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新的氮杂杂环化合物
    发明领域 本发明涉及一系列可用于在哺乳动物中治疗过度增殖性疾病、 诸如癌症的被取代 的氨基氮杂杂环类化合物。本发明还包括所述化合物在哺乳动物、 尤其是人中治疗过度增 殖性疾病的应用， 以及包含所述化合物的药物组合物。
     相关技术概述
     蛋白激酶组成一大族担负细胞内多种信号转导过程控制的结构相关酶 (Hardie， G. 和 Hanks， S.(1995)The Protein Kinase Facts Book.I 和 II， Academic Press， San Diego， CA)。通过它们磷酸化的底物 ( 例如蛋白 - 酪氨酸、 蛋白 - 丝氨酸 / 苏氨酸、 脂质 等 )， 可将激酶分成多族。 已确定序列基序一般对应于这些激酶的各族 ( 例如， Hanks， S.K.， Hunter， T.， FASEB J.， 9： 576-596(1995) ； Knighton， 等人， Science， 253 ： 407-414(1991) ； Hiles 等 人，Cell ， 70 ： 419-429(1992) ； Kunz 等 人，Cell ， 73 ： 585-596(1993) ； Garcia-Bustos， 等人， EMBO J.， 13 ： 2352-2361(1994))。
     蛋白激酶可由其调节机制表征。这些机制包括例如自磷酸化作用、 由其它激酶的 转磷酸作用、 蛋白质 - 蛋白质相互作用、 蛋白质 - 脂质相互作用和蛋白质 - 多核苷酸相互作 用。单个蛋白激酶可由多于一种机制调节。
     通过将磷酸基团加到靶蛋白， 激酶可调节很多不同的细胞过程， 包括但不限于增 殖、 分化、 细胞凋亡、 运动性、 转录、 翻译及其他信号传导过程。这些磷酸化事件充当能够调 节或调整靶蛋白生物功能的分子通断开关。靶蛋白的磷酸化响应于多种胞外信号 ( 激素、 神经递质、 生长和分化因子等 )、 细胞周期事件、 环境或营养应激等而发生。 适合的蛋白激酶 在信号传导通路中起作用以活化或钝化 ( 直接或间接 ) 例如代谢酶、 调节蛋白、 受体、 细胞 骨架蛋白、 离子通道或泵或转录因子。由蛋白磷酸化控制缺陷导致的不受控的信号传导涉 及多种疾病， 包括例如炎症、 癌症、 过敏 / 哮喘、 免疫系统疾病和病症、 中枢神经系统疾病和 病症及血管生成。
     人们早已了解， 包含酶类磷脂酰肌醇 3- 激酶 (PI3K)、 PDK1 和 PKB 等的信号转导通 路介导增加多种细胞的抗细胞凋亡或存活响应。有相当多的数据表明， 此通路是很多生长 因子抑制细胞凋亡所使用的重要存活通路。酶 PI3K 由一系列生长和存活因子 ( 例如 EGF、 PDGF) 并且通过产生多磷脂酰肌醇激活， 并引发激活下游信号传导事件， 包括激酶 PDK1 和 蛋白激酶 B(PKB)( 也称为 Akt) 的活性。在宿主组织例如血管内皮细胞及瘤形成中也是如 此。
     蛋白激酶 70S6K， 70kDa 核糖体蛋白激酶 p70S6K( 也称为 SK6、 p70/p85S6 激酶、 p70/p85 核糖体 S6 激酶和 pp70S6K) 是蛋白激酶的 AGC 亚家族的成员。 p70S6K 是丝氨酸 - 苏 氨酸激酶， 其是磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K)/AKT 通路的组成部分。p70S6K 为 PI3K 的下游部 分， 且通过响应多种有丝分裂原、 激素和生长因子在多个位点的磷酸化而被激活。由于雷 帕霉素起到抑制 p70S6K 活性的作用， p70S6K 活性也受包含 mTOR 的复合物 (TORC1) 的控 制。p70S6K 通过 PI3K 下游靶点 AKT 和 PKCζ 调节。Akt 直接磷酸化并钝化 TSC2， 由此激活 mTOR。此外， 对于被渥曼青霉素抑制而不被雷帕霉素抑制的 p70S6K 的突变体等位基因的研
     究表明 PI3K 通路可以不依赖 mTOR 活性的调节而对 p70S6K 产生作用。
     酶 p70S6K 通过 S6 核糖体蛋白的磷酸化而调控蛋白合成。S6 磷酸化与翻译装置 的 mRNA 编码组件的翻译的增加相关， 所述翻译装置包括核糖体蛋白和翻译延伸因子 ( 其表 达增加对细胞生长和增殖是必不可少的 )。这些 mRNA 在其 5′转录起始端 ( 称为 5′ TOP) 包含寡嘧啶片段， 已证明这对于其在翻译水平的调节是重要的。
     除了参与翻译之外， p70S6K 激活还涉及细胞周期控制、 神经细胞分化、 在肿瘤转移 中重要的细胞运动性和细胞响应的调节、 免疫应答和组织修复。p70S6K 抗体破坏了大鼠成 纤维细胞进入 S 期所驱动的促有丝分裂响应， 这就表明了 p70S6K 功能在细胞周期中从 G1 期至 S 期的进程中是必不可少的。此外， 已经确定在细胞周期的 G1 期至 S 期雷帕霉素对细 胞周期增殖的抑制是其抑制生成过度磷酸化的激活形式的 p70S6K 的结果。
     p70S6K 在 肿 瘤 细 胞 增 殖 和 保 护 细 胞 免 于 细 胞 凋 亡 中 的 作 用 受 到 支 持， 这是 基于其在肿瘤组织中参与生长因子受体信号转导、 过表达和激活。例如， RNA 印迹分 析和蛋白质印迹分析表明， PS6K 基因的扩增分别伴有 mRNA 和蛋白质表达的相应增加 (Cancer Res.(1999)59 ： 1408-11-PS6K 在乳腺癌中定位于染色体区 17q23 及其扩增的测 定 (Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer))。 染色体 17q23 在以下肿瘤和癌症中扩增 ： 高达 20％的原发性乳腺肿瘤、 87％含有 BRCA2 突变的乳腺肿瘤和 50％含有 BRCA1 突变的肿瘤以及其它癌症类型， 例如胰腺癌、 膀 胱癌和成神经细胞瘤 ( 参见 M.Barlund， O.Monni， J.Kononen， R.Cornelison， J.Torhorst， G.Sauter， O.-P.Kallioniemi 和 Kallioniemi A.， Cancer Res.， 2000， 60 ： 5340-5346)。研 究表明， 17q23 在乳腺癌中的扩增包括 PAT1、 RAD51C、 PS6K 和 SIGMA1B 基因 (Cancer Res. (2000) ： 60， 第 5371-5375 页 )。
     p70S6K 基因已被鉴定为这些部位的扩增和过表达的靶点， 并且观察到扩增和预后 不良之间在统计上显著相关。
     在用上游激酶 mTOR 的抑制剂 CCI-779( 雷帕霉素酯 ) 治疗的肾癌患者中， 观察到 p70S6K 激活的临床抑制。据报道， 疾病进程和 p70S6K 活性抑制之间有显著的线性相关性。
     在响应能量应激时肿瘤抑制因子 LKB1 激活 AMPK， AMPK 磷酸化 TSC1/2 复合物， 并 使得其钝化 mTOR/p70S6K 通路。LKB1 中的突变引起波伊茨 - 耶格综合征 (Peutz-Jeghers syndrome PJS)， 患有 PJS 的患者发展为的癌症可能性是一般人群的 15 倍。此外， 1/3 的肺 腺癌潜伏有未激活的 LKB1 突变。
     p70S6K 涉及代谢疾病和障碍。 据报道， 缺乏 p70S6K 避免患年龄和饮食诱发的肥胖 症并同时提高胰岛素敏感性。基于这些发现， 支持了 p70S6K 在诸如肥胖症、 糖尿病、 代谢综 合征、 胰岛素抵抗、 高血糖、 高氨基酸血症和高脂血症等代谢疾病和障碍中的作用。
     在 WO 03/064397、 WO 04/092154、 WO 05/054237、 WO 05/056014、 WO 05/033086、 WO 05/117909、 WO 05/039506、 WO 06/120573、 WO 06/136821、 WO 06/071819、 WO 06/127587、 WO 06/131835 和 WO 08/140947 中公开了被描述为适于抑制 p70S6K 的化合物。
     发明描述
     本发明的目的是提供新的 p70S6K 抑制剂， 其用于治疗过度增殖性疾病、 尤其是与 p70S6K 活动过度相关的那些疾病以及由 PI3K 信号通路调节的疾病， 诸如哺乳动物中的癌
     症， 在所述化合物的活性以及溶解度、 代谢清除率和生物利用度特性方面其具有优良的药 理学性质。
     因此， 本发明提供了新的、 被取代的氮杂杂环类化合物及其可药用盐、 溶剂化物或 前药， 其是 p70S6K 抑制剂且可用于治疗以上提及的疾病。
     所述化合物为式 (I) 化合物， 及其可药用盐、 溶剂化物或前药 ：
     其中 ： X、 Y、 Z 相互独立地是 N 或 CR2， 条件是当 Z 是 N 时， Y 是 CR2， 且当 Y 是 N 时， Z是 T、 Q 是 S、 O 或 CR5， 条件是当 T 是 S 或 O 时， Q 是 CR5， 且当 Q 是 S 或 O 时， T 是 CR5， ----- 表示存在或不存在键， 条件是两个虚线中的一个总是键， 而另一个总是不存CR2，
     在键， R1、 R2、 R5 相互独立地是 H、 A、 Hal、 OH、 SH、 CN、 NH2、 NO2， 3
     R 是 H 或 A，
     R4 是 A、 Ar 或 A-Ar， 或者 3 4
     R 和 R 与它们所连接的 C 原子一起， 可以形成 Ar， 或者环 A， 其可以是未取代的或 被 COO(LA) 或 CONH(LA) 取代，
     Ar 是单环或二环的芳族碳环或具有 1-4 个 N、 O 和 / 或 S 原子和 5-10 个骨架原子 的杂环， 其可以未被取代或相互独立地被 Hal、 A、 OH、 SH、 OA、 NH2、 NHA、 NA2、 NO2、 CN、 OCN、 SCN、 COOH、 COOA、 CONH2、 CONHA、 CONH(LAr)、 CONA2、 NHCOA、 NHCO(LAr)、 NHCONHA、 NHCONH2、 NHSO2A、 CHO、 COA、 SO2NH2、 SO2A 和 / 或 SO2Hal 单、 二或三取代，
     A 是具有 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7 或 8 个 C 原子的无支链的或有支链的线性或环状烷基， 其 中一个或两个 CH2 基团可以被 O 或 S 原子所替代和 / 或被 NH、 N(LA)、 SO2、 CONH、 NHCO 或 -CH ＝ CH- 基团所替代， 且其中 1-3 个 H 原子可以被 Hal 所替代， 且其中一个或两个 CH3 基团可 以被 OH、 SH、 NH2、 NH(LA)、 N(LA)2、 NHCOOH、 NHCONH2、 N3、 NO2 或 CN 所替代，
     LA 是具有 1、 2、 3 或 4 个 C 原子的无支链或有支链的线性烷基，
     LAr 是单环的芳族碳环或具有 1 或 2 个 N、 O 和 / 或 S 原子和 5-7 个骨架原子的杂 环， 其可以未被取代或被 Hal、 LA、 OH、 O(LA)、 NH2 或 NH(LA) 单、 二或三取代，
     Hal 是 F、 Cl、 Br 或 I。
     通常， 所有出现超过一次的基团可以是相同或不同的， 即， 是相互独立的。在上下 文中， 除非另有明确说明， 各基团和参数具有为式 (I) 所指定的含义。
     因此， 本发明特别是涉及式 (I) 化合物， 其中所述基团中至少一个具有下文所示 的优选的含义。
     Hal 表示氟、 氯、 溴或碘， 特别是氟或氯。
     “A” 表示例如， 甲基， 此外表示乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基或叔丁基、 此外还表示戊基、 1-、 2- 或 3- 甲基丁基、 1， 1-、 1， 2- 或 2， 2- 二甲基丙基、 1- 乙基丙基、 己基、 1-、 2-、 3- 或 4- 甲基戊基、 1， 1-、 1， 2-、 1， 3-、 2， 2-、 2， 3- 或 3， 3- 二甲基丁基、 1- 或 2- 乙基丁 基、 1- 乙基 -1- 甲基丙基、 1- 乙基 -2- 甲基丙基、 1， 1， 2- 或 1， 2， 2- 三甲基丙基。
     “A” 还表示如上文所定义的烷基， 其中一个或两个 CH2 基团可以被 O 或 S 原子所替 代和 / 或被 NH、 NA、 CONH、 NHCO 或 -CH ＝ CH- 基团所替代， 和 / 或还有 1-3 个 H 原子可以被 F 和 / 或 Cl 所替代， 例如， 三氟甲基、 五氟乙基、 1， 1- 二氟甲基、 1， 1， 1- 三氟乙基、 甲氧基、 乙 氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基或叔丁氧基。
     在 “A” 的其它实例中， 一个或两个 CH3 基团被 OH、 SH、 NH2、 N(LA)H、 N(LA)2、 N3、 NO2 或 CN 替代， 例如， N， N′ - 二甲基氨基烷基、 2- 氨基乙基、 3- 氨基丙基、 4- 氨基丁基、 5- 氨基 戊基、 3- 氨基甲基环丁基或氰基烷基。
     “A”可 以 是 环 状 的， 其 中 所 述 环 部 分 可 以 被 取 代， 或者被引入其它非环结构 中。 环 “A”的 实 例 包 括 2- 或 3- 呋 喃 基、 2， 3- 二 氢 -2-、 -3-、 -4- 或 -5- 呋 喃 基、 四 氢 -2- 或 -3- 呋 喃 基、 1， 3- 二 氧 杂 环 戊 烷 -4- 基、 四 氢 -2- 或 -3- 噻 吩 基、 2， 3- 二 氢 -1-、 -2-、 -3-、 -4- 或 -5- 吡 咯 基、 2， 5- 二 氢 -1-、 -2-、 -3-、 -4- 或 -5- 吡 咯 基、 1-、 2- 或 3- 吡咯烷基、 四氢 -1-、 -2- 或 -4- 咪唑基、 2， 3- 二氢 -1-、 -2-、 -3-、 -4- 或 -5- 吡 唑基、 四氢 -1-、 -3- 或 -4- 吡唑基、 1， 4- 二氢 -1-、 -2-、 -3- 或 -4- 吡啶基、 1， 2， 3， 4- 四 氢 -1-、 -2-、 -3-、 -4-、 -5- 或 -6- 吡啶基、 2-、 3-、 5- 或 6- 哌啶 -1 或 4- 基、 2-、 3- 或 4- 吗 啉基、 四氢 -2-、 -3- 或 -4- 吡喃基、 1， 4- 二 烷基、 1， 3- 二 烷 -2-、 -4- 或 -5- 基、 六 氢 -1-、 -3- 或 -4- 哒嗪基、 六氢 -1-、 -2-、 -4- 或 -5- 嘧啶基、 1-、 2- 或 3- 哌嗪基、 1， 2， 3， 4- 四氢 -1-、 -2-、 -3-、 -4-、 -5-、 -6-、 -7- 或 -8- 喹啉基、 1， 2， 3， 4- 四氢 -1-， -2-， -3-、 -4、 -5-、 -6-、 -7- 或 -8- 异喹啉基、 2-、 3-、 5-、 6-、 7- 或 8-3， 4- 二氢 -2H- 苯并 -1， 4嗪基， 进一步优选 2， 3- 亚甲基二氧基苯基、 3， 4- 亚甲基二氧基苯基、 2， 3- 亚乙基二氧基苯基、 3， 4- 亚乙基二氧基苯基、 3， 4-( 二氟亚甲基二氧基 ) 苯基、 2， 3- 二氢苯并呋喃 -5- 或 6- 基、 2， 3-(2- 氧代亚甲基二氧基 ) 苯基或还有 3， 4- 二氢 -2H-1， 5- 苯并二氧杂 -6- 或 -7- 基， 进一步更加优选 2， 3- 二氢苯并呋喃基、 茚满 -1-、 2-、 4- 或 5- 基、 1， 2， 3， 4- 四氢 - 萘基、 四 氢呋喃 -2- 或 3- 基或 2， 3- 二氢 -2- 氧代呋喃基， 其各自是未被取代的或可以被例如羰基 氧、 F、 Cl、 Br、 甲基、 乙基、 丙基、 -CH2- 环己基、 羟基、 甲氧基、 乙氧基、 氨基、 甲基氨基、 二甲基 氨基、 硝基、 氰基、 羧基、 甲氧基羰基、 氨基羰基、 甲基氨基羰基、 二甲基氨基羰基、 乙酰氨基、 脲基、 甲磺酰基氨基、 甲酰基、 乙酰基、 氨基磺酰基和 / 或甲磺酰基单、 二或三取代。
     “LA” 表示具有 1、 2、 3 或 4 个 C 原子的有支链或无支链的线性烷基， 即甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基或叔丁基。
     “Ar” 表示例如， 未被取代的苯基、 萘基或联苯基， 此外还优选例如， 苯基、 萘基或联 苯基， 其各自被 A、 氟、 氯、 溴、 碘、 羟基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 戊基氧基、 己基氧 基、 硝基、 氰基、 甲酰基、 乙酰基、 丙酰基、 三氟甲基、 氨基、 甲基氨基、 乙基氨基、 二甲基氨基、 二乙基氨基、 苄基氧基、 磺酰氨基、 甲基磺酰氨基、 乙基磺酰氨基、 丙基磺酰氨基、 丁基磺酰氨基、 二甲基磺酰氨基、 苯基磺酰氨基、 羧基、 甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 氨基羰基单、 二或三 取代。
