH2)dC6H4或无；。

6、J O(CH2CH2O)b或无，条件是如果 W 和 W 无，则 J 无； d 0-6 ；并且 b 1-10。 4. 根据权利要求 1 所述的聚合装置材料，其中： k 855 ； s 0 或 1 ； t 0 或 4 ；权利要求书 CN 104136050 A 3 3/3 页 4 Y 独立地 H、 C(O)CCH2R4、 CH2CH2NH2、 CH2CH2NHC(O)CCH2R4或 C(O)NHCH2CH2OC(O)CCH2R4；并且 R4 H、 CH3、 CH2CH3或 CH2OH。 5. 根据权利要求 4 所述的聚合装置材料，其中： k 1135 ； s 1 ； t。

7、 0 ； Y H、 C(O)CCH2R4、 CH2CH2NH2或 CH2CH2NHC(O)CCH2R4；并且 R4 H 或 CH3。 6. 根据权利要求 1 所述的聚合装置材料，其中所述式 1 的单体选自由以下组成的组：甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸 -2- 苯乙酯、甲基丙烯酸 -3- 苯丙酯、甲基丙烯酸 -4- 苯丁酯、甲基丙烯酸 -5- 苯戊酯、甲基丙烯酸 -2- 苯氧乙酯、甲基丙烯酸 -2-(2- 苯氧基乙氧基)乙酯、甲基丙烯酸-2-苄氧乙酯、甲基丙烯酸-2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙酯、甲基丙烯酸-3-苄氧基丙酯、丙烯酸苄酯、丙烯酸-2-苯乙酯、丙烯。

8、酸-3-苯丙酯、丙烯酸-4-苯丁酯、丙烯酸 5- 苯戊酯、丙烯酸 2- 苯氧乙酯、丙烯酸 -2-(2- 苯氧基乙氧基 ) 乙酯、丙烯酸 -2- 苄氧基乙酯、丙烯酸 2-(2-( 苄氧基 ) 乙氧基 ) 乙酯和丙烯酸 -3- 苄氧基丙酯。 7.根据权利要求1所述的聚合装置材料，其中所述式2的单体选自由以下组成的组：乙二醇二甲基丙烯酸酯、二乙二醇二甲基丙烯酸酯、三乙二醇二甲基丙烯酸酯、 1,6- 己二醇二甲基丙烯酸酯、 1,4- 丁二醇二甲基丙烯酸酯、 1,4- 苯二甲醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、二乙二醇二丙烯酸酯、三乙二醇二丙烯酸酯、 1,6- 己二醇二。

9、丙烯酸酯； 1,4- 丁二醇二丙烯酸酯和 1,4- 苯二甲醇二丙烯酸酯。 8. 根据权利要求 1 所述的聚合装置材料，其中单体 1 的量为 80-95 (w/w)。 9. 根据权利要求 1 所述的聚合装置材料，其中单体 2 的量为 0.5-3 (w/w)。 10. 根据权利要求 1 所述的聚合装置材料，其中单体 3 的量为 2-7 (w/w)。 11. 根据权利要求 10 所述的聚合装置材料，其中单体 3 的量为 3-5 (w/w)。 12. 根据权利要求 1 所述的聚合装置材料，进一步包含选自由可聚合紫外吸收剂和可聚合着色剂组成的组的成分。 13. 根据权利要求 12 所述的。

10、聚合装置材料，包含 0.1-5 (w/w) 的可聚合紫外吸收剂和 0.01-0.5 (w/w) 的可聚合着色剂。 14. 一种眼科或耳鼻喉科装置，其包含根据权利要求 1 所述的装置材料，其中所述眼科或耳鼻喉科装置选自由以下组成的组：眼内透镜、隐形眼镜、人工角膜、角膜嵌体或环、耳道通气管和鼻植入物。 15. 根据权利要求 14 所述的眼科或耳鼻喉科装置，其中所述眼科或耳鼻喉科装置为眼内透镜。权利要求书 CN 104136050 A 4 1/10 页 5 含多臂 PEG 大分子单体的眼科和耳鼻喉科装置材料技术领域 0001 本发明涉及经改良的眼科和耳鼻喉科装。

