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1、(10)授权公告号 CN 101766841 B (45)授权公告日 2012.10.24 CN 101766841 B *CN101766841B* (21)申请号 201010017102.6 (22)申请日 2010.01.01 A61L 27/30(2006.01) A61L 27/06(2006.01) A61L 27/56(2006.01) A61L 27/54(2006.01) C01G 23/00(2006.01) (73)专利权人 东南大学 地址 210096 江苏省南京市四牌楼 2 号 (72)发明人 储成林 董寅生 (74)专利代理机构 南京经纬专利商标代理有限 公司 3。
2、2200 代理人 黄雪兰 WO 2005/065911 A1,2005.07.21, 说明书第 4-5 页 . JP 特开 2003-310649 A,2003.11.05, 说明 书第 4-5 页 . US 2008/0275568 A1,2008.11.06,说明书第 2-3 页 . CN 1557503 A,2004.12.29, 说明书第 2-3 页 . EP 1064238 B1,2002.12.18, 说明书第 3-4 页 . (54) 发明名称 稀土元素铈缓释功能性的人工关节及其制备 方法 (57) 摘要 本发明是一种稀土元素铈缓释功能性的人工 关节及其制备方法， 这种人工关节由。
3、纯钛或钛合 金人工关节基体以及负载有稀土元素铈和骨形态 发生蛋白 (BMP) 的微孔钛酸钠生物活性层组成。 所述及的具有微孔结构的钛酸钠层生物活性层与 金属基体表面结合， 由钛或者钛合金基体表面与 氢氧化钠溶液水热反应生成的钛酸钠微孔结构相 互交替堆叠而成， 铈与钠进行阳离子交换掺入涂 层， BMP 通过离心力与毛细管作用复合于微孔结 构中。制备的方法为 ： 首先选用纯钛或钛合金加 工好人工关节 ； 然后采用碱液水热合成技术在人 工关节表面获得具有微孔结构的钛酸钠层 ； 再通 过溶液浸渍离子交换在微孔钛酸钠层内掺入稀土 元素铈 ； 最后采用离心负载技术在掺铈的微孔钛 酸钠层内负载骨形态发生蛋白。
4、。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 王丹 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 1 页 1/1 页 2 1. 一种稀土元素铈缓释功能性的人工关节的制备方法， 其特征在于 ： 所述的稀土元素 铈缓释功能性的人工关节是由纯钛或钛合金人工关节基体以及负载有稀土元素铈和骨形 态发生蛋白 BMP 的具有微孔结构的钛酸钠生物活性层组成， 所述及的具有微孔结构的钛酸 钠生物活性层与纯钛或钛合金人工关节基体表面结合， 由纯钛或钛合金人工关节基体表面 与氢氧化钠溶液水热反应生成的钛酸钠。
5、微孔结构相互交替堆叠而成， 再通过溶液浸渍离子 交换在具有微孔结构的钛酸钠生物活性层内掺入稀土元素铈， 最后采用离心负载技术在掺 铈的具有微孔结构的钛酸钠生物活性层内负载骨形态发生蛋白 BMP， 所述及稀土元素铈缓 释功能性的人工关节制备方法按如下步骤进行 ： 1) 首先选用纯钛或者钛合金加工好人工关节 ； 2) 把人工关节表面打磨抛光， 然后采用碱液水热合成技术在其表面获得具微孔结构的 钛酸钠生物活性层 ； 3) 再通过溶液浸渍离子交换在微孔钛酸钠层内掺入稀土元素铈 ； 4) 最后采用离心负载技术在掺铈的微孔钛酸钠层内负载骨形态发生蛋白， 所述及的碱液水热合成技术， 采用浓度为515mol/。