     “Ar” 还表示苯基、 邻 -、 间 - 或对 - 甲苯基、 邻 -、 间 - 或对 - 乙基苯基、 邻 -、 间-或 对 - 丙基苯基、 邻 -、 间 - 或对 - 异丙基苯基、 邻 -、 间 - 或对 - 叔丁基苯基、 邻 -、 间 - 或对 - 羟 基苯基、 邻 -、 间 - 或对 - 硝基苯基、 邻 -、 间 - 或对 - 氨基苯基、 邻 -、 间 - 或对 -(N- 甲基氨 基 ) 苯基、 邻 -、 间 - 或对 -(N- 甲基氨基羰基 ) 苯基、 邻 -、 间 - 或对 - 乙酰氨基苯基、 邻 -、 间 - 或对 - 甲氧基苯基、 邻 -、 间 - 或对 - 乙氧基苯基、 邻 -、 间 - 或对 - 乙氧基羰基苯基、 邻 -、 间 - 或对 -(N， N- 二甲基氨基 ) 苯基、 邻 -、 间 - 或对 -(N， N- 二甲基氨基羰基 ) 苯基、 邻 -、 间 - 或对 -(N- 乙基氨基 ) 苯基、 邻 -、 间 - 或对 -(N， N- 二乙基氨基 ) 苯基、 邻 -、 间-或 对 - 氟苯基、 邻 -、 间 - 或对 - 溴苯基、 邻 -、 间 - 或对 - 氯苯基、 邻 -、 间 - 或对 -( 甲基磺酰 氨基 ) 苯基、 邻 -、 间 - 或对 -( 甲磺酰基 ) 苯基， 还优选 2， 3-、 2， 4-、 2， 5-、 2， 6-、 3， 4- 或 3， 5- 二氟苯基、 2， 3-、 2， 4-、 2， 5-、 2， 6-、 3， 4- 或 3， 5- 二氯苯基、 2， 3-、 2， 4-、 2， 5-、 2， 6-、 3， 4- 或 3， 5- 二溴苯基、 2， 4- 或 2， 5- 二硝基苯基、 2， 5- 或 3， 4- 二甲氧基苯基、 3- 硝基 -4- 氯苯基、 3- 氨基 -4- 氯 -、 2- 氨基 -3- 氯 -、 2- 氨基 -4- 氯 -、 2- 氨基 -5- 氯 - 或 2- 氨基 -6- 氯苯 基、 2- 硝基 -4-N， N- 二甲基氨基 - 或 3- 硝基 -4-N， N- 二甲基氨基苯基、 2， 3- 二氨基苯基、 2， 3， 4-、 2， 3， 5-、 2， 3， 6-、 2， 4， 6- 或 3， 4， 5- 三 氯 苯 基、 2， 4， 6- 三 甲 氧 基 苯 基、 2- 羟 基 -3， 5- 二氯苯基、 对 - 碘苯基、 3， 6- 二氯 -4- 氨基苯基、 4- 氟 -3- 氯苯基、 2- 氟 -4- 溴苯基、 2， 5- 二氟 -4- 溴苯基、 3- 溴 -6- 甲氧基苯基、 3- 氯 -6- 甲氧基苯基、 3- 氯 -4- 乙酰氨基苯基、 3- 氟 -4- 甲氧基苯基、 3- 氨基 -6- 甲基苯基、 3- 氯 -4- 乙酰氨基苯基或 2， 5- 二甲基 -4- 氯 苯基、 (4- 甲氧基苯基 ) 甲基、 (3- 甲氧基苯基 ) 甲基、 (4- 甲氧基苯基 ) 乙基、 (3- 甲氧基 苯基 ) 乙基。
     “Ar”还 优 选 地 表 示 2-、 3- 或 4- 苯 基、 2-、 3- 或 4- 苯 基 甲 基、 2-、 3- 或 4- 苯 基 乙 基、 2- 或 3- 呋 喃 基、 2- 或 3- 噻 吩 基、 1-、 2- 或 3- 吡 咯 基、 1-、 2、 4- 或 5- 咪 唑 基、 1-、 3-、 4- 或 5- 吡 唑 基、 2-、 4- 或 5唑 基、 3-、 4- 或 5- 异 唑 基、 2-、 4- 或 5- 噻 唑 基、 3-、 4- 或 5- 异噻唑基、 2-、 3- 或 4- 吡啶基、 2-、 3- 或 4- 吡啶基甲基、 2-、 3- 或 4- 吡啶基 乙基、 2-、 4-、 5- 或 6- 嘧啶基、 2-、 3-、 5- 或 6- 吡嗪 -1- 或 4- 基， 此外还优选地表示 1， 2， 3- 三 唑 -1-、 -4- 或 -5- 基、 1， 2， 4- 三 唑 -1-、 -3- 或 5- 基、 1- 或 5- 四 唑 基、 1， 2， 3二 唑 -4- 或 -5- 基、 1， 2， 4二 唑 -3- 或 -5- 基、 1， 3， 4二 唑 -2- 基、 1， 3， 4- 噻 二 唑 -2- 或 -5- 基、 1， 2， 4- 噻二唑 -3- 或 -5- 基、 1， 2， 3- 噻二唑 -4- 或 -5- 基、 3- 或 4- 哒嗪 基、 1-、 2-、 3-、 4-、 5-、 6- 或 7- 吲 哚 基、 2-、 3-、 4- 或 5- 异 吲 哚 基、 2-、 6- 或 8- 嘌 呤 基、 1-、 2-、 4- 或 5- 苯并咪唑基、 1-、 3-、 4-、 5-、 6- 或 7- 苯并吡唑基、 2-、 4-、 5-、 6- 或 7- 苯并 唑基、 3-、 4-、 5-、 6- 或 7- 苯并异 唑基、 2-、 4-、 5-、 6- 或 7- 苯并噻唑基、 2-、 4-、 5-、 6- 或 二唑基、 1-、 3-、 4-、 5-、 6-、 7- 或 8- 异喹 嗪基， 还优选 1， 3- 苯并 烷 -6- 基、 2， 1， 3- 苯并 7- 苯并异噻唑基、 4-、 5-、 6- 或 7- 苯并 -2， 1， 3-啉基、 3-、 4-、 5-、 6-、 7- 或 8- 喹啉基、 2-、 4-、 5-、 6-、 7- 或 8- 喹唑啉基、 喹喔啉 -2-、 3-、 4- 或 5- 基、 4-、 5- 或 6- 酞嗪基、 2-、 3-、 5-、 6-、 7- 或 8-2H- 苯并 -1， 4间二氧杂环戊烯 -2-、 4- 或 5- 基、 噻吩 -2- 或 3- 基、 1， 4- 苯并二 噻二唑 -4- 或 -5- 基或 2， 1， 3- 苯并二唑 -5- 基、 呋喃 -2- 或 3- 基、 2， 3- 二氢 - 苯并呋喃 -2-、 3-、 4- 或 5- 基， 其各自未被取代或可以被例如 F、 Cl、 Br、 甲基、 乙基、 丙基、 苯基、 苄基、 -CH2- 环己基、 羟基、 甲氧基、 乙氧基、 氨基、 甲基氨基、 二甲基氨基、 硝基、 氰基、 羧基、 甲 氧基羰基、 氨基羰基、 甲基氨基羰基、 二甲基氨基羰基、 乙酰氨基、 脲基、 甲磺酰基氨基、 甲酰 基、 乙酰基、 氨基磺酰基和 / 或甲磺酰基单、 二或三取代。
     “LAr” 表示 “Ar” 的亚组， 其中 “Ar” 限定为单环芳香族碳环或杂环， 其可以是未取 代的或被单、 二或三取代。 “LAr” 的优选实例是 4- 氟苯基或 2- 氯吡啶 -4- 基。
     除非另有说明， 术语 “被取代的” 优选是指被上述取代基取代， 其中可能有多种不 同程度的取代。
     这些化合物的所有的生理学可接受的盐、 衍生物、 溶剂化物和立体异构体、 包括其 所有比例的混合物也在本发明的范围内。
     式 (I) 化合物可以具有一个或多个手性中心。因此所述化合物可能以多种对映异 构形式出现并可能为外消旋形式或旋光体。因此本发明还涉及这些化合物的旋光体 ( 立体 异构体 )、 对映异构体、 外消旋物、 非对映异构体和水合物及溶剂化物。
     因为本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能存在差异， 可能需要 使用对映体。在这些情况下， 可采用本领域技术人员己知的或甚至在合成上直接采用的化 学或物理方法将终产物甚至中间体拆分成为对映异构化合物。
     在分子中存在外消旋胺的情况下， 混合物可与光学活性拆分试剂形成非对映体。 合适的拆分试剂实例为具有光学活性的酸类， 如 R 型或 S 型的酒石酸、 二乙酰酒石酸、 二 苯甲酰酒石酸、 扁桃酸、 苹果酸和乳酸， 合适的 N- 保护氨基酸类 ( 例如 N- 苯甲酰脯氨酸或 N- 苯磺酰基脯氨酸 )， 或各种光学活性的樟脑磺酸。借助于光学活性拆分剂 ( 例如固定在 硅胶上的二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、 三醋酸纤维素或碳水化合物的其他衍生物或手性衍生 化甲基丙烯酸聚合物 ) 的对映体的色谱拆分法也具有优势。为此目的所使用的合适洗脱剂 为含水或含醇的溶剂混合物， 例如乙烷 / 异丙醇 / 乙腈， 例如比例为 82 ∶ 15 ∶ 3。
     一种拆分包含酯基 ( 例如乙酰基酯 ) 的外消旋物的方便的方法是使用酶、 特别是 酯酶类。
     一组优选的式 (I) 化合物为式 (II)、 (III)、 (IV) 或 (V) 的化合物 ：
     其中 T 和 Q 是 S 或 O， 且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义。
     甚至更加优选的是式 (I)、 (II)、 (III)、 (IV) 和 (V) 的亚式 A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 H、 J、 K、 L、 M、 N、 O、 P、 Q、 R、 S、 T、 U、 V 和 W 的化合物， 及其可药用盐、 溶剂化物或前药， 其中
     在亚式 A 中
     T、 Q 是 S， 5
     R 是 H 或甲基，
     且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义，
     在亚式 B 中
     T、 Q 是 O， 5 R 是 H 或甲基， 且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义， 在亚式 C 中 X、 Y、 Z 是 CH， 且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义， 在亚式 D 中 X、 Y、 Z 是 CH， T、 Q 是 S， 5 R 是 H 或甲基， 且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义， 在亚式 E 中 Y、 Z 是 CH， X 是 N， T、 Q 是 S，R5 是 H 或甲基，
     且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义，
     在亚式 F 中
     X、 Y、 Z 是 CH，
     T、 Q 是 S， 5
     R 是 H 或甲基，
     R3 是 H、 羟甲基、 氨基甲基、 叠氮基甲基或氰基甲基，
     且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义，
     在亚式 G 中
     X、 Y、 Z 是 CH，
     T、 Q 是 S， 5
     R 是 H 或甲基，
     R4 是苯基或苄基， 其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是苄基氨基 - 甲基， 其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲 氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是氨基甲基、 ( 氟 - 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 氯 - 氮杂 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 吡咯烷基、 ( 噻吩基甲基 ) 氨基 - 乙基、 ( 吲哚基甲基 ) 氨基 - 甲基、 (1- 苯基 - 乙基氨基 )- 甲基、 苄氧基 - 甲基、 苯基氨基 - 甲基、 异丁基、 ( 二 - 呋喃 -3- 基甲 基 - 氨基 )- 甲基、 [ 呋喃基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 [ 吡咯基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 噻吩基 - 甲基、 ( 氨磺酰基 - 苯基 )- 甲基、 环己烯基 - 甲基、 苯甲酰基氨基 - 甲基、 1- 羟基 -1- 苯基 - 甲基、 ( 呋喃基甲基硫基 )- 甲基或苯磺酰基氨基 - 甲基，
     且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义，
     在亚式 H 中Y、 Z 是 CH，
     X 是 N，
     R5 是 H 或甲基，
     R4 是苯基或苄基， 其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是苄基氨基 - 甲基， 其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲 氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是氨基甲基、 ( 氟 - 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 氯 - 氮杂 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 吡咯烷基、 ( 噻吩基甲基 ) 氨基 - 乙基、 ( 吲哚基甲基 ) 氨基 - 甲基、 (1- 苯基 - 乙基氨基 )- 甲基、 苄氧基 - 甲基、 苯基氨基 - 甲基、 异丁基、 ( 二 - 呋喃 -3- 基甲 基 - 氨基 )- 甲基、 [ 呋喃基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 [ 吡咯基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 噻吩基 - 甲基、 ( 氨磺酰基 - 苯基 )- 甲基、 环己烯基 - 甲基、 苯甲酰基氨基 - 甲基、 1- 羟基 -1- 苯基 - 甲基、 ( 呋喃基甲基硫基 )- 甲基或苯磺酰基氨基 - 甲基，
     且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义，
     在亚式 J 中
     Y、 Z 是 CH，
     X 是 N，
     T、 Q 是 S， 5
     R 是 H 或甲基，
     R4 是苯基或苄基， 其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是苄基氨基 - 甲基， 其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲 氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是氨基甲基、 ( 氟 - 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 氯 - 氮杂 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 吡咯烷基、 ( 噻吩基甲基 ) 氨基 - 乙基、 ( 吲哚基甲基 ) 氨基 - 甲基、 (1- 苯基 - 乙基氨基 )- 甲基、 苄氧基 - 甲基、 苯基氨基 - 甲基、 异丁基、 ( 二 - 呋喃 -3- 基甲 基 - 氨基 )- 甲基、 [ 呋喃基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 [ 吡咯基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 噻吩基 - 甲基、 ( 氨磺酰基 - 苯基 )- 甲基、 环己烯基 - 甲基、 苯甲酰基氨基 - 甲基、 1- 羟基 -1- 苯基 - 甲基、 ( 呋喃基甲基硫基 )- 甲基或苯磺酰基氢基 - 甲基，
     且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义，
     在亚式 K 中
     Y、 Z 是 CH，
     X 是 N，
     T、 Q 是 O， 5
     R 是 H 或甲基，