11、置材料。具体而言，本发明涉及软质、高折射率、丙烯酸装置材料，其包含多臂聚乙二醇大分子单体。 0002 发明背景 0003 随着在小切口白内障手术上的最新进展，已经对研发适合用于人工晶状体的软质、可折叠材料加强了重视。一般而言，这些材料属于三个类别之一：水凝胶、硅和丙烯酸。 0004 一般而言，水凝胶材料的折射率相对较低，由于要达到指定折射力必需较厚的透镜光学装置，使其不如其它材料令人满意。传统硅材料通常具有比水凝胶更高的折射率，但是往往在以折叠位放入眼内之后爆炸性地展开。爆炸性展开可能损害角膜内皮和 / 或使天然晶状体囊破裂。因为丙烯酸材料通常具有高折。

12、射率并且比传统硅材料展开更缓慢或可控，所以令人满意。 0005 美国专利第 5,290,892 号公开了适合用作眼内透镜 ( “IOL” ) 材料的高折射率、丙烯酸材料。这些丙烯酸材料含有作为主要组分的两种芳基丙烯酸单体。由这些丙烯酸材料制成的 IOL 可卷起或折叠以通过小切口插入。 0006 美国专利第 5,331,073 号也公开了软质丙烯酸 IOL 材料。这些丙烯酸材料含有作为主要组分，按其各自均聚物的性质定义的两种丙烯酸单体。第一种单体定义为其均聚物的折射率为至少约 1.50 的单体。第二种单体定义为其均聚物的玻璃态转化温度低于约 22的单体。这些 IOL 材料还含有交。

13、联组分。另外，这些材料可任选含有不同于前 3 种组成部分，源自亲水性单体的第四组成部分。这些材料优选含有总计小于约 15 重量的亲水性组分。 0007 美国专利第 5,693,095 号公开了可折叠、高折射率眼镜片材料，其含有至少约 90 重量的唯一两种主要组分：一种芳基丙烯酸疏水性单体和一种亲水性单体。芳基丙烯酸疏水性单体具有下式 0008 0009 其中： X 为 H 或 CH3； 0010 m 为 0-6 ； 0011 Y 为无、 O、 S 或 NR，其中 R 为 H、 CH3、 CnH2n+1(n 1-10)、异 -OC3H7、 C6H5或 CH2C6H5；并。

14、且 0012 Ar 为可未经取代或经 CH3、 C2H5、正 -C3H7、异 -C3H7、 OCH3、 C6H11、 Cl、 Br、 C6H5或 CH2C6H5 取代的任何芳香环。 0013 095 专利中描述的镜片材料优选玻璃态转化温度 (“Tg” ) 介于约 -20 和 +25之间。 0014 柔性眼内透镜可折叠并且通过小切口插入。一般而言，越软的材料可能变形程度说明书 CN 104136050 A 5 2/10 页 6 更大，以致可通过越来越小的切口插入。软丙烯酸或甲基丙烯酸材料通常没有适当的强度、柔性和非粘性表面性质组合而不允许 IOL 通过和硅 IOL 所需切口。

15、一样小的切口插入。 0015 已知聚乙二醇 (PEG) 二甲基丙烯酸酯提高了疏水性丙烯酸制剂的闪光阻力。见，例如，美国专利第5,693,095、 6,528,602、 6,653,422和6,353,069号。 PEG二甲基丙烯酸酯的浓度和分子量均对闪光性能有影响。通常，与较低分子量PEG二甲基丙烯酸酯(1000MW) 相比，使用较高分子量的 PEG 二甲基丙烯酸酯 (1000MW) 在低 PEG 浓度 (10-15 重量 ) 下得到闪光性能提高的共聚物。然而，为维持高折射率共聚物，低 PEG 二甲基丙烯酸酯浓度令人满意。添加 PEG 二甲基丙烯酸酯也往往降低所得共聚物的模。

16、量和抗张强度。同样，较高分子量的 PEG 二甲基丙烯酸酯不可与疏水性丙烯酸单体混合。 0016 发明概述 0017 已经发现了特别适合用作 IOL，但是也用作其它眼科或耳鼻喉科装置，例如隐形眼镜、人工角膜、角膜环或嵌体、耳道通气管和鼻植入物的改良软质、可折叠丙烯酸装置材料。这些聚合材料包含支链或 “多臂” 聚乙二醇大分子单体。 0018 多臂 PEG 大分子单体有效减少或消除了丙烯酸眼内透镜配方中所用类型的疏水性丙烯酸共聚物中温度诱导的闪光形成。受试单体允许合成抗闪光、低平衡水含量、高折射率 IOL。 0019 发明详述 0020 除非另外指出，所有组分量按 a。