6、L的NaOH水溶液， 处理时间为4 200 小时， 处理温度为 60 180 摄氏度。 2. 根据权利要求 1 所述的稀土元素铈缓释功能性的人工关节的制备方法， 其特征在于 所述及的溶液浸渍离子交换， 采用浓度为 0.05-5.0mol L-1可溶性铈盐水溶液， 可溶性铈盐 水溶液液面应淹过人工关节， 浸渍时间不少于 24 小时， 随后用去离子水清洗几次， 以消除 剩余的可溶性离子， 样品在真空下 60-100干燥不少于 6 小时 ； 所述的可溶性铈盐水溶液 采用硝酸铈、 硝酸铈氨或氯化铈中的一种或两种可溶性铈盐配制。 3. 根据权利要求 1 所述的稀土元素铈缓释功能性的人工关节的制备方法， 。
7、其特征在于 所述及的离心负载技术， 具体操作为 ： 将表面具有掺铈微孔钛酸钠生物活性层的人工关节 置于离心机中， 倒入浓度为 0.1 50mg/L 的骨形态发生蛋白 BMP 和 0.1mol/L 的磷酸缓冲 盐溶液组成的混合溶液， 并淹过两倍以上高度， 以 2000 80000rpm 的离心速度工作 5 30min， 其间保持工作温度为 4 40。 权 利 要 求 书 CN 101766841 B 2 1/5 页 3 稀土元素铈缓释功能性的人工关节及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种稀土元素铈缓释功能性的人工关节及其制备方法， 特别涉及一 种选用纯钛或钛合金加工基体， 采用碱液水热。
8、合成技术获得微孔钛酸钠生物活性涂层， 通 过溶液浸渍离子交换掺铈， 使用离心负载技术负载骨形态发生蛋白的人工关节及其制备方 法， 属于人工关节材料技术领域。 背景技术 0002 目前， 人工关节植入人体的病例数量每年可达 120 万例， 是国内外骨科需求量最 大的植入材料之一。通常使用的人工关节是金属材料， 因其是生物惰性材料， 与人体骨组 织之间不能形成牢固的生理结合， 在植入几年后， 常常会发生松动、 下沉， 导致人工关节置 换失败， 二次手术不可避免。采用表面改性技术在人工关节金属基体表面制备生物涂层 ( 膜 )， 可降低人体环境下有害金属离子的溶出， 提高其生物相容性和生物活性， 使得。
9、人工 关节与人体骨组织之间形成牢固的生理结合。 0003 稀土元素铈有良好的物理化学稳定性， 可以通过高温、 高压以及滤过等方法进行 灭菌。 铈元素具有多种生物学效应 ： 高浓度的铈通过软化细胞壁将其分离， 并逐步使原生质 溢出， 进而达到抑制细菌生长的目的 ； 它还可能会固定烧伤时产生的脂蛋白混合物， 阻止其 进入体内， 从而减轻炎性反应， 并能防止烧伤后的免疫抑制现象， 使组织受到的损伤不会进 一步加重 ； 可通过促进 DNA 无误修复和阻断致突变物对正常 DNA 损伤等方式来达到抗突变 作用。 0004 骨形态发生蛋白 (BMP) 是广泛存在于骨基质中的一种低分子糖蛋白多肽， 可以作 用。
10、于间充质细胞表面受体， 诱导血管周围的未分化间充质细胞和骨髓基质细胞转化为软骨 和骨细胞， 具有诱导骨形成的生物特性。在人工关节表面负载骨形态发生蛋白 (BMP)， 可以 显著提高植入初期人工关节表面诱导成骨的能力。但是 BMP 易被较快吸收、 降解， 必须要有 合适的载体起到提高其释放周期的作用。 0005 人体硬组织的主要无机质是钙磷相， 而钛酸钠盐在体液中可以转变为水合二氧 化钛， 使金属表面原位形成许多 Ti-OH 基团， 从而诱导体液中的钙、 磷沉积， 形成磷灰石层 (Ceramics International， 1996， 79(24) ： 1127-1129)。另外由于钛酸钠晶。
11、体的特殊结构， 使得钠离子有着很强的交换能力， 可以与多种阳离子进行置换， 从而进行离子缓释， 加强钛 酸钠结构层的功能性。同时表面微孔的特殊形貌增大了比表面积， 使得钛酸钠结构层在负 载能力方面得到极大的增强。 0006 制备具有生物活性的钛酸钠结构的常用方法是碱液水热合成技术。中国专利 ZL02117866.6“一种制备水合钛酸钠盐以及系列钛酸盐纳米管的工艺方法” 公开了一种基 于碱液水热合成技术制备钛酸钠纳米结构的方法， 即在密闭容器中使用二氧化钛粉体或者 偏钛酸粉体与氢氧化钠溶液进行水热反应， 最终制得具有管状结构的分散的钛酸钠盐。但 该制备方法只能制备出分散的钛酸盐结构， 并没有涉及。