     R4 是苯基或苄基， 其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是苄基氨基 - 甲基， 其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲 氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者R4 是氨基甲基、 ( 氟 - 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 氯 - 氮杂 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 吡咯烷基、 ( 噻吩基甲基 ) 氨基 - 乙基、 ( 吲哚基甲基 ) 氨基 - 甲基、 (1- 苯基 - 乙基氨基 )- 甲基、 苄氧基 - 甲基、 苯基氨基 - 甲基、 异丁基、 ( 二 - 呋喃 -3- 基甲 基 - 氨基 )- 甲基、 [ 呋喃基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 [ 吡咯基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 噻吩基 - 甲基、 ( 氨磺酰基 - 苯基 )- 甲基、 环己烯基 - 甲基、 苯甲酰基氨基 - 甲基、 1- 羟基 -1- 苯基 - 甲基、 ( 呋喃基甲基硫基 )- 甲基或苯磺酰基氨基 - 甲基，
     且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义，
     在亚式 L 中
     X、 Y、 Z 是 CH，
     T、 Q 是 S， 5
     R 是 H 或甲基，
     R4 是苯基或苄基， 其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是苄基氨基 - 甲基， 其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲 氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是氨基甲基、 ( 氟 - 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 氯 - 氮杂 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 吡咯烷基、 ( 噻吩基甲基 ) 氨基 - 乙基、 ( 吲哚基甲基 ) 氨基 - 甲基、 (1- 苯基 - 乙基氨基 )- 甲基、 苄氧基 - 甲基、 苯基氨基 - 甲基、 异丁基、 ( 二 - 呋喃 -3- 基甲 基 - 氨基 )- 甲基、 [ 呋喃基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 [ 吡咯基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 噻吩基 - 甲基、 ( 氨磺酰基 - 苯基 )- 甲基、 环己烯基 - 甲基、 苯甲酰基氨基 - 甲基、 1- 羟基 -1- 苯基 - 甲基、 ( 呋喃基甲基硫基 )- 甲基或苯磺酰基氨基 - 甲基，
     且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义，
     在亚式 M 中
     X、 Y、 Z 是 CH，
     T、 Q 是 S， 5
     R 是 H，
     R4 是苯基或苄基， 其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是苄基氨基 - 甲基， 其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲 氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是氨基甲基、 ( 氟 - 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 氯 - 氮杂 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 吡咯烷基、 ( 噻吩基甲基 ) 氨基 - 乙基、 ( 吲哚基甲基 ) 氨基 - 甲基、 (1- 苯基 - 乙基氨基 )- 甲基、 苄氧基 - 甲基、 苯基氨基 - 甲基、 异丁基、 ( 二 - 呋喃 -3- 基甲 基 - 氨基 )- 甲基、 [ 呋喃基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 [ 吡咯基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 噻吩基 - 甲基、 ( 氨磺酰基 - 苯基 )- 甲基、 环己烯基 - 甲基、 苯甲酰基氨基 - 甲基、 1- 羟基 -1- 苯基 - 甲基、 ( 呋喃基甲基硫基 )- 甲基或苯磺酰基氨基 - 甲基，
     且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义，
     在亚式 N 中
     X、 Y、 Z 是 CH，T、 Q 是 S， 5
     R 是 H 或甲基，
     R3 是 H、 羟甲基、 氨基甲基、 叠氮基甲基或氰基甲基， 4
     R 是苯基或苄基， 其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是苄基氨基 - 甲基， 其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲 氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是氨基甲基、 ( 氟 - 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 氯 - 氮杂 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 吡咯烷基、 ( 噻吩基甲基 ) 氨基 - 乙基、 ( 吲哚基甲基 ) 氨基 - 甲基、 (1- 苯基 - 乙基氨基 )- 甲基、 苄氧基 - 甲基、 苯基氨基 - 甲基、 异丁基、 ( 二 - 呋喃 -3- 基甲 基 - 氨基 )- 甲基、 [ 呋喃基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 [ 吡咯基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 噻吩基 - 甲基、 ( 氨磺酰基 - 苯基 )- 甲基、 环己烯基 - 甲基、 苯甲酰基氨基 - 甲基、 1- 羟基 -1- 苯基 - 甲基、 ( 呋喃基甲基硫基 )- 甲基或苯磺酰基氨基 - 甲基，
     且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义，
     在亚式 O 中
     Y、 Z 是 CH，
     X 是 N，
     R5 是 H 或甲基，
     R3 是 H、 羟甲基、 氨基甲基、 叠氮基甲基或氰基甲基， 4
     R 是苯基或苄基， 其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是苄基氨基 - 甲基， 其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲 氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是氨基甲基、 ( 氟 - 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 氯 - 氮杂 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 吡咯烷基、 ( 噻吩基甲基 ) 氨基 - 乙基、 ( 吲哚基甲基 ) 氨基 - 甲基、 (1- 苯基 - 乙基氨基 )- 甲基、 苄氧基 - 甲基、 苯基氨基 - 甲基、 异丁基、 ( 二 - 呋喃 -3- 基甲 基 - 氨基 )- 甲基、 [ 呋喃基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 [ 吡咯基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 噻吩基 - 甲基、 ( 氨磺酰基 - 苯基 )- 甲基、 环己烯基 - 甲基、 苯甲酰基氨基 - 甲基、 1- 羟基 -1- 苯基 - 甲基、 ( 呋喃基甲基硫基 )- 甲基或苯磺酰基氨基 - 甲基，
     且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义，
     在亚式 P 中
     Y、 Z 是 CH，
     X 是 N，
     T、 Q 是 S， 5
     R 是 H 或甲基，
     R3 是 H、 羟甲基、 氨基甲基、 叠氮基甲基或氰基甲基， 4
     R 是苯基或苄基， 其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是苄基氨基 - 甲基， 其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是氨基甲基、 ( 氟 - 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 氯 - 氮杂 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 吡咯烷基、 ( 噻吩基甲基 ) 氨基 - 乙基、 ( 吲哚基甲基 ) 氨基 - 甲基、 (1- 苯基 - 乙基氨基 )- 甲基、 苄氧基 - 甲基、 苯基氨基 - 甲基、 异丁基、 ( 二 - 呋喃 -3- 基甲 基 - 氨基 )- 甲基、 [ 呋喃基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 [ 吡咯基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 噻吩基 - 甲基、 ( 氨磺酰基 - 苯基 )- 甲基、 环己烯基 - 甲基、 苯甲酰基氨基 - 甲基、 1- 羟基 -1- 苯基 - 甲基、 ( 呋喃基甲基硫基 )- 甲基或苯磺酰基氨基 - 甲基，
     且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义，
     在亚式 Q 中
     Y、 Z 是 CH，
     X 是 N，
     T、 Q 是 O， 5
     R 是 H 或甲基，
     R3 是 H、 羟甲基、 氨基甲基、 叠氮基甲基或氰基甲基， 4
     R 是苯基或苄基， 其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是苄基氨基 - 甲基， 其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲 氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是氨基甲基、 ( 氟 - 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 氯 - 氮杂 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 吡咯烷基、 ( 噻吩基甲基 ) 氨基 - 乙基、 ( 吲哚基甲基 ) 氨基 - 甲基、 (1- 苯基 - 乙基氨基 )- 甲基、 苄氧基 - 甲基、 苯基氨基 - 甲基、 异丁基、 ( 二 - 呋喃 -3- 基甲 基 - 氨基 )- 甲基、 [ 呋喃基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 [ 吡咯基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 噻吩基 - 甲基、 ( 氨磺酰基 - 苯基 )- 甲基、 环己烯基 - 甲基、 苯甲酰基氨基 - 甲基、 1- 羟基 -1- 苯基 - 甲基、 ( 呋喃基甲基硫基 )- 甲基或苯磺酰基氨基 - 甲基，
     且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义，
     在亚式 R 中
     X、 Y、 Z 是 CH，
     T、 Q 是 S， 5
     R 是 H 或甲基，
     R3 是 H、 羟甲基、 氨基甲基、 叠氮基甲基或氰基甲基， 4
     R 是苯基或苄基， 其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是苄基氨基 - 甲基， 其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲 氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是氨基甲基、 ( 氟 - 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 氯 - 氮杂 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 吡咯烷基、 ( 噻吩基甲基 ) 氨基 - 乙基、 ( 吲哚基甲基 ) 氨基 - 甲基、 (1- 苯基 - 乙基氨基 )- 甲基、 苄氧基 - 甲基、 苯基氨基 - 甲基、 异丁基、 ( 二 - 呋喃 -3- 基甲 基 - 氨基 )- 甲基、 [ 呋喃基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 [ 吡咯基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 噻吩基 - 甲基、 ( 氨磺酰基 - 苯基 )- 甲基、 环己烯基 - 甲基、 苯甲酰基氨基 - 甲基、 1- 羟基 -1- 苯基 - 甲基、( 呋喃基甲基硫基 )- 甲基或苯磺酰基氨基 - 甲基，
     且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义，
     在亚式 S 中
     X、 Y、 Z 是 CH，
     T、 Q 是 S， 5
     R 是 H，
     R3 是 H、 羟甲基、 氨基甲基、 叠氮基甲基或氰基甲基， 4
     R 是苯基或苄基， 其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是苄基氨基 - 甲基， 其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲 氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是氨基甲基、 ( 氟 - 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 氯 - 氮杂 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 吡咯烷基、 ( 噻吩基甲基 ) 氨基 - 乙基、 ( 吲哚基甲基 ) 氨基 - 甲基、 (1- 苯基 - 乙基氨基 )- 甲基、 苄氧基 - 甲基、 苯基氨基 - 甲基、 异丁基、 ( 二 - 呋喃 -3- 基甲 基 - 氨基 )- 甲基、 [ 呋喃基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 [ 吡咯基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 噻吩基 - 甲基、 ( 氨磺酰基 - 苯基 )- 甲基、 环己烯基 - 甲基、 苯甲酰基氨基 - 甲基、 1- 羟基 -1- 苯基 - 甲基、 ( 呋喃基甲基硫基 )- 甲基或苯磺酰基氨基 - 甲基， 且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义，
     在亚式 T 中
     X、 Y、 Z 是 CH，
     T、 Q 是 S， 5
     R 是 H，
     R3 是羟甲基、 氨基甲基、 叠氮基甲基或氰基甲基， 4
     R 是苯基或苄基， 其可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代，
     且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义，
     在亚式 U 中
     X、 Y、 Z 是 CH，
     T、 Q 是 S， 5
     R 是 H，
     R3 是 H，
     R4 是苄基氨基 - 甲基， 其中所述苯环可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲 氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三取代 ； 或者 4