17、 (w/w)(“重量” ) 呈现。 0021 本发明的装置材料为共聚物，其包含 a) 单官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单体 1， b) 双官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯交联剂 2，和 c) 多臂 PEG 大分子单体 3。所述装置材料可含有一种以上单体1、一种以上单体2和一种以上单体3。除非另外指出，提到每种成分旨在涵盖同一式中的多个单体并且提到量意在指每个式中所有单体的总量。 0022 0023 其中 0024 B O(CH2)n、 NH(CH2)n或 NCH3(CH2)n； 0025 R1 H、 CH3、 CH2CH3或 CH2OH ； 0026 n 0-12 ； 0027 A C6H5。

18、或 O(CH2)mC6H5，其中所述 C6H5基团任选地经 (CH2)nH、 -O(CH2)nH、 -CH(CH 3)2、 -C6H5、 -OC6H5、 -CH2C6H5、 F、 Cl、 Br 或 I 取代；并且 0028 M 0-22 ； 0029 说明书 CN 104136050 A 6 3/10 页 7 0030 其中 0031 R2、 R3独立地 H、 CH3、 CH2CH3或 CH2OH ； 0032 W、 W 独立地 O(CH2)d、 NH(CH2)d、 NCH3(CH2)d、 O(CH2)dC6H4、 O(CH2CH2O)dCH2、 O(CH2CH2CH2O)dCH。

19、2、 O(CH2CH2CH2CH2O)dCH2或无； 0033 J (CH2)a、 O(CH2CH2O)b、 O 或无，条件是如果 W 和 W 无，则 J 无； 0034 d 0-12 ； 0035 a 1-12 ； 0036 b 1-24 ； 0037 0038 其中 0039 k 2-75 ； 0040 s 0 或 1 ； 0041 t 0-4 ； 0042 Y 独立地 H、 C(O)CCH2R4、 CH2CH2NH2、 CH2CH2NHC(O)CCH2R4、 CH2CH2CH(OH)CH2OC(O) CCH2R4、 CH2CH2NHC(O)NHCH2CH2OC(O)CCH2R4、。

20、 C(O)NHCH2CH2OC(O)CCH2R4或 CH2CH2SH ；并且 0043 R4 H、 CH3、 CH2CH3或 CH2OH。说明书 CN 104136050 A 7 4/10 页 8 0044 式 1 的优选单体为如下的那些，其中： 0045 B O(CH2)n； 0046 R1 H 或 CH3； 0047 n 1-4 ；并且 0048 A C6H5。 0049 式 2 的优选单体为如下的那些，其中： 0050 R2、 R3独立地 H 或 CH3； 0051 W、 W 独立地 O(CH2)d、 O(CH2)dC6H4或无； 0052 J O(CH2CH2O)b。

21、或无，条件是如果 W 和 W 无，则 J 无； 0053 d 0-6 ；并且 0054 b 1-10。 0055 式 3 的优选单体为如下的那些，其中： 0056 k 8-55 ； 0057 s 0 或 1 ； 0058 t 0 或 4 ； 0059 Y 独立地 H,C(O)CCH2R4、 CH2CH2NH2、 CH2CH2NHC(O)CC H2R4或 C(O)NHCH2CH2OC(O) CCH2R4；并且 0060 R4 H、 CH3、 CH2CH3或 CH2OH。 0061 式 3 的最优选单体为如下的那些，其中： 0062 k 11-35 ； 0063 s 1 ； 00。

22、64 t 0 ； 0065 Y H、 C(O)CCH2R4、 CH2CH2NH2或 CH2CH2NHC(O)CCH2R4；并且 0066 R4 H 或 CH3。 0067 式 1 的单体已知并且可通过任何已知方法制备。见，例如，美国专利第 5,331,073和5,290,892号。式1的许多单体可从多个来源购买获得。式1的优选单体包括甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸 -2- 苯乙酯、甲基丙烯酸 -3- 苯丙酯、甲基丙烯酸 -4- 苯丁酯、甲基丙烯酸 -5- 苯戊酯、甲基丙烯酸 -2- 苯氧乙酯、甲基丙烯酸 -2-(2- 苯氧基乙氧基 ) 乙酯、甲基丙烯酸 -2- 苄氧乙。