12、金属基体表面的制备。而钛酸钠作 为一种极具潜力的生物医用材料， 还很少有应用于人工关节材料技术领域。因此寻找合适 说 明 书 CN 101766841 B 3 2/5 页 4 的工艺在人工关节金属基体表面制备具有特殊结构的钛酸钠生物活性涂层， 并且增强其功 能性和负载能力， 将越来越受到人工关节材料技术领域的重视。 发明内容 0007 技术问题 ： 本发明的目的是针对人工关节材料上述不足， 提出一种具有稀土元素 铈缓释功能， 并且可以显著提高植入初期人工关节表面诱导成骨能力的人工关节及其制备 方法。 0008 技术方案 ： 这种稀土元素铈缓释功能性的人工关节在金属基体表面有一层采用碱 液水热合。
13、成技术制备的具有微孔结构的钛酸钠生物活性层， 其表面利用溶液浸渍离子交换 进行掺铈， 并且使用离心负载技术复合有骨形态发生蛋白 (BMP)。具有微孔结构的钛酸钠 生物活性层与金属基体结合强度高， 由于钛酸钠微孔结构交替堆叠生长于基体表面， 具有 很好的生物活性并且能促进磷灰石层的沉积生长 ； 铈元素掺入后在人工关节表面缓释， 具 有多种生物学效应， 可以产生抑制细菌的生长、 减轻炎性反应等有益效果。 同时微孔结构也 是 BMP 的理想载体。人工关节与 BMP 复合通常采用离心负载技术， BMP 可通过离心效应与 毛细管效应的双重作用深入渗透到微孔钛酸钠涂层中， 使人工关节表面 BMP 的携带量。
14、大大 提高。人工关节植入人体后， 其表面 BMP 释放周期延长， 有利于 BMP 诱导成骨作用的充分发 挥。 0009 本发明通过以下技术方案加以实现 ： 0010 在这种稀土元素铈缓释功能性的人工关节金属基体表面有一层具有微孔结构的 钛酸钠生物活性涂层， 微孔涂层上进一步掺铈， 并且复合有骨形态发生蛋白 (BMP)。 0011 所述及的微孔结构的钛酸钠生物活性涂层与金属基体表面结合， 由钛或者钛合金 基体表面与氢氧化钠溶液进行水热反应生成的钛酸钠微孔结构相互交替堆叠而成 ； 所述及 的铈元素通过溶液浸渍与钛酸钠的钠离子进行阳离子交换 ； 所述及的 BMP 由离心负载技术 复合于微孔结构涂层中。
15、。 0012 其制备的步骤如下 ： 0013 1) 首先选用纯钛或者钛合金加工好人工关节 ； 0014 2) 把人工关节表面打磨抛光， 然后采用碱液水热合成技术在其表面获得具微孔结 构的钛酸钠生物活性涂层 ； 0015 3) 再通过溶液浸渍离子交换在微孔钛酸钠层内掺入稀土元素铈 ； 0016 4) 最后采用离心负载技术在掺铈的微孔钛酸钠层内负载骨形态发生蛋白。 0017 所述及的碱液水热合成技术， 采用浓度为 5 15mol/L 的 NaOH 水溶液， 处理时间 为 4 200 小时， 处理温度为 60 180 摄氏度。 0018 所述及的溶液浸渍离子交换， 采用浓度为 0.05-5.0mol。
16、L-1可溶性铈盐水溶液， 可溶性铈盐水溶液液面应淹过人工关节， 浸渍时间不少于 24 小时， 随后用去离子水清洗几 次， 以消除剩余的可溶性离子， 样品在真空下 60-100干燥不少于 6 小时 ； 所述的可溶性铈 盐水溶液采用硝酸铈、 硝酸铈氨或氯化铈中的一种或两种可溶性铈盐配制。 0019 所述及的离心负载技术具体操作为 ： 将表面具有掺铈微孔钛酸钠生物活性涂层的 人工关节置于离心机中， 倒入浓度为 0.1 50mg/L 的骨形态发生蛋白和 0.1mol/L 的磷酸 缓冲盐溶液组成的混合溶液， 并淹过两倍以上高度， 以 2000 80000rpm 的离心速度工作 说 明 书 CN 1017。