     R 是氨基甲基、 ( 氟 - 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 ( 氯 - 氮杂 苯甲酰基氨基 )- 苄基、 吡咯烷基、 ( 噻吩基甲基 ) 氨基 - 乙基、 ( 吲哚基甲基 ) 氨基 - 甲基、 (1- 苯基 - 乙基氨基 )- 甲基、 苄氧基 - 甲基、 苯基氨基 - 甲基、 异丁基、 ( 二 - 呋喃 -3- 基甲 基 - 氨基 )- 甲基、 [ 呋喃基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 [ 吡咯基甲基 ) 氨基 ] 甲基、 噻吩基 - 甲基、 ( 氨磺酰基 - 苯基 )- 甲基、 环己烯基 - 甲基、 苯甲酰基氨基 - 甲基、 1- 羟基 -1- 苯基 - 甲基、 ( 呋喃基甲基硫基 )- 甲基或苯磺酰基氨基 - 甲基，
     且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义，
     在亚式 V 中
     X、 Y、 Z 是 CH，
     T、 Q 是 S， 5
     R 是 H，
     R3 和 R4 与它们所连接的 C 原子一起形成哌啶基、 苯基、 吡咯烷基、 四氢呋喃基， 其 各自可以是未被取代的或者互相独立地被甲基、 甲氧基、 CF3、 OCF3、 氨基、 Cl 或 F 单、 二或三 取代，
     且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义，
     在亚式 W 中
     X、 Z 是 CH，
     Y 是 CR2，
     R2 是甲基，
     T、 Q 是 S， 5
     R 是 H，
     R3 是 H，
     且其余取代基具有上述式 (I) 的所指的含义，
     式 (I) 和 / 或式 (II) 的特别优选的化合物包括下文实施例部分的化合物以及在 下表 1 中列出的化合物， 或其可药用盐、 溶剂化物或前药。
     使用以下分类来表示 p70S6K 的抑制 ：
     IC50 ＜ 0.1μM “+++”
     0.1μm ≤ IC50 ＜ 1.0μM “++”
     1.0μm ≤ IC50 ＜ 10μM “+”
     本发明化合物可为前药化合物形式。 “前药化合物” 是指于生物体中在生理学条 件下可以通过例如氧化反应、 还原反应、 水解反应等转化为本发明的生物学活性化合物的 衍生物， 每种反应均可以在有酶或没有酶的参与的情况下进行。前药的实例为下述情况的 化合物 ： 其中本发明化合物中的氨基基团被酰化、 烷基化或磷酸化， 例如， 二十酰基氨基、 丙 氨酰氨基、 新戊酰氧基甲基氨基 ； 或其中羟基基团被酰化、 烷基化、 磷酸化或转化为硼酸酯， 例如乙酰基氧基、 棕榈酰氧基、 新戊酰氧基、 琥珀酰氧基、 富马酰氧基、 丙氨酰氧基 ； 或其中 羧基基团被酯化或酰胺化 ； 或其中硫羟基基团与载体分子 ( 例如肽 ) 形成二硫桥， 所述分子 选择性地将药物递送至靶点和 / 或至细胞质。这些化合物可根据已知的方法由本发明化合 物制得。前药的其它实例为如下的化合物， 其中本发明化合物中的羧酸酯例如被转化为烷 基 -、 芳基 -、 胆碱、 氨基、 酰氧基甲酯、 亚麻酰基 (linolenoyl)- 酯。本发明化合物的代谢产 物也在本发明范围内。
     当本发明化合物或其前药的互变异构 ( 例如， 酮 - 烯醇互变异构 ) 现象存在时， 既 要求保护它们分别的单个形式 ( 例如， 酮或烯醇形式 )， 也要求保护其任意比例的混合物。 这同样适用于它们的立体异构体， 例如， 对映异构体、 顺 / 反异构体、 构象异构体等。
     如有需要， 异构体可根据本领域已知的方法 ( 例如液相色谱法 ) 分离。这同样适 用于它们的对映异构体， 例如， 采用手性固定相分离。此外， 对映异构体可通过转化为非对 映异构体进行分离， 即与对映异构纯的辅助化合物偶联， 随后分离所得的非对映异构体并 解离辅助基团。或者， 本发明化合物的任何对映异构体可用光学纯原料由立体选择性合成 获得。
     本发明化合物可以是可药用盐或溶剂化物形式。术语 “可药用盐” 是指由可药用 的无毒碱或酸 ( 包括无机碱或酸和有机碱或酸 ) 制得的盐。在本发明化合物含有一个或多 个酸性或碱性基团的情况下， 本发明同样包括它们相应的药学上或毒物学上可接受的盐， 尤其是它们药学上可利用的盐。 因此， 含有酸性基团的本发明化合物可以盐形式存在， 并且 根据本发明， 可以作为例如碱金属盐、 碱土金属盐或铵盐使用。更多此类盐的精确实例包 括： 钠盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐或含有氨或有机胺 ( 例如， 乙基胺、 乙醇胺、 三乙醇胺或氨基酸 ) 的盐。含有一个或多个碱性基团 ( 即， 可被质子化的基团 ) 的本发明化合物可以盐形式存
     在， 并且根据本发明， 可以与无机或有机酸形成的加成盐形式存在。 适当的酸的实例包括盐 酸、 氢溴酸、 磷酸、 硫酸、 硝酸、 甲磺酸、 对甲苯磺酸、 萘二磺酸、 草酸、 乙酸、 酒石酸、 乳酸、 水 杨酸、 苯甲酸、 甲酸、 丙酸、 新戊酸、 二乙基乙酸、 丙二酸、 琥珀酸、 庚二酸、 富马酸、 马来酸、 苹 果酸、 氨基磺酸、 苯基丙酸、 葡糖酸、 抗坏血酸、 异烟酸、 柠檬酸、 已二酸和其它本领域技术人 员已知的酸。如果本发明化合物在分子中同时包含酸性和碱性基团， 那么除了所述盐形式 外， 本发明同样包含内盐或内铵盐 ( 两性离子 )。 所述各盐可通过本领域技术人员已知的常 规方法制得， 例如使它们在溶剂或分散剂中与有机或无机酸或碱接触， 或者使阴离子或阳 离子与其它的盐交换。本发明同样包含如下所有本发明化合物的盐， 其因低生理学相容性 不适宜在药物中直接使用， 但可作为例如化学反应中间体或在可药用盐的制备中使用。
     另外， 本发明涉及包含作为活性成分的本发明化合物或其前药化合物或其可药用 盐或其溶剂化物以及包含可药用载体的药物组合物。
     “药物组合物” 是指一种或多种活性成分和组成载体的一种或多种惰性组分以及 由下列直接或间接获得的任意产物 ： 任意两种或多种组分组合、 复合、 聚集， 或者一种或多 种组分解离， 或者一种或多种组分的其它类型的反应或相互作用。 因此， 所述的本发明药物 组合物包括通过本发明化合物和可药用载体混合而制得的任意组合物。 本发明药物组合物可另外含有一种或多种作为活性成分的其它化合物， 例如一种 或多种另外的本发明化合物、 前药化合物或其它 p70S6K 抑制剂。所述药物组合物包括经 口、 直肠、 局部、 肠胃外 ( 包括皮下、 肌肉内和静脉内 )、 眼球 ( 眼 )、 肺 ( 鼻或颊吸入 ) 或经 鼻给药的适宜组合物， 但在任何已知的情况中最适宜的途径取决于治疗的病症的性质和严 重性以及活性组分的性质。 它们可方便地以单位剂量形式存在并采用药物领域已知的任意 方法制备。
     在一个实施方案中， 所述化合物和药物组合物用于治疗以下疾病 ： 癌症， 例如脑 癌、 肺癌、 结肠癌、 表皮样癌、 鳞状细胞癌、 膀胱癌、 胃癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 头癌、 颈癌、 肾癌、 肾的癌、 肝癌、 卵巢癌、 前列腺癌、 结直肠癌、 子宫癌、 直肠癌、 食管癌、 睾丸癌、 妇科癌、 甲状 腺癌、 黑素瘤、 恶性血液病， 诸如急性髓性白血病、 多发性骨髓瘤、 慢性髓性白血病、 骨髓细 胞白血病、 神经胶质瘤、 卡波西肉瘤， 或其它任何类型的实体或液体肿瘤。 优选地， 所治疗的 癌症选自乳腺癌、 结直肠癌、 肺癌、 前列腺癌或胰腺癌或成胶质细胞瘤。
     本发明还涉及本发明化合物在制备药物中的用途， 所述药物用于治疗哺乳动物中 与 p70S6K 活动过度有关的过度增殖性疾病以及由 p70S6K 级联所调节的疾病， 或用于治疗 异常增殖介导的病症， 例如癌症和炎症。
     本发明还涉及用于治疗哺乳动物中与血管发生或血管生成有关的疾病的化合物 或药物组合物， 其包含治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐、 前药或水合物以及可药 用的载体。
     在一个实施方案中， 所述化合物或药物组合物可以用于治疗下列疾病 ： 肿瘤血管 生成、 慢性炎症 ( 例如类风湿性关节炎、 炎性肠疾病 )、 动脉粥样硬化、 皮肤病 ( 例如银屑病、 湿疹和硬皮病 )、 糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 早产儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性。
     本发明还涉及用于抑制哺乳动物中异常细胞生长的化合物或药物组合物， 其包含 一定量的本发明化合物或其可药用盐或溶剂化物或前药以及一定量的另外的抗癌治疗药 物， 其中所述化合物、 盐、 溶剂化物或前药的量与化学治疗剂的量一起对抑制异常细胞生长
     是有效的。 许多抗癌治疗药物目前在本领域内中是己知的。 在一个实施方案中， 所述抗癌治 疗药物是选自以下的化学治疗剂 ： 有丝分裂抑制剂、 烷化剂、 抗代谢药、 嵌入型抗生素、 生长 因子抑制剂、 细胞周期抑制剂、 酶、 拓扑异构酶抑制剂、 生物学应答调节剂、 抗激素、 血管生 成抑制剂和抗雄激素。 在另一个实施方案中， 所述抗癌治疗药物是选自以下的抗体 ： 贝伐单 抗、 CD40- 特异性抗体、 chTNT-1/B、 地舒单抗、 扎木单抗、 IGF1R- 特异性抗体、 林妥珠单抗、 依决洛单抗、 WX G250、 利妥昔单抗、 替西木单抗、 曲妥单抗和西妥昔单抗。在另一个实施方 案中， 所述抗癌治疗药物是另一种蛋白激酶的抑制剂， 所述蛋白激酶诸如 Akt、 Axl、 极光 A、 极光 B、 dyrk2、 epha2、 fgfr3、 igf1r、 IKK2、 JNK3、 Vegfr1、 Vegfr2、 Vegfr3( 也称为 Flt-4)、 KDR、 MEK、 MET、 Plk1、 RSK1、 Src、 TrkA、 Zap70、 cKit、 bRaf、 EGFR、 Jak2、 PI3K、 NPM-Alk、 c-Abl、 BTK、 FAK、 PDGFR、 TAK1、 LimK、 Flt-3、 PDK1 和 Erk。
     本发明还涉及抑制哺乳动物中异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病的方法， 该方 法包括向哺乳动物施用一定量的本发明化合物或其可药用盐或溶剂化物或前药， 并与放射 治疗联合使用， 其中所述化合物、 盐、 溶剂化物或前药的量联合放射治疗对抑制哺乳动物中 的异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病是有效的。 施用放射治疗的技术在本领域中是已知 的， 并且这些技术可用于本文中所述的联合治疗中。 在该联合治疗中， 本发明化合物的施用 可如本文所述确定。认为本发明化合物可以使得异常细胞对放射治疗更为敏感， 从而可以 杀死和 / 或抑制此类细胞生长。
     因此， 本发明还涉及使哺乳动物中的异常细胞对放射治疗敏感化的方法， 该方法 包括向哺乳动物施用一定量的本发明化合物或其可药用盐、 溶剂化物或前药， 所述量可以 有效地使得异常细胞对放射治疗敏感化。本方法中化合物、 盐或溶剂化物的量可根据本文 所述的确定所述化合物的有效量的方法进行测定。 本发明还涉及抑制哺乳动物中异常细胞 生长的方法， 其包括一定量的本发明化合物或其可药用盐、 溶剂化物、 前药或同位素标记的 衍生物以及一定量的一种或多种选自抗血管生成剂、 信号传导抑制剂和抗增殖剂的药物。
     在实际应用中， 根据常规药物配制技术， 本发明化合物作为活性成分可以与药用 载体结合为紧密混合物。所述载体可根据施用 ( 例如， 经口或胃肠外 ( 包括静脉内的 )) 所 需的制剂形式而采用多种形式。在制备口服剂型组合物时， 可使用任何常规药用介质， 例 如， 水、 乙二醇、 油类、 醇类、 矫味剂、 防腐剂、 着色剂等。 在口服液体制剂的情况中， 可使用任 何常规药用介质， 例如， 混悬剂、 酏剂和溶液剂 ； 或载体例如淀粉、 糖、 微晶纤维素、 稀释剂、 成粒剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩解剂等。在口服固体制剂情况下， 组合物可作为例如粉剂、 硬和 软胶囊以及片剂形式存在， 相对于液体剂型来说， 优选固体口服剂型。
     因为片剂和胶囊容易给药， 所以片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型， 在此情 况下， 明显可以采用固体药物载体。如有需要， 片剂可通过标准的含水或不含水技术包衣。 所述组合物和制剂应包含至少 0.1％的活性化合物。 当然， 活性化合物在这些组合物中的百 分比可变化， 可以有益地在约 2％到约 60％的单位重量范围内。在所述治疗有用的组合物 中的活性化合物的量为能够获得有效剂量的量。 活性化合物同样可经鼻内给药， 例如， 液体 滴剂或喷雾剂。
     片剂、 丸剂、 胶囊等可同样包含 ： 粘合剂， 例如黄蓍胶、 阿拉伯胶、 玉米淀粉或明胶 ； 赋形剂， 例如磷酸二钙 ； 崩解剂， 例如玉米淀粉、 土豆淀粉、 海藻酸 ； 润滑剂， 例如硬脂酸镁 ； 和甜味剂， 例如蔗糖、 乳糖或糖精。单位剂型为胶囊时， 可包含除上述类型材料之外的液体载体， 例如脂肪油。
     各种不同的其它物质可以作为包衣材料存在， 或用于改变单位剂量的物理形式。 例如， 片剂可用虫胶、 糖衣或两者一起包衣。 除了活性组分外， 糖浆剂或酏剂还可包含 ： 作为 甜味剂的蔗糖、 作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、 染料和矫味剂 ( 例 如樱桃或橙子口味 )。
     本发明化合物也可以经肠胃外给药。 这些活性化合物的溶液或悬浮液可通过在水 中与表面活性剂 ( 例如羟基 - 丙基纤维素 ) 适当地混合来制备。分散液可由甘油、 液态聚 乙二醇以及其在油中的混合物制备。在储存和使用的常规条件下， 这些制剂可以包含防腐 剂以防止微生物的生长。
     适宜于注射使用的药物形式包括用于即时制备无菌注射溶液或分散体的无菌注 射水溶液或分散体和无菌粉末。在所有情况中， 该形式必须为无菌的并必须具有足够的流 动性使它们易于注射。在制备和储存的情况下， 所述形式必须稳定并且必须能够对抗微生 物 ( 例如细菌和真菌 ) 的污染。载体可包括溶剂或分散介质， 例如水、 乙醇、 多元醇 ( 例如， 甘油、 丙二醇和液态聚乙二醇 )、 其适宜的混合物和植物油。
     任何适宜的给药途径都可以提供哺乳动物 ( 尤其是人类 ) 有效剂量的本发明化合 物。例如， 可经口、 直肠、 局部、 肠胃外、 眼、 肺、 鼻等给药。剂型包括片剂、 口含片剂、 分散剂、 混悬剂、 溶液剂、 胶囊剂、 霜剂、 软膏剂、 气雾剂等。优选本发明化合物经口给药。
     施用的活性组分的有效量可取决于该施用的具体化合物、 给药方式、 待治疗的病 症以及待治疗病症的严重性。所述剂量可很容易被本领域技术人员确定。
     治疗或预防作为本发明化合物的适应症的癌症、 炎症或其它增殖性疾病时， 在给 予日剂量为约 0.01mg 到约 100mg/kg 动物体重时即可以获得大致满意的结果， 优选以单次 日剂量给予。对于大型哺乳动物而言， 总的日剂量为约 0.1mg 到约 1000mg， 优选为约 0.2mg 到约 50mg。在 70kg 的成年人情况中， 总的日剂量大致为约 0.2mg 到 200mg。所述剂量方案 可以调整从而能提供最佳治疗响应。
     本发明还涉及药盒 ( 套盒 )， 该药盒包含下列独立包装 ：
     a) 有效量的本发明化合物或其生理学可接受的盐、 溶剂化物或前药 ； 以及
     b) 有效量的另外的药物活性成分。
     所述药盒包含适当的容器， 例如盒子、 独立瓶子、 袋子或安瓿。药盒可包括例如独 立的安瓿， 每一个含有有效量的本发明化合物和 / 或其药学上可用的衍生物、 溶剂化物和 立体异构体 ( 包括其所有比例的混合物 ) 以及溶解形式或冻干形式的有效量的另外的药物 活性成分。
     实验部分
     在本申请中可能出现的某些缩写如下 ：
     缩写
     本发明化合物可以根据下文流程和实施例中的方法采用适当的物质制备， 在下面 的具体的实施例中进一步举例说明。
     此外， 通过使用本文所述方法， 结合本领域的常规技术， 可容易地制备本文所要求 的其它化合物。然而， 不能将实施例中说明的化合物理解为是作为本发明的唯一类型。实 施例还说明了本发明化合物的制备的详细描述。本领域技术人员容易理解， 下列制备方法 的条件和过程的已知变通方法能用于制备这些化合物。
     本发明化合物通常以其可药用盐形式分离， 诸如如上所述的那些。相应于分离的 盐的作为游离胺的碱可以用适宜的碱中和制得， 所述碱诸如碳酸氢钠、 碳酸钠、 氢氧化钠和 氢氧化钾水溶液， 将释放的作为游离胺的碱用有机溶剂萃取， 然后蒸发。 通过所述方式分离