23、酯、甲基丙烯酸 -2-(2-( 苄氧基 ) 乙氧基 ) 乙酯和甲基丙烯酸 -3- 苄氧基丙酯及其相应的丙烯酸酯。 0068 式 2 的单体已知并且可通过任何已知方法制备，并且可购买获得。式 2 的优选单体包括乙二醇二甲基丙烯酸酯 (“EGDMA” )、二乙二醇二甲基丙烯酸酯、三乙二醇二甲基丙烯酸酯、 1,6- 己二醇二甲基丙烯酸酯、 1,4- 丁二醇二甲基丙烯酸酯、 1,4- 苯二甲醇二甲基丙烯酸酯及其相应的丙烯酸酯。最优选 1,4- 丁二醇二丙烯酸酯。 0069 式 3 的大分子单体可使用已知方法由可购买获得的原材料制备。例如，可使用下面的一般方案。 0070 说明书。

24、 CN 104136050 A 8 5/10 页 9 0071 式 3 的大分子单体的数均分子量 (Mn) 为 1,000-10,000D。用 THF 作为溶剂通过凝胶渗透色谱法 (GPC) 尺寸排阻色谱法 (SEC) 测定 Mn，并且涉及聚苯乙烯校准标准。 0072 本发明的共聚材料含有总量为 75-97，优选 80-95且最优选 80-93的单体 1。双官能交联剂 2 浓度通常以 0.5-3和优选 1-2的量存在。 0073 本发明的材料具有 3 的至少一种大分子单体。大分子单体 3 的的总量取决于装置材料的所需物理性质。本发明的共聚材料含有总计至少 1且可含有多达 8的大分子单。

25、体 3。优选地，共聚装置材料将含有 2-7的大分子单体 3。最优选地，所述装置材料将含有 3-5的大分子单体 3。 0074 本发明的共聚装置材料任选地含有一种或多种选自由可聚合紫外吸收剂和可聚合着色剂组成的组的成分。优选地，除式 1 和 2 的单体、大分子单体 3 和任选可聚合紫外吸收剂和着色剂外，本发明的装置材料不含其它成分。 0075 本发明的装置材料任选地含有反应性紫外吸收剂或反应性着色剂。已知许多反应性紫外吸收剂。优选的反应性紫外吸收剂为 2-(2 - 羟基 -3 - 甲代烯丙基 -5 - 甲基苯基 ) 苯并三唑，商业上可用作来自 Polysciences,I。

26、nc.,Warrington,Pennsylvania 的 o- 甲说明书 CN 104136050 A 9 6/10 页 10 代烯丙基廷纳芬 P( “oMTP” )。紫外吸收剂通常以约 0.1-5的量存在。适合的反应性蓝光吸收化合物包括美国专利第 5,470,932 号中描述的反应性蓝光吸收化合物。蓝光吸收剂通常以约 0.01-0.5的量存在。当用于制作 IOL 时，本发明的装置材料优选含有反应性紫外吸收剂和反应性着色剂。 0076 为了形成本发明的装置材料，所选成分 1、 2 和 3 连同任何任选成分一起组合并且使用自由基引发剂聚合，以引发通过热或辐射作用聚合。优选在。

27、氮气下的脱气聚丙烯模具中或在玻璃模具中聚合所述装置材料。 0077 适合的聚合引发剂包括热引发剂和光引发剂。优选的热引发剂包括过氧自由基引发剂，例如 ( 过氧 -2- 乙基 ) 己酸叔丁酯和二 ( 叔丁基环己基 ) 过氧二碳酸酯 ( 商业上可用作来自 Akzo Chemicals Inc.,Chicago,Illinois 的16)。特别是在本发明的材料不含蓝光吸收发色团的情况下，优选的光引发剂包括苯甲酰氧化膦引发剂，例如 2,4,6- 三甲基 - 苯甲酰联苯 - 氧化膦，商业上可用作来自 BASF Corporation(Charlotte,North Carolina) 。

28、的TPO。引发剂通常以等于制剂总重量的约 5或更少，并且更优选小于总制剂的 2的量存在。如同为了计算组分量的惯例一样，在制剂重量计算中不包括引发剂重量。 0078 上述成分的特点组合及任何附加组分的特性和量由成品装置材料的所需性质决定。在一个优选实施方案中，本发明的装置材料用于制作光学直径为 5.5 或 6mm，设计为受压缩或拉伸并且通过2mm或更小的手术切口尺寸插入的IOL。例如，大分子单体3与至少一种单官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单体 1 和多官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯交联剂 2 组合并且使用自由基引发剂在适合透镜模具内共聚合。 0079 在 589nm(Na 光源 )。