17、66841 B 4 3/5 页 5 5 30min， 其间保持工作温度为 4 40。 0020 有益效果 ： 0021 (1) 铈元素具有多种生物学效应， 向人工关节表面微孔钛酸钠生物活性层中掺铈， 可以产生抑制细菌的生长、 减轻炎性反应等有益效果。 该人工关节材料有很好的生物活性、 杀菌作用以及诱导成骨效应， 可在短期内安全地与骨组织形成牢固的生理结合。 0022 (2) 人工关节表面钛酸钠生物活性涂层与金属基体结合强度高， 并具有理想的微 孔结构， 可作为 “晶核基面” 促进磷灰石层的沉积生长， 钛酸钠结构中的钠阳离子易于进行 离子交换掺入各种元素， 同时微孔也是BMP理想的载体， 有利于。
18、BMP诱导成骨作用的充分发 挥。 附图说明 0023 图 1 为本发明人工关节表面具有微孔结构的钛酸钠表面层形态的扫描电镜 (SEM) 照片 ； 0024 图 2 是本发明人工关节表面具有微孔结构的钛酸钠表面层的 X 射线衍射 (XRD) 谱 ； 具体实施方式 0025 实施例 1 0026 (1) 首先选用纯钛加工好人工关节 ； 0027 (2) 人工关节表面水热处理 ： 将人工关节打磨抛光， 然后用丙酮、 70的酒精、 蒸 馏水超声清洗， 采用浓度为 10mol/L 的氢氧化钠水溶液进行水热反应， 工作温度 120 摄氏 度， 处理时间为 6 小时， 在人工关节表面获得具微孔结构的钛酸钠生。
19、物活性涂层。 0028 (3) 浸渍法掺铈处理 ： 将上述制备的表面覆盖微孔钛酸钠生物活性层的人工关节 浸渍在可溶性铈盐 (NH4)2Ce(NO3)6水溶液中通过离子交换掺入稀土元素铈， (NH4)2Ce(NO3)6 水溶液浓度为 0.05molL-1， 溶液液面应淹过人工关节， 浸渍时间不少于 24 小时， 随后用去 离子水清洗几次， 以消除剩余的可溶性离子 (NH4+， Ce4+， NO3-)， 样品在真空下 60-100干燥 不少于 6 小时， 以在人工关节表面获得铈掺杂的钛酸钠生物活性层 ； 0029 (4)BMP 的离心负载处理 ： 将表面具微孔结构的掺铈钛酸钠生物活性涂层的人工 关。
20、节固定于离心筒内， 倒入 0.1 50mg/L 的骨形态发生蛋白和 0.1mol/L 的磷酸缓冲盐溶 液组成的混合溶液， 并淹过两倍以上高度， 以6000rpm的离心速度工作时间530min， 保持 工作温度 4 40， 取出 ； 0030 (5) 将上述取出人工关节用酒精淋洗后， 真空干燥， 消毒后无菌保存， 备用， 即可得 本发明稀土元素铈缓释功能性的人工关节。 0031 实施例 2 0032 (1) 首先选用 Ti6Al4V 合金加工好人工关节 ； 0033 (2) 人工关节表面水热处理 ： 将人工关节打磨抛光， 然后用丙酮、 70的酒精、 蒸 馏水超声清洗， 采用浓度为 10mol/L。
21、 的氢氧化钠水溶液进行水热反应， 工作温度 120 摄氏 度， 处理时间为 6 小时， 在人工关节表面获得具微孔结构的钛酸钠生物活性涂层。 0034 (3) 浸渍法掺铈处理 ： 将上述制备的表面覆盖微孔钛酸钠生物活性层的人工关节 说 明 书 CN 101766841 B 5 4/5 页 6 浸渍在可溶性铈盐 Ce(NO3)4水溶液中通过离子交换掺入稀土元素铈， Ce(NO3)4水溶液浓度 为 0.05molL-1， 溶液液面应淹过人工关节， 浸渍时间不少于 24 小时， 随后用去离子水清洗 几次， 以消除剩余的可溶性离子 (Ce4+， NO3-)， 样品在真空下 60-100干燥不少于 6 小。
22、时， 以 在人工关节表面获得铈掺杂的钛酸钠生物活性层 ； 0035 (4)BMP 的离心负载处理 ： 将表面具微孔结构的掺铈钛酸钠生物活性涂层的人工 关节固定于离心筒内， 倒入 0.1 50mg/L 的骨形态发生蛋白和 0.1mol/L 的磷酸缓冲盐溶 液组成的混合溶液， 并淹过两倍以上高度， 以8000rpm的离心速度工作时间530min， 保持 工作温度 4 40， 取出 ； 0036 (5) 将上述取出人工关节用酒精淋洗后， 真空干燥， 消毒后无菌保存， 备用， 即可得 本发明稀土元素铈缓释功能性的人工关节。 0037 实施例 3 0038 (1) 首先选用纯钛加工好人工关节 ； 003。