     的作为游离胺的碱可通过将其溶解于有机溶剂中， 然后加入适当的酸， 最终蒸发、 沉淀或结 晶而进一步转化为其它可药用的盐。
     通过以下流程和实施例中所述的具体实施方案阐述但不限制本发明。 除非在流程 中另外说明， 否则任何变量具有如上所述的同样意义。
     除非另外说明， 所有的原料来自商业供应商， 且未经进一步纯化地使用。 除非另外 说明， 所有的温度以℃表示， 且所有的反应在室温进行。 化合物通过二氧化硅色谱或制备型 HPLC 纯化。
     本发明还涉及根据下文所述流程和操作实施例制备式 (I)、 (II) 和亚式 A-U 的化 合物以及表 1 中公开的化合物的方法。
     通用合成方法
     全部温度都用摄氏度表示。试剂从商业来源采购或者按照文献方法制备。
     形成噻吩甲酸的通用流程 - 流程 1
     用 “tips” 保护氮杂吲哚的 NH 基团后， 将该中间体氯化物与噻吩氨基酸反应， 得到 噻吩甲酸。
     流程 1 的试验
     4- 氯 -1- 三异丙基硅烷基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶
     向 1L 的烧瓶中加入 4- 氯氮杂吲哚 (23g， 147mmol) 和 THF(400mL)， 冷却至 0℃， 并 历经 10 分钟分批加入 NaH(60％， 18g， 442mmol)。将温度加温至室温 30 分钟， 然后再冷却 至 0℃。加入三异丙基硅烷基氯化物 (31mL， 147mmol) 后， 将反应物加热至 50℃持续 18 小 时。将反应物冷却至室温， 并通过缓慢加入水猝灭反应。将水层用乙酸乙酯萃取 (3X)， 用 Na2SO4 干燥并真空浓缩。将该物质经 ISCO Companion 快速色谱系统纯化 ( 庚烷至 50％乙 酸乙酯 / 庚烷 )， 得到 30g(66％ ) 所需物质。LCMS(ESI)309(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 8.17(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.56(1H， d， J ＝ 3.51Hz)7.20(1H， d， J ＝ 5.08Hz)6.65(1H， d， J ＝ 3.51Hz)1.78-1.90(3H， m)1.00-1.08(18H， m)
     3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸将 4- 氯 -1- 三异丙基硅烷基 -1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 (20g， 65mmol)、 碳酸钾 (2.0g， 143mmol)、 XPhos(3.1g， 6.5mmol)、 3- 氨基噻吩 -2- 甲酸甲酯 (12.3g， 78mmol) 在叔 丁醇 (108mL) 中的溶液用氮气脱气 30 分钟。将 Pd2(dba)3(3.0g， 3.3mmol) 加入该反应混合 物中， 将所得溶液抽真空， 并用氮气充入 3 次， 然后加热至 100℃持续 2 天。 将反应物经硅藻 土垫过滤， 用乙酸乙酯洗涤， 真空浓缩， 并将粗产物进行水解步骤。
     将上述粗物质溶于 THF/MeOH/H2O(210/140/70mL)。将氢氧化锂 (14g， 325mmol) 加 入该溶液中， 并加热至 85℃过夜。 将反应物冷却至室温， 并经硅藻土垫过滤。 将该硅藻土垫 用水和乙醇洗涤。 将滤液用水稀释 (250mL)， 并浓缩除去有机溶剂。 将该溶液经硅藻土垫过 滤， 并将该碱性水溶液酸化至 pH ＝ 5， 得到白色沉淀并收集， 用水和庚烷洗涤， 并在真空炉 中干燥数天， 得到 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (17.3g， 两步骤 1 产率 99％ )。 LCMS(ESI)260(M+H) H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.59(1H， br.s.)9.65(1H， br.s.)8.05(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.86(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.49(8H， d， J ＝ 5.47Hz)7.33(1H， dd， J ＝ 3.32， 2.54Hz)6.93(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.42(1H， dd， J ＝ 3.51， 1.76Hz)
     2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸
     按 照 与 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 类 似 的 方 法 制 备 该 化 合 物， 使 用 2- 氨 基 噻 吩 -3- 甲 酸 甲 酯 代 替 3- 氨 基 噻 吩 -2- 甲 酸 甲 酯。LCMS(ESI)260(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.88(1H， br.s.)10.77(1H， s)8.16(1H， d， J ＝ 5.66Hz)7.41(1H， dd， J ＝ 3.22， 1.85Hz)7.23(1H， d， J ＝ 5.86Hz)7.01(1H， d， J ＝ 5.86Hz)6.94(1H， d， J ＝ 5.66Hz)6.47(1H， d， J ＝ 2.73Hz)
     5- 甲基 -3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸类似的方法制 备该化合物， 使用 3- 氨基 -5- 甲基噻吩 -2- 甲酸甲酯代替 3- 氨基噻吩 -2- 甲酸甲酯。 LCMS(ESI)274(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.60(1H， br.s.)9.66(1H， s)8.06(1H， d， J ＝ 4.49Hz)7.30-7.38(1H， m)6.95(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.42(1H， d， J ＝ 1.76Hz)2.50(3H， s)
     形成酰胺的通用流程 - 流程 2
     酰胺的形成可以使用以下方法之一 ：
     1. 形成酰基氯， 然后胺加成
     形成酰基氯作为中间体， 其用胺猝灭以形成所需酰胺
     2.HATU 羧酸活化， 然后胺加成 ：
     HATU 是酰胺键偶联试剂， 其使得从羧酸原料经过 HATU 活化的羧酸中间体直接形 成酰胺。
     3.AlMe3 羧酸活化， 然后胺加成 ：
     AlMe3 是用来从羧酸经过 Al-Me- 羧酸中间体直接形成酰胺的试剂。
     由于 AlMe3 是苛性的试剂， 所以优选方法 1 和 2。
     还原氨化的通用流程 - 流程 3
     如果需要， 可以通过还原氨化将其它被取代的烷基基团引入所述胺中， 其通过将 所述胺与醛 ( 或酮 ) 反应， 并随后将所得的亚胺还原为胺。
     分析方法
     使用以下两个方法进行 LC/MS ：
     方法 A ( 快速 LC) ： 使用 Shimadzu Shim-pack XR-ODS， 3.0x30mm， 2.2μm， 温度 50 ℃， 流速 1.5mL/min， 2μL 进样量， 流动相 ： (A) 带有 0.1 ％甲酸和 1 ％乙腈的水， 流动相 (B) 带有 0.1％甲酸的甲醇 ； 保留时间以分钟计。方法详述 ： (I) 使用二元泵 G1312B， 备有 UV/Vis 二极管阵列检测器 G1315C 和以阳性和阴性离子电喷射模式的安捷伦 6130 质谱仪， UV 检测在 220 和 254nm， 梯度 15-95％ (B)2.2 分钟线性梯度 (II) 在 95％ (B) 保持 0.8 分 钟 (III) 从 95-15％ (B)0.1 分钟线性梯度 (IV) 在 15％ (B) 保持 0.29 分钟。
     方法 B(Polar Stop-GaD) ： 使用 Agilent Zorbax Bonus RP， 2.1x50mm， 3.5μm， 温 度 50℃， 流速 0.8mL/min， 2μL 进样量， 流动相 (A) 带有 0.1％甲酸和 1％乙腈的水， 流动相 (B) 带有 0.1％甲酸的甲醇 ； 保留时间以分钟计。方法详述 ： (I) 使用二元泵 G1312B， 备有 UV/Vis 二极管阵列检测器 G1315C 和以阳性和阴性离子电喷射模式的安捷伦 6130 质谱仪， UV 检测在 220 和 254nm， 梯度 5-95％ (B)2.5 分钟线性梯度 (II) 在 95％ (B) 保持 0.5 分钟 (III) 从 95-5％ (B)0.1 分钟线性梯度 (IV) 在 5％ (B) 保持 0.29 分钟。
     制 备 型 HPLC 使 用 由 Chromeleon 软 件 控 制 的 系 统 进 行， 且 包 含 两 个 Varian PrepStar Model 218 泵、 Varian ProStar Model 320UV/Vis 检测器、 SEDEX 55 ELSD 检测 器， 以及 Gilson 215 液体操作器。通常的 HPLC 流动相包含水和甲醇。标准的柱是 Varian
     Dynamax 21.4mm 直径的 Microsorb Guard-8C18 柱。
     常规纯化使用 Teledyne IscoSystem 进行， 使用 RediSep Rf 硅胶柱。常规的流动相使用一种或两种溶剂等度、 线性和 / 或不连续梯度洗 脱， 在实验部分描述。使用光敏二极管阵列吸收检测器 (200-360nm) 对峰值进行检测。
     NMR 谱从装有自动化三倍宽带 (ATB) 探针的 Varian UnityInova 400MHz NMR 波谱仪 19 上获得。该 ATB 探针可以同时调谐 1H、 F 和 13C。对于常规的 1H NMR 光谱， 脉冲角为 45 度， 共扫描 8 次， 且光谱宽度为 16ppm(-2ppm 至 14ppm)。在 5.1 秒采集时间内共收集 32768 个 复合点位， 且该循环延迟设定为 1 秒。在 25℃收集光谱。1H NMR 光谱通常在傅里叶变换之 前用 0.2Hz 谱线增宽和零填充至 131072 个点进行处理。 实施例 以下提供的实施例旨在阐明本发明的具体实施方案， 并不意欲以任何方式限制说 明书或权利要求的范围。
     化学合成
     1.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸酰胺
     将 4- 氯 -1H- 吡 咯 并 (2， 3， b)- 吡 啶 (150mg， 0.90mmol) 和 3- 氨 基 噻 吩 -2- 甲 酰胺 (167mg， 1.2mmol) 溶于乙醇∶水溶液 (4 ∶ 2mL) 中， 并加入 1 滴 HCl( 浓 )， 将其加热 至 100 ℃持续 48 小时。将反应混合物倒入 NaHCO3/EtOAc 混合物中， 收集有机层， 并将水 层用 EtOAc 萃取 (x2)。合并有机层， 用硫酸钠干燥， 过滤并真空浓缩。将残余物经 ISCO Companion 纯化 ( 硅胶 (10 ％甲醇， 二氯甲烷， 0.5 ％氨水 )， 得到 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 1 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸酰胺 (75mg， 32 ％ )LCMS(ESI)259(M+H) H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.45(1H， br.s.)10.71(1H， s)8.09(1H， d， J ＝ 7.03Hz)7.88(1H， d， J＝ 5.27Hz)7.61(1H， br.s.)7.43(1H， dd， J ＝ 3.42， 2.44Hz)7.36(1H， d， J ＝ 5.27Hz)6.77(1H， d， J ＝ 6.83Hz)6.66(1H， d， J ＝ 1.56Hz)
     2.4-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸甲酯
     将 4- 氯 -1H- 吡咯并 (2， 3， b)- 吡啶 (250mg， 1.6mmol) 和 4- 氨基噻吩 -3- 甲酸甲酯 (632mg， 3.3mmol) 溶于甲醇∶水溶液 (4 ∶ 2mL) 中， 加入 1 滴 HCl( 浓 )， 将其加热至 100℃持 续 16 小时。 将反应混合物倒入 NaHCO3/EtOAc 混合物中， 收集有机层， 并将水层用 EtOAc 萃取 (x2)。 合并有机层， 用硫酸钠干燥， 过滤并真空浓缩。 将残余物经 ISCO Companion 纯化 ( 硅 胶 (10％甲醇， 二氯甲烷， 0.5％氨水 )， 得到 4-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻
     吩 -3- 甲酸甲酯 (32mg， 7％ )LCMS(ESI)274(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm11.52(1H， br.s.)9.20(1H， s)8.45(1H， d， J ＝ 3.32Hz)8.04(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.39(1H， d， J ＝ 3.32Hz)7.30(1H， dd， J ＝ 3.32， 2.34Hz)6.95(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.45(1H， dd， J ＝ 3.51， 1.76Hz)3.87(3H， s)
     3.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ( 四氢 - 呋喃 -2- 基 甲基 )- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 1-( 四氢呋喃 -2- 基 ) 甲胺 1 代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。 LCMS(ESI)343(M+H) H NMR(400MHz， 乙腈 -d3)δppm 10.54(1H， s)8.01(1H， d， J ＝ 7.03Hz)7.67(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.42(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.39(1H， dd， J ＝ 3.42， 1.85Hz)6.97(1H， d， J ＝ 6.83Hz)6.66(1H， dd， J ＝ 3.42， 1.66Hz)3.95(1H， qd， J ＝ 6.80， 4.59Hz)3.72(1H， dt， J ＝ 8.15， 6.56Hz)3.57-3.66(1H， m)3.29-3.48(2H， m)1.87-1.97(3H， m)1.77-1.86(2H， m)1.48-1.60(1H， m)
     IC50(p70S6K) “++” 4. 吡咯烷 -1- 基 -[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 基 ]- 甲酮
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用吡咯烷代替 1-BOC-3- 氨基 1 吡咯烷。LCMS(ESI)313(M+H) H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.40(1H， br.s.)10.62(1H， s)8.07(1H， d， J ＝ 6.83Hz)7.88(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.39(1H， d， J ＝ 3.51Hz)7.29(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.72(1H， d， J ＝ 3.32Hz)6.70(1H， d， J ＝ 6.64Hz)3.42(1H， br.s.)2.47(4H， dt， J ＝ 3.66， 1.78Hz)1.75(4H， br.s.)