29、和 25下用 Abbe 折射计测量，所述装置材料呈水合态时优选折射率为至少约 1.50，更优选至少约 1.53。由折射率低于 1.50 的材料制成的光学装置必定比由折射率较高的材料制成的相同能力的光学装置更厚。同样，由具有同等机械性质而折射率低于约 1.50 的材料制成的 IOL 光学装置对于 IOL 植入需要相对较大的切口。 0080 应选择本发明共聚物中要包括的单体的比例，以致共聚物的玻璃态转化温度 (Tg) 不大于约 37，这是人体正常温度。玻璃态转化温度高于 37的共聚物不适合用于可折叠 IOL 中；此类透镜仅可在高于 37的温度下卷起或折叠而在正常体温下不会打开。

30、或展开。优选使用玻璃态转化温度略低于正常体温而不大于正常室温，例如约 20-25的共聚物，以便由此类共聚物制成的 IOL 在室温下可方便地卷起或折叠。通过差示扫描量热法按 10 / 分钟测量 Tg，并且在热通量曲线的转化中点测定。 0081 对于 IOL 和其它应用，本发明的材料必须展现出足够强度以允许由其制成的装置折叠或操纵，没有破裂。因此本发明的共聚物将具有至少 80，优选至少 100和最优选介于 110 和 200之间的伸长率。这种性质表明由此类材料制成的透镜通常在折叠时不会破裂、撕破或裂开。在具有总长 20mm、抓握区长 4.88mm、总宽度 2.49mm、。

31、窄截面宽度 0.833mm、圆角半径8.83mm和厚度0.9mm的哑铃形拉伸试样上测定聚合物样品的伸长率。在环境温度下使用带 50 牛顿载荷传感器的 Instron 材料试验机 ( 型号 4442 或同等设备 ) 对样品进行试验。抓握距离设为 14mm 而横杠移动速度 (crosshead speed) 设为 500mm/ 分钟并且拉动样品直至故障。将伸长率 ( 应变 ) 报告为故障时位移与原抓握距离的分数。因为要试验的说明书 CN 104136050 A 10 7/10 页 11 材料基本上是软弹性体，所以将其装载到 Instron 机器上往往使其变弯。要消除材料样品的。

32、松散，在样品上放置预载荷。这样帮助减少松散并提供了更一致的读数。样品一经预载至所需值 ( 通常 0.03-0.05N)，就将应变设为 0 并开始试验。计算模量作为 0应变 (“杨氏模量” )、 25应变 (“25模量” ) 和 100应变 (“100模量” ) 下应力 - 应变曲线的瞬时斜率。 0082 由本发明的眼科装置材料制成的 IOL 比其它材料更加抗闪光。根据以下试验测量闪光。通过将透镜或圆盘样品放入小瓶或密封玻璃室内并添加去离子水或平衡盐溶液测量闪光的存在。然后将小瓶或玻璃室放入预热至 41的水浴。样品将保持在水浴中最少 16 小时并且优选242小时。然后立即将小瓶。

33、或玻璃室放入预热至35的水浴并使其在35 下平衡最少 30 分钟并且优选 30-60 分钟。从不同发光角度或偏离发光角度在视觉上检查样品以评估 35下的透明度。在 35下用光学显微术，使用 50-200 的放大倍数进行闪光的可视化。如果在 50-200 放大倍数下，有在基于 65 重量 PEA、 30 重量 PEMA、 3.2 重量 BDDA 和 1.8 重量 OMTP 的对照样品中观察到的 50-100的闪光，则判断样品具有很多闪光。类似地，如果相对于在对照样品中观察到的量，有约 10或更多闪光，则判断样品具有很少闪光。如果相对于对照样品，有约 1或更多闪光，则判断样。

34、品具有非常少的闪光。如果在目镜中检测到的闪光数量为0，则判断样品没有闪光。如果在目镜中检测到的闪光数量小于约2/mm3，则判断样品大体上没有闪光。尤其是在已经形成更多缺损和碎屑的表面和边缘，往往很难检测闪光，所以在透镜的整个体积，改变放大水平 (50-200)、孔径虹彩光阑和视野条件 ( 使用明视野和暗视野条件 ) 光栅扫描样品以试图检测闪光的存在。 0083 本发明的共聚物优选具有 0.5-3 重量的平衡含水量 (EWC)。通过将一个矩形 0.91020mm 板放在 20ml 装有去离子水的闪烁瓶中，随后在 35水浴中加热最少 20 小时并且优选 488 小时测。