23、9 (2) 人工关节表面水热处理 ： 将人工关节打磨抛光， 然后用丙酮、 70的酒精、 蒸 馏水超声清洗， 采用浓度为 10mol/L 的氢氧化钠水溶液进行水热反应， 工作温度 150 摄氏 度， 处理时间为72小时， 在人工关节表面获得具微孔结构的钛酸钠生物活性涂层， 其SEM照 片和 XRD 谱分别见图 1 和图 2。 0040 (3) 浸渍法掺铈处理 ： 将上述制备的表面覆盖微孔钛酸钠生物活性层的人工关节 浸渍在可溶性铈盐 (NH4)2Ce(NO3)6水溶液中通过离子交换掺入稀土元素铈， (NH4)2Ce(NO3)6 水溶液浓度为 0.05molL-1， 溶液液面应淹过人工关节， 浸渍时。
24、间不少于 24 小时， 随后用去 离子水清洗几次， 以消除剩余的可溶性离子 (NH4+， Ce4+， NO3-)， 样品在真空下 60-100干燥 不少于 6 小时， 以在人工关节表面获得铈掺杂的钛酸钠生物活性层 ； 0041 (4)BMP 的离心负载处理 ： 将表面具微孔结构的掺铈钛酸钠生物活性涂层的人工 关节固定于离心筒内， 倒入 0.1 50mg/L 的骨形态发生蛋白和 0.1mol/L 的磷酸缓冲盐溶 液组成的混合溶液， 并淹过两倍以上高度， 以6000rpm的离心速度工作时间530min， 保持 工作温度 4 40， 取出 ； 0042 (5) 将上述取出人工关节用酒精淋洗后， 真空。
25、干燥， 消毒后无菌保存， 备用， 即可得 本发明稀土元素铈缓释功能性的人工关节。 0043 实施例 4 0044 (1) 首先选用 Ti6Al4V 合金加工好人工关节 ； 0045 (2) 人工关节表面水热处理 ： 将人工关节打磨抛光， 然后用丙酮、 70的酒精、 蒸 馏水超声清洗， 采用浓度为 10mol/L 的氢氧化钠水溶液进行水热反应， 工作温度 150 摄氏 度， 处理时间为 72 小时。 0046 (3) 浸渍法掺铈处理 ： 将上述制备的表面覆盖微孔钛酸钠生物活性层的人工关 节浸渍在可溶性铈盐 CeCl4水溶液中通过离子交换掺入稀土元素铈， CeCl4水溶液浓度为 0.05molL-。
26、1， 溶液液面应淹过人工关节， 浸渍时间不少于 24 小时， 随后用去离子水清洗几 次， 以消除剩余的可溶性离子 (Ce4+， Cl-)， 样品在真空下 60-100干燥不少于 6 小时， 以在 人工关节表面获得铈掺杂的钛酸钠生物活性层 ； 0047 (4)BMP 的离心负载处理 ： 将表面具微孔结构的掺铈钛酸钠生物活性涂层的人工 关节固定于离心筒内， 倒入 0.1 50mg/L 的骨形态发生蛋白和 0.1mol/L 的磷酸缓冲盐溶 说 明 书 CN 101766841 B 6 5/5 页 7 液组成的混合溶液， 并淹过两倍以上高度， 以 80000rpm 的离心速度工作时间 5 30min，。
27、 保 持工作温度 4 40， 取出 ； 0048 (5) 将上述取出人工关节用酒精淋洗后， 真空干燥， 消毒后无菌保存， 备用， 即可得 本发明稀土元素铈缓释功能性的人工关节。 0049 显然， 本发明的上述实施例仅仅是为了清楚说明本发明所作的举例， 而并非是对 本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说， 还可在上述说明的基础上 做出其它不同形式的变化或变动， 这里无需也无法对所有实施方式予以穷举， 而这些属于 本发明的精神所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围内。 说 明 书 CN 101766841 B 7 1/1 页 8 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 101766841 B 8 。