     IC50(p70S6K) “++”
     5.3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡咯 烷 -1- 甲酸叔丁基酯
     向 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (100mg， 0.39mmol)、 二异丙基乙基胺 (0.1mL， 0.54mmol)、 1-BOC-3- 氨基吡咯烷 (143mg， 0.77mmol) 在二甲基 甲酰胺 (2mL) 的溶液中加入 HATU(176mg， 0.463mmol)。将该溶液在室温下搅拌 18 小时， 然后用乙酸乙酯稀释， 并用 1 ％氯化锂水溶液洗涤。将有机层干燥， 真空浓缩并用 ISCO Companion 纯化， 得到 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨 基 }- 吡 咯 烷 -1- 甲 酸 叔 丁 基 酯 (161mg， 95 ％ )。LCMS(ESI)428(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm11.55(1H， br.s.)10.24(1H， s)8.20(1H， d， J ＝ 6.83Hz)8.02(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.81(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.47(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.31(1H， dd， J ＝ 3.32， 2.54Hz)6.80(1H ， d， J ＝ 5.47Hz)6.44(1H ， dd ， J ＝ 3.42 ， 1.85Hz)4.35-4.58(1H ， m)3.47-3.65(1H ，m)3.33-3.44(1H ，m)3.26(1H ，t ，J ＝ 9.08Hz)3.09-3.21(1H ， m)1.99-2.14(1H， m)1.81-1.95(1H， m)1.39(9H， s)。
     IC50(p70S6K) “++” 6.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸吡咯烷 -3- 基酰胺将 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯 (50mg， 0.12mmol) 在二氯甲烷 (1.0mL) 的溶液中加入三氟甲基乙 酸 (1.0mL)。1 小时后， 将该溶液真空浓缩， 用乙醚研磨， 得到 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸吡咯烷 -3- 基酰胺 (48mg， 99 ％ )。LCMS(ESI)328(M+H)1H NMR(400MHz ，DMSO-d6) δ ppm11.54(1H ，br.s.)10.25(1H ，s)8.08(1H ，d ，J ＝ 6.83Hz)8.02(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.81(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.48(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.32(1H， d， J ＝ 3.51Hz)6.81(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.44(1H， d， J ＝ 3.51Hz)4.32-4.51(1H， m)3.14(1H， dd， J ＝ 11.62， 6.74Hz)3.02-3.11(1H， m)2.89-2.98(1H， m)2.86(1H， dd， J ＝ 11.71， 5.08Hz)1.97-2.15(1H， m)1.68-1.84(1H， m)
     IC50(p70S6K) “+++”
     7.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ( 吡啶 -2- 基甲基 )- 酰 胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 2-( 氨基甲基 ) 吡啶代 替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)350(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm11.55(1H， br.s.)10.25(1H ，s)8.75(1H ，t ，J ＝ 5.95Hz)8.43-8.49(1H ，m)8.02(1H ，d ，J ＝ 5.47Hz)7.83(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.69-7.77(1H， m)7.49(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.28-7.34(2H， m)7.21-7.27(1H， m)6.82(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.41(1H， dd， J ＝ 3.51， 1.76Hz)4.55(2H， d， J ＝ 6.05Hz)
     IC50(p70S6K) “++”
     8.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ( 吡啶 -3- 基甲基 )- 酰 胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 3-( 氨基甲基 ) 吡啶代 替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.54(1H， br.s.)10.28(1H， s)8.73(1H ，t ，J ＝ 6.05Hz)8.55(1H ，d ，J ＝ 1.76Hz)8.45(1H ，dd ，J ＝ 4.78 ， 1.66Hz)8.02(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.81(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.67-7.74(1H， m)7.50(1H， d， J＝ 5.47Hz)7.28-7.38(2H， m)6.84(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.42(1H， dd， J ＝ 3.42， 1.85Hz)4.48(2H， d， J ＝ 6.05Hz)
     IC50(p70S6K) “++”
     9.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸哌啶 -3- 基酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 3- 氨基哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。
     向 N-Boc(664mg， 1.5mmol) 在二氯甲烷 (2.0mL) 的溶液中加入三氟乙酸 (2.0mL)。 将反应物在室温下搅拌 4 小时， 然后真空浓缩至干。将残余物再次溶解于乙酸乙酯中， 然 后用 1N NaOH 洗涤。将有机层用硫酸钠干燥， 过滤然后浓缩。将残余物用 ISCO 硅胶快速 柱纯化 (9 ∶ 1 ∶ 1 二氯甲烷∶甲醇∶氨水 )， 得到 500mg(98 ％ )。LCMS(ESI)342(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.53(1H， s)10.21(1H， s)8.01(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.88(1H， d， J ＝ 7.81Hz)7.80(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.46(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.31(1H， d， J ＝ 3.51Hz)6.78(1H ， d， J ＝ 5.27Hz)6.43(1H ， d， J ＝ 3.51Hz)3.88-4.00(1H ， m， J ＝
     3.71Hz)2.99-3.07(1H， m， J ＝ 3.90Hz)2.85-2.93(1H， m， J ＝ 12.10Hz)2.46-2.57(2H， m)1.76-1.85(1H， m)1.60-1.69(1H， m)1.39-1.56(2H， m)
     IC50(p70S6K) “++”
     10.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 羟基 -1- 甲基 - 乙 基 )- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 1- 氨基 -2- 丙醇代替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)317(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.52(1H， s)10.29(1H， s)8.01(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.78(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.69(1H， d， J ＝ 8.00Hz)7.46(1H， d， J＝ 5.27Hz)7.27-7.33(1H， m)6.79(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.43(1H， dd， J ＝ 3.51， 1.95Hz)4.71(1H， t， J ＝ 5.76Hz)3.97-4.09(1H， m)3.27-3.48(2H， m)1.09(3H， d， J ＝ 6.64Hz)
     IC50(p70S6K) “++” 11.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 羟基 - 丙基 )- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 1- 氨基 -2- 丙醇代替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)317(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.49(1H， s)10.22(1H， s)7.99(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.94-7.98(1H， m)7.75(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.44(1H， d， J＝ 5.27Hz)7.28(1H， dd， J ＝ 3.42， 2.44Hz)6.77(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.40(1H， dd， J ＝ 3.42， 1.85Hz)4.70(1H， d， J ＝ 4.69Hz)3.69-3.79(1H， m)3.09-3.20(2H， m)1.01(3H， d， J ＝ 6.05Hz)
     IC50(p70S6K) “++”
     12.3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 (2- 苯 氧 基 - 乙 基 )- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 2- 苯氧基乙基胺代替 1-BOC-3- 氨基 吡咯烷。LCMS(ESI)379(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.93(1H， br.s.)10.42(1H， s)8.34(1H， t， J ＝ 5.47Hz)8.04(1H， d， J ＝ 6.15Hz)7.85(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.42(1H， d， J＝ 5.37Hz)7.37(1H， d， J ＝ 3.51Hz)7.21-7.28(2H， m)6.89-6.97(1H， m)6.87(2H， dd， J ＝ 8.74， 1.02Hz)6.77(1H， d， J ＝ 6.25Hz)6.58(1H， d， J ＝ 3.32Hz)4.04(2H， t， J ＝ 5.95Hz)3.60(2H， q， J ＝ 5.92Hz)
     IC50(p70S6K) “++”
     13.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 环己 -1- 烯基 - 乙 基 )- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡 咯 烷 -1- 甲 酸 叔 丁 基 酯 类 似 的 方 法 制 备 该 化 合 物， 使 用 2-(1- 环 己 烯 基 ) 乙 基 胺 代 替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)367(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.51(1H， br.s.)10.20(1H， s)7.94-8.06(2H， m)7.76(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.44(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.30(1H， dd， J ＝ 3.37， 2.49Hz)6.77(1H， d， J ＝ 5.37Hz)6.43(1H， dd， J＝ 3.47， 1.90Hz)5.37(1H， br.s.)3.25-3.37(2H， m)2.11(2H， t， J ＝ 7.96Hz)1.91(2H， t， J＝ 5.81Hz)1.84(2H， br.s.)1.49-1.60(2H， m)1.36-1.47(2H， m)
     IC50(p70S6K) “+++”
     14.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 氨磺酰基 - 苯 基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 4-(2- 氨基乙基 ) 苯磺酰胺代替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)422(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.54(1H， br.s.)10.31(1H， s)8.23(1H， t， J ＝ 5.86Hz)8.02(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.68-7.83(3H，
     m)7.48(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.42(2H， d， J ＝ 8.30Hz)7.32(1H， d， J ＝ 2.93Hz)7.28(2H， s)6.83(1H， d， J ＝ 5.37Hz)6.44(1H， dd， J ＝ 3.51， 1.95Hz)3.50(2H， q， J ＝ 7.13Hz)2.91(2H， t， J ＝ 7.27Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     15.3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 [2-(1H- 咪 唑 -4- 基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用组胺代替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)353(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.69-11.97(1H， m)11.52(1H， br.s.)10.35(1H， s)8.24(1H， br.s.)8.02(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.77(1H， d， J＝ 5.47Hz)7.44-7.54(2H， m)7.31(1H， dd， J ＝ 3.32， 2.83Hz)6.88(1H， br.s.)6.82(1H， d， J＝ 5.37Hz)6.44(1H， dd， J ＝ 3.47， 1.71Hz)3.41-3.52(2H， m)2.71(2H， t， J ＝ 6.98Hz)IC50(p70S6K) “++”
     16.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 吗啉 -4- 基 - 乙 基 )- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 4-(2- 氨基乙基 ) 吗啉代 替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)372(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.50(1H， br.s.)10.03(1H， s)8.00(2H， d， J ＝ 5.47Hz)7.77(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.41(1H， d， J＝ 5.37Hz)7.29(1H， dd， J ＝ 3.42， 2.44Hz)6.72(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.44(1H， dd， J ＝ 3.47， 1.90Hz)3.39-3.46(4H， m)3.33-3.39(2H， m)2.41(2H， t， J ＝ 6.64Hz)2.33(4H， br.s.)