35、量 EWC。用拭镜纸擦干所述板并且如下计算含水量： 0084 0085 由本发明的装置材料构成的 IOL 可具有能够拉伸或压缩成可适合通过 2-mm 切口的小横截面的任何设计。例如， IOL 可具有称为一片或多片设计的设计，并且包含视觉和触觉组件。所述视觉组件是用作透镜的部分而触觉组件与视觉组件连接并且如同将视觉组件保持在眼内恰当位置的臂。视觉和触觉组件可具相同或不同材料。这样称多片透镜，是因为视觉和触觉组件单独制作，然后将触觉组件连接到视觉组件上。在单片透镜中，视觉和触觉组件由一片材料形成。根据材料，然后由所述材料切割或用车床加工出触觉组件以生产 IOL。 0086。

36、除 IOL 外，本发明的材料还适合用作眼科或耳鼻喉科装置例如隐形眼镜、人工角膜、角膜嵌体或环、耳道通气管和鼻植入物。 0087 将通过以下旨在说明而非限制的实施例进一步说明本发明。 0088 实施例中到处使用以下缩写并且具有以下含义。 0089 说明书 CN 104136050 A 11 8/10 页 12 0090 0091 实施例 1 0092 部分甲基丙烯酸化 2000Mn4- 臂 PEG 的合成，批次 #1 0093 在 70下为市场上可买到的 4- 臂聚乙二醇脱气 4 天，然后溶于约 100ml THF 中。添加三乙胺和对甲氧基苯酚 ( 约 50mg) 并且将混。

37、合物冷却至 0。滴加甲基丙烯酰氯。立即开始形成三乙胺 -HCl 盐。在环境温度下搅拌混合物 72 小时，然后使用具中等孔隙率的烧结玻璃漏斗，通过二氧化硅塞过滤。用二氯甲烷冲洗二氧化硅，所以滤液的总体积为约 500-700ml。通过旋转蒸发去除溶剂并且在真空下干燥产物 3-4 天以得到浅黄色液体 ( 产量 60 )。 0094 显示使用 1.5 个当量的甲基丙烯酰氯合成 4- 臂 PEG 的反应表 0095 4 臂 PEG2000甲基丙烯酰氯TEA产物 F.W.2000104.53101.2约 2250 g( 已用 )100.3728.19715ml(12g)112.9 mmol( 。

38、已用 )50.1978.4212050.19 当量11.6/ 分子2.31 0096 实施例 2 0097 部分甲基丙烯酸化 2000Mn4- 臂 PEG 的合成，批次 #2 0098 程序：与实施例 1 相同。浅黄色液体 ( 产量约 60 )。 0099 显示使用 3.5 个当量的甲基丙烯酰氯合成 4- 臂 PEG 的反应表 0100 4 臂 PEG2000甲基丙烯酰氯TEA产物 F.W.2000104.53101.2约 2250 说明书 CN 104136050 A 12 9/10 页 13 g( 已用 )68.40612.40120ml(16g)77.0 mmol( 已用 )3。

39、4.203118.615034.203 当量13.5/ 分子4.41 0101 实施例 3 0102 IOL 配制 0103 如表 1 和 2 所示配制来自实施例 1 和 2 的多臂 PEG 衍生物。在 70下热固化测量厚度为 0.9mm 的试样 1 小时并且在 110下 2 小时。在 55下于丙酮中萃取样品 20 小时，然后在环境温度下缓慢干燥 20 小时，接着在 70下真空 (0.1mm Hg) 最少 20 小时。表 3 中示出了经受 45-22 T 检验的水合样品的可萃取重量百分比、平衡含水量 (EWC)、折射率 (R.I.) 和板外观。表 4 中示出了所选组成的机械和热性质。

40、。 0104 表 1 0105 0106 表 2 0107 0108 说明书 CN 104136050 A 13 10/10 页 14 0109 表 3 0110 0111 1 在 45下样品在去离子水中平衡 9 天，然后冷却至环境温度并稍后使用 10X 物镜，通过光学显微镜检查 1-2 小时。 0112 表 4 0113 0114 已经参考某些优选实施方案描述了本发明；然而，应理解在不背离其特殊或必需特征的前提下，可能以其它特定形式或其变型体现。因此在各方面将上述实施方案是为说明性而非限制性，本发明的范围由所附权利要求书指出，而非前面的描述。说明书 CN 104136050 A 14 。

展开阅读全文