     IC50(p70S6K) “++”
     17.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -4- 基 - 乙 基 )- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡 咯 烷 -1- 甲 酸 叔 丁 基 酯 类 似 的 方 法 制 备 该 化 合 物， 使 用 4-(2- 氨 基 乙 基 ) 吡 啶 代 替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)364(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.53(1H， br.s.)10.25(1H， s)8.40-8.46(2H ， m)8.21(1H ， t， J ＝ 5.54Hz)8.02(1H ， d， J ＝ 5.32Hz)7.77(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.47(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.32(1H， dd， J ＝ 3.49 ， 2.56Hz)7.21-7.27(2H ， m)6.81(1H ， d， J ＝ 5.47Hz)6.43(1H ， dd ， J ＝ 3.49 ， 1.88Hz)3.47-3.55(2H， m)2.85(2H， t， J ＝ 7.15Hz)
     IC50(p70S6K) “++”
     18.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(3- 三氟甲基 - 苯 基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 2-(3- 三氟甲基苯基 ) 乙基胺代 替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)431(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.53(1H， br.s.)10.28(1H， s)8.20(1H， t， J ＝ 5.56Hz)8.02(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.77(1H， d， J＝ 5.47Hz)7.60(1H， s)7.44-7.56(4H， m)7.31(1H， dd， J ＝ 3.32， 2.54Hz)6.82(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.42(1H， dd， J ＝ 3.42， 1.85Hz)3.47-3.56(2H， m)2.94(2H， t， J ＝ 7.03Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     19.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 吡啶 -2- 基 - 乙 基 )- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡 咯 烷 -1- 甲 酸 叔 丁 基 酯 类 似 的 方 法 制 备 该 化 合 物， 使 用 2-(2- 氨 基 乙 基 ) 吡 啶 代 替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)364(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.53(1H， br.s.)10.24(1H， s)8.41-8.47(1H， m)8.24(1H， t， J ＝ 5.56Hz)8.02(1H， d， J＝ 5.37Hz)7.77(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.61-7.70(1H， m)7.46(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.31(1H， dd， J＝ 3.32， 2.44Hz)7.25(1H， d， J ＝ 7.81Hz)7.13-7.20(1H， m)6.79(1H， d， J ＝ 5.37Hz)6.44(1H， dd， J ＝ 3.42， 1.85Hz)3.53-3.68(2H， m)2.98(2H， t， J ＝ 7.37Hz)
     IC50(p70S6K) “++”
     20.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(3- 氯 - 苯基 )- 乙
     基 ]- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 2-(3- 氯苯基 ) 乙基胺代 替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)396(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.59(1H， br.s.)10.29(1H， s)8.19(1H， t， J ＝ 5.71Hz)8.03(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.78(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.47(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.32(2H， td， J ＝ 3.77， 1.93Hz)7.27(1H， d， J ＝ 7.27Hz)7.22(1H， t， J ＝ 1.83Hz)7.17(1H， t， J ＝ 1.56Hz)6.81(1H， d， J ＝ 5.52Hz)6.45(1H， dd， J ＝ 3.49， 1.68Hz)3.43-3.51(2H， m)2.84(2H， t， J ＝ 7.32Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     21.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 噻吩 -2- 基 - 乙 基 )- 酰胺按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用噻吩 -2- 乙基胺代替 1-BOC-3- 氨基 吡咯烷。LCMS(ESI)369(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.00(1H， br.s.)10.44(1H， s)8.30(1H， t， J ＝ 5.56Hz)8.06(1H， d， J ＝ 6.25Hz)7.85(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.37-7.43(2H， m)7.29(1H， dd， J ＝ 5.08， 1.17Hz)6.89(1H， dd， J ＝ 5.08， 3.32Hz)6.86(1H， dd， J ＝ 3.32， 0.98Hz)6.78(1H， d， J ＝ 6.44Hz)6.59(1H， d， J ＝ 3.51Hz)3.42-3.49(2H， m)3.00(2H， t， J ＝ 7.13Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     22.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(3- 氟 - 苯基 )- 乙 基 ]- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 2-(3- 氟苯基 ) 乙基胺代 替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)381(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.87(1H， br.s.)10.38(1H， s)8.22(1H， t， J ＝ 5.66Hz)8.05(1H， d， J ＝ 6.05Hz)7.82(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.42(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.37(1H， d， J ＝ 3.51Hz)7.26(1H， td， J ＝ 8.00， 6.44Hz)7.04(2H， dd， J ＝ 8.00， 2.54Hz)6.98(1H， td， J ＝ 8.88， 2.93Hz)6.77(1H， d， J＝ 6.05Hz)6.54(1H， d， J ＝ 3.51Hz)3.42-3.51(2H， m)2.82(2H， t， J ＝ 7.13Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     23.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 氟 - 苯基 )- 乙 基 ]- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡 咯 烷 -1- 甲 酸 叔 丁 基 酯 类 似 的 方 法 制 备 该 化 合 物， 使 用 2-(4- 氟 苯 基 ) 乙 基 胺 代 替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)381(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.19(1H， br.s.)10.45(1H， s)8.21(1H， t， J ＝ 5.76Hz)8.07(1H， d， J ＝ 6.64Hz)7.86(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.42(1H， dd， J ＝ 3.12， 1.76Hz)7.36(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.18(2H， dd， J ＝ 8.79， 5.66Hz)7.00(2H， t， J ＝ 8.98Hz)6.73(1H， d， J ＝ 6.44Hz)6.63(1H， d， J ＝ 3.32Hz)3.39-3.47(2H， m)2.75(2H， t， J ＝ 7.22Hz)IC50(p70S6K) “+++”
     24.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-( 呋喃 -2- 基甲 硫基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 2-( 呋喃基甲硫基 ) 乙 基 胺 代 替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)399(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.92(1H， br.s.)10.46(1H， s)8.29(1H， t， J ＝ 5.71Hz)8.06(1H， d， J ＝ 6.05Hz)7.84(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.56(1H， td， J ＝ 1.10， 0.54Hz)7.44(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.38(1H， dd， J＝ 3.51， 1.76Hz)6.80(1H， d， J ＝ 6.15Hz)6.57(1H， d， J ＝ 3.32Hz)6.36(1H， dd， J ＝ 3.17， 1.90Hz)6.28(1H， dd， J ＝ 3.22， 0.59Hz)3.78(2H， s)3.36-3.44(2H， m)2.59(2H， dd， J ＝ 7.96， 6.20Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     25.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 邻甲苯基 - 乙 基 )- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 2-(2- 甲基苯基 ) 乙基胺代 替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)377(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.97(1H， br.s.)10.45(1H， s)8.28(1H， t， J ＝ 5.66Hz)8.06(1H， d， J ＝ 6.25Hz)7.84(1H， d， J＝ 5.47Hz)7.36-7.43(2H， m)7.01-7.15(4H， m)6.78(1H， d， J ＝ 6.25Hz)6.59(1H， d， J ＝ 3.51Hz)3.39(2H， td， J ＝ 7.52， 6.05Hz)2.77(2H， d， J ＝ 7.81Hz)2.29(3H， s)
     IC50(p70S6K) “+++”
     26.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(3- 甲氧基 - 苯 基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 2-(3- 甲氧基苯基 ) 乙 基 胺 代 替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)393(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.68(1H， br.s.)10.34(1H， s)8.19(1H， t， J ＝ 5.61Hz)8.03(1H， d， J ＝ 5.66Hz)7.79(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.45(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.34(1H， d， J ＝ 3.32Hz)7.16(1H， t， J ＝ 8.10Hz)6.72-6.82(4H， m)6.48(1H， d， J ＝ 3.32Hz)3.71(3H， s)3.46(2H， dt， J ＝ 8.00， 6.25Hz)2.79(2H， t， J ＝ 7.27Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     27.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 溴 - 苯基 )- 乙 基 ]- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 2-(4- 溴苯基 ) 乙基胺代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)442(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.53(1H， br.s.)10.25(1H， s)8.17(1H， t， J ＝ 5.47Hz)8.02(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.77(1H， d， J＝ 5.47Hz)7.46(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.44(2H， d， J ＝ 8.20Hz)7.32(1H， d， J ＝ 3.32Hz)7.18(2H， d， J ＝ 8.20Hz)6.80(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.43(1H， dd， J ＝ 3.42， 1.85Hz)3.40-3.52(2H， m)2.80(2H， t， J ＝ 7.22Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     28.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧基 - 苯 基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 2-(4- 甲氧基苯基 ) 乙基胺代替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)393(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.52(1H， br.s.)10.24(1H， s)8.14(0H， t)8.02(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.77(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.46(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.31(1H， dd， J ＝ 3.34， 2.56Hz)7.13(2H， d， J ＝ 8.69Hz)6.76-6.84(3H， m)6.44(1H， dd， J ＝ 3.49， 1.93Hz)3.69(3H， s)3.37-3.48(2H， m)2.75(2H， t， J ＝ 7.37Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     29.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 苄基氨基 - 乙 基 )- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 N- 苄基乙二胺代替 1-BOC-3- 氨基 吡咯烷。LCMS(ESI)392(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.52(1H， br.s.)10.27(1H， s)8.05(1H， t， J ＝ 5.47Hz)8.01(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.77(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.46(1H， d， J＝ 5.47Hz)7.14-7.33(7H， m)6.80(1H， d， J ＝ 5.56Hz)6.43(1H， dd， J ＝ 3.42， 1.85Hz)3.69(2H， s)3.35(2H， d， J ＝ 6.05Hz)2.65(2H， t， J ＝ 6.59Hz)
     IC50(p70S6K) “+++” 30.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 3- 氯 - 苄基酰胺按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 3- 氯苄基胺代替 1-BOC-3- 氨基吡 咯 烷。LCMS(ESI)383(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.53(1H， br.s.)10.27(1H， s)8.72(1H， t， J ＝ 5.95Hz)8.03(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.82(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.50(1H， d， J＝ 5.47Hz)7.21-7.41(5H， m)6.84(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.41(1H， dd， J ＝ 3.51， 1.95Hz)4.46(2H， d， J ＝ 5.86Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     31.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (4- 羟基 - 丁基 )- 酰 胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 4- 氨基 -1- 丁醇代替 1-BOC-3- 氨基 吡咯烷。LCMS(ESI)330(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.53(1H， br.s.)10.36(1H， s)8.10(1H， t， J ＝ 5.66Hz)8.02(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.77(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.48(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.31(1H， dd， J ＝ 3.32， 2.54Hz)6.82(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.43(1H， dd， J ＝ 3.51， 1.76Hz)4.39(1H， t， J ＝ 5.17Hz)3.36-3.43(2H， m)3.18-3.28(2H， m)1.53(2H， dd， J ＝ 8.20， 6.83Hz)1.36-1.47(2H， m)
     IC50(p70S6K) “++”
     32.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (4- 乙酰氨基 - 丁 基 )- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 1- 氨 基 }- 吡 咯 烷 -1- 甲 酸 叔 丁 基 酯 类 似 的 方 法 制 备 该 化 合 物， 使 用 N-(4- 氨 基 丁 基 ) 乙 酰 胺 代 替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)372(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.52(1H， br.s.)10.36(1H， s)8.11(1H， t， J ＝ 5.56Hz)8.02(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.77(2H，d， J ＝ 5.47Hz)7.48(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.31(1H， dd， J ＝ 3.51， 2.54Hz)6.82(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.43(1H， dd， J ＝ 3.51， 1.95Hz)3.19-3.27(2H， m)2.96-3.07(2H， m)1.77(3H， s)1.44-1.59(2H， m)1.39(2H， dd， J ＝ 8.40， 6.83Hz)
     IC50(p70S6K) “++”
     33.3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 丙酸 乙酯
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 3- 氨基 - 丙酸乙酯代替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)359(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.54(1H， br.s.)10.27(1H， s)8.17(1H， t， J ＝ 5.37Hz)8.02(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.78(1H， d， J＝ 5.47Hz)7.47(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.32(1H， d， J ＝ 3.32Hz)6.81(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.44(1H， dd， J ＝ 3.42， 1.66Hz)4.03(2H， q， J ＝ 7.03Hz)3.43-3.53(2H， m)2.55(2H， t， J ＝ 7.03Hz)1.15(3H， t， J ＝ 7.03Hz)
     IC50(p70S6K) “++”
     34.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 苯基氨基 - 乙 基 )- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡 咯 烷 -1- 甲 酸 叔 丁 基 酯 类 似 的 方 法 制 备 该 化 合 物， 使 用 N- 苯 基 乙 二 胺 代 替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)378(M+H)1H NMR(400MHz， 甲 醇 -d4)δppm 8.00(1H， d， J ＝ 5.66Hz)7.62(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.45(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.25(1H， d， J ＝ 3.56Hz)7.07(2H， dd， J ＝ 8.66， 7.30Hz)6.86(1H， d， J ＝ 5.66Hz)6.51-6.67(4H， m)3.55(2H， t， J ＝ 6.47Hz)3.25-3.30(2H， m)
     IC50(p70S6K) “+++”
     35.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (4- 氯 - 苯基 )- 酰 胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 4- 氯苯胺代替 1-BOC-3- 氨基吡 咯 烷。LCMS(ESI)369(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.56(1H， br.s.)10.12(1H， s)9.99(1H ， s)8.04(1H ， d， J ＝ 5.47Hz)7.91(1H ， d， J ＝ 0.10Hz)7.71(2H ， d， J ＝ 8.93Hz)7.52(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.37-7.43(2H， m)7.33(1H， dd， J ＝ 3.25， 2.61Hz)6.85(1H， d， J ＝ 5.42Hz)6.46(1H， dd， J ＝ 3.49， 1.88Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     36.3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 (4- 甲 氧 基 - 苯 基 )- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 4- 甲氧基苯胺代替 1-BOC-3- 氨基 吡咯烷。LCMS(ESI)365(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.51(1H， br.s.)10.14(1H， s)9.73(1H， s)8.00(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.85(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.44-7.55(3H， m)7.29(1H， dd， J ＝ 3.20， 2.71Hz)6.89(2H， d， J ＝ 8.98Hz)6.80(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.42(1H， dd， J＝ 3.47， 1.90Hz)3.72(3H， s)
     IC50(p70S6K) “+++”
     37.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (4- 氟 - 苯基 )- 酰 胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 4- 氟苯胺代替 1-BOC-3- 氨基吡 咯 烷。LCMS(ESI)353(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.53(1H， br.s.)10.11(1H， s)9.90(1H， s)8.01(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.88(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.64(2H， dd， J ＝ 9.13， 5.08Hz)7.49(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.30(1H， dd， J ＝ 3.25， 2.66Hz)7.16(2H， t， J＝ 8.93Hz)6.82(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.43(1H， dd， J ＝ 3.49， 1.93Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     39.3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 (3- 甲 氧 基 - 苯 基 )- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 3- 甲氧基苯胺代替 1-BOC-3- 氨基 吡咯烷。LCMS(ESI)365(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.55(1H， br.s.)10.06(1H， s)9.83(1H ， s)8.03(1H ， d， J ＝ 5.42Hz)7.90(1H ， d， J ＝ 5.42Hz)7.49(1H ， d， J ＝ 5.42Hz)7.32(1H， dd， J ＝ 3.51， 2.44Hz)7.20-7.30(3H， m)6.81(1H， d， J ＝ 5.42Hz)6.68(1H， dt， J ＝ 7.42， 2.12Hz)6.47(1H， dd， J ＝ 3.56， 1.90Hz)3.74(3H， s)
     IC50(p70S6K) “++”
     40.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧基 - 苄 基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺
     向 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 氨基 - 乙基 )- 酰 胺 (45mg， 0.13mmol)、 4- 甲氧基苯甲醛 (16uL， 0.13mmol) 和冰醋酸 (8uL， 0.13mmol) 在甲 醇 (1mL) 的溶液中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠 (84mg， 0.4mmol)。将该溶液在 50℃搅拌 18 小时。将该溶液吸收在硅藻土上， 并用 ISCO Companion 纯化 ( 硅胶 0-10％甲醇， 二氯甲 烷， 1％氨水 )， 得到 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺 (56mg， 75％ )LCMS(ESI)422(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 10.26(1H， br.s.)7.98-8.07(2H， m)7.77(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.46(1H， d， J ＝ d， J ＝ 3.32Hz)7.19(2H， d， J ＝ 8.59Hz)6.76-6.84(2H， m)6.43(1H， d， J 5.47Hz)7.30(1H， ＝ 3.51Hz)3.69(3H， s)3.60(2H， s)3.33(2H， q， J ＝ 6.25Hz)2.61(2H， t， J ＝ 6.64Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     41.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 {2-[( 吡啶 -2- 基甲 基 )- 氨基 ]- 乙基 }- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 2- 吡啶甲醛代替 4- 甲氧基 苯甲醛。LCMS(ESI)393(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.51(1H， br.s.)10.27(1H， s)8.46(1H， ddd， J ＝ 4.81， 1.66， 0.76Hz)8.07(1H， t， J ＝ 5.61Hz)8.01(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.77(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.68(1H， td， J ＝ 7.68， 1.73Hz)7.47(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.39(1H， d， J ＝ 7.71Hz)7.29(1H， d， J ＝ 2.64Hz)7.20(1H， ddd， J ＝ 7.47， 4.91， 0.90Hz)6.80(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.42(1H， dd， J ＝ 3.49， 1.98Hz)3.78(2H， s)3.36(2H， q， J ＝ 6.12Hz)2.68(2H， t， J ＝ 6.83Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     42.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 氨基 - 乙基 )- 酰 胺
     将 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 ) 噻吩 -2- 甲酰氯 (2.4g， 7.7mmol)、 2- 氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯 (1.9g， 11.6mmol) 和二异丙基乙基胺 (4.0mL， 23.1mmol) 在 乙腈 (40mL) 中混合， 并在室温下搅拌 18 小时。减压除去溶剂， 并将粗物质在水和 10％甲 醇的二氯甲烷溶液之间分配。将水层用 1NNaOH 碱化， 并用二氯甲烷萃取。合并有机层， 用 硫酸镁干燥， 过滤并真空浓缩。将残余物用 ISCO Companion 纯化 ( 硅胶， 0-10％甲醇， 二氯 甲烷， 1％氨水 )， 得到 (2-{3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨 基 }- 乙基 )- 氨基甲酸叔丁基酯 (1.0g， 33％ )LCMS(ESI)402(M+H)。
     将氯化氢 (4.0M 的 1， 4- 二烷溶液 )(5.1mL， 20mmol) 加入 (2-{3-(1H- 吡咯并[2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 乙基 )- 氨基甲酸叔丁基酯 (820mg， 2.0mmol) 在四氢呋喃 (11mL) 的溶液中， 并在室温下搅拌 18 小时。将所得沉淀过滤并 真空干燥， 得到 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 氨基 - 乙 基 )- 酰 胺 (740mg， 95 ％ )LCMS(ESI)302(M+H)1HNMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.57(1H， br.s.)10.87(1H， s)8.63(1H， t， J ＝ 5.56Hz)8.05-8.19(3H， m)7.87-7.94(1H， m)7.40(1H， dd， J ＝ 3.32， 2.54Hz)7.29-7.35(1H， m)6.97(1H， br.s.)6.67-6.78(1H， m)3.41-3.51(2H， m)2.93(2H， q， J ＝ 5.99Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     43.R-[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 羟基 -1- 苯 基 - 乙基 )- 酰胺 ]按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 (R)-2- 苯基甘氨醇 (glycinol) 代 替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)379(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.51(1H， br.s.)10.15(1H， s)8.33(1H， d， J ＝ 8.00Hz)8.00(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.82(1H， d， J＝ 5.37Hz)7.45(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.32-7.37(2H， m)7.25-7.31(3H， m)7.18-7.24(1H， m)6.76(1H， d， J ＝ 5.52Hz)6.39(1H， dd， J ＝ 3.56， 1.90Hz)5.08(1H， td， J ＝ 7.69， 5.66Hz)4.92(1H， t， J ＝ 5.71Hz)3.58-3.74(2H， m)
     IC50(p70S6K) “+”
     44.S-[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 羟基 -1- 苯 基 - 乙基 )- 酰胺 ]
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 (S)-2- 苯基甘氨醇代替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)379(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.51(1H， br.s.)10.15(1H， s)8.33(1H， d， J ＝ 8.00Hz)8.00(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.81(1H， d， J＝ 0.10Hz)7.45(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.32-7.37(2H， m)7.25-7.31(3H， m)7.16-7.24(1H， m)6.76(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.39(1H， dd， J ＝ 3.49， 1.83Hz)5.08(1H， td， J ＝ 7.70， 5.59Hz)4.92(1H， t， J ＝ 5.73Hz)3.57-3.76(2H， m)
     IC50(p70S6K) “+++”
     45.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-( 乙酰基 - 苄 基 - 氨基 )- 乙基 ]- 酰胺
     将 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 苄基氨基 - 乙 基 )- 酰 胺 (95mg， 0.24mmol)、 二 异 丙 基 乙 基 胺 (84uL， 0.49mmol) 和 乙 酰 氯 (25uL， 0.37mmol) 在四氢呋喃 (2.0mL) 中的溶液在室温下搅拌 18 小时。 将该溶液真空浓缩， 随后用ISCO Companion 纯化 ( 硅胶， 10％甲醇， 二氯甲烷， 1％氨水 )， 得到 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-( 乙酰基 - 苄基 - 氨基 )- 乙基 ]- 酰胺 (25mg， 24％ )。 LCMS(ESI)434(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.56(1H， br.s.)10.16-10.43(1H， m)8.15(0H， t， J ＝ 5.00Hz)8.02(1H， t， J ＝ 2.71Hz)7.72-7.86(1H， m)7.44-7.54(1H， m)7.13-7.39(6H， m)6.83(1H， dd， J ＝ 12.23， 5.49Hz)6.36-6.50(1H， m)4.49-4.61(2H， m)3.34-3.50(4H， m)1.91-2.19(3H， m)
     IC50(p70S6K) “++”
     46.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 {2-[( 噻吩 -3- 基甲 基 )- 氨基 ]- 乙基 }- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 3- 噻吩甲醛代替 4- 甲氧基 苯甲醛。LCMS(ESI)398(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.52(1H， br.s.)10.26(1H， s)7.98-8.08(2H， m)7.77(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.46(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.42(1H， dd， J＝ 4.93， 2.98Hz)7.30(1H， dd， J ＝ 3.29， 2.66Hz)7.24(1H， dd， J ＝ 2.78， 1.03Hz)7.05(1H， dd， J ＝ 4.91， 1.20Hz)6.80(1H， d， J ＝ 5.42Hz)6.43(1H， dd， J ＝ 3.44， 1.93Hz)3.67(2H， s)3.34(2H， d， J ＝ 5.76Hz)2.64(2H， t， J ＝ 6.54Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     47.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-( 二 - 呋喃 -3- 基 甲基 - 氨基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 3- 糠醛代替 4- 甲氧基苯 甲 醛。LCMS(ESI)462(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm11.52(1H， br.s.)10.25(1H， s)8.02(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.94(1H， t， J ＝ 5.78Hz)7.78(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.56(2H， s)7.54(2H， t， J ＝ 1.64Hz)7.46(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.31(1H， d， J ＝ 2.83Hz)6.80(1H， d， J ＝ 5.42Hz)6.43(3H， dd， J ＝ 3.54， 1.98Hz)3.33-3.46(6H， m)
     IC50(p70S6K) “+++”
     48.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(2- 三氟甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 2-( 三氟甲氧基 ) 苯甲醛 代 替 4- 甲 氧 基 苯 甲 醛。LCMS(ESI)476(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.52(1H， br.s.)10.28(1H， s)8.05(1H， t， J ＝ 5.64Hz)8.01(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.77(1H， d， J＝ 5.42Hz)7.58(1H， dd， J ＝ 6.86， 2.17Hz)7.47(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.25-7.39(4H， m)6.80(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.42(1H， dd， J ＝ 3.49， 1.93Hz)3.76(2H， s)3.33-3.42(2H， m)2.65(2H， t， J ＝ 6.49Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     49.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(3- 甲氧基 - 苄 基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 3- 甲氧基苯甲醛代替 4- 甲 氧基苯甲醛。LCMS(ESI)422(M+H)
     IC50(p70S6K) “+++”
     50.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(3- 三氟甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 3-( 三氟甲氧基 ) 苯甲醛 代 替 4- 甲 氧 基 苯 甲 醛。LCMS(ESI)476(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.52(1H， br.s.)10.29(1H， s)8.04(1H， t， J ＝ 5.56Hz)8.01(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.77(1H， dd， J＝
     5.42， 0.15Hz)7.47(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.39(1H， d， J ＝ 7.76Hz)7.26-7.35(3H， m)7.18(1H， d， J ＝ 7.96Hz)6.80(1H， d， J ＝ 5.42Hz)6.42(1H， dd， J ＝ 3.47， 1.90Hz)3.74(2H， s)3.35(2H， q， J ＝ 6.35Hz)2.63(2H， t， J ＝ 6.49Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     51.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 三氟甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 4-( 三氟甲氧基 ) 苯甲醛 代 替 4- 甲 氧 基 苯 甲 醛。LCMS(ESI)476(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.52(1H， br.s.)10.25(1H， s)8.04(1H， t， J ＝ 5.52Hz)8.01(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.77(1H， d， J＝ 5.47Hz)7.46(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.42(2H， d， J ＝ 8.69Hz)7.29(1H， d， J ＝ 2.54Hz)7.23(2H， d， J ＝ 8.44Hz)6.79(1H， d， J ＝ 5.42Hz)6.43(1H， dd， J ＝ 3.47， 1.90Hz)3.70(2H， s)3.35(2H， q， J ＝ 6.49Hz)2.63(2H， t， J ＝ 6.52Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     52.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 三氟甲基 - 苄 基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 4-( 三氟甲基 ) 苯甲醛代 替 4- 甲 氧 基 苯 甲 醛。LCMS(ESI)460(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.52(1H， br.s.)10.25(1H， s)8.05(1H， t， J ＝ 5.66Hz)8.01(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.77(1H， d， J＝ 5.27Hz)7.58-7.64(2H， m)7.50-7.55(2H， m)7.46(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.30(1H， d， J ＝ 3.17Hz)6.79(1H， d， J ＝ 5.52Hz)6.43(1H， dd， J ＝ 3.44， 1.93Hz)3.77(2H， s)3.35(2H， q， J ＝ 6.23Hz)2.63(2H， t， J ＝ 6.52Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     53.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 {2-[( 呋喃 -3- 基甲 基 )- 氨基 ]- 乙基 }- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 3- 糠醛代替 4- 甲氧基苯 甲 醛。LCMS(ESI)382(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm11.49(1H， br.s.)10.25(1H， s)7.93-8.05(2H， m)7.75(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.52(1H， t， J ＝ 1.61Hz)7.46(1H， d， J ＝ 0.68Hz)7.44(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.28(1H， dd， J ＝ 3.20， 2.66Hz)6.77(1H， d， J ＝ 5.42Hz)6.38-6.43(2H， m)3.49(2H， s)3.30-3.35(2H， m)2.60(2H， t， J ＝ 6.49Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     54.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 {2-[(1H- 吡咯 -2- 基 甲基 )- 氨基 ]- 乙基 }- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用吡咯 -2- 甲醛代替 4- 甲氧基 苯甲醛。LCMS(ESI)379(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.52(1H， br.s.)10.54(1H， br.s.)10.31(1H ，s)8.00-8.07(2H ，m)7.77(1H ，d ，J ＝ 5.42Hz)7.47(1H ，d ，J ＝ 5.47Hz)7.31(1H， dd， J ＝ 3.22， 2.59Hz)6.81(1H， d， J ＝ 5.42Hz)6.57-6.62(1H， m)6.43(1H， dd， J ＝ 3.44， 1.88Hz)5.88(1H， q， J ＝ 2.64Hz)5.82-5.86(1H， m)3.61(2H， s)2.63(2H， t， J ＝ 6.47Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     55.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 {2-[ 二 -(3- 甲基 - 苄 基 )- 氨基 ]- 乙基 }- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 3- 甲基苯甲醛代替 4- 甲氧基 1 苯甲醛。 LCMS(ESI)510(M+H) H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.45-11.54(1H， m)10.33(1H，
     s)8.00(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.87(1H， t， J ＝ 5.66Hz)7.77(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.48(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.23-7.32(1H， m)7.05-7.16(2H， m)6.95(1H， d， J ＝ 6.25Hz)6.82(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.37(1H， dd， J ＝ 3.51， 1.95Hz)3.50(4H， s)3.34-3.43(1H， m)2.51(1H， t， J＝ 6.54Hz)2.18(2H， s)
     IC50(p70S6K) “++”
     56.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(3- 甲基 - 苄基 氨基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 3- 甲基苯甲醛代替 4- 甲氧 1 基苯甲醛。 LCMS(ESI)406(M+H) H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.49(1H， br.s.)10.26(1H，
     s)7.96-8.06(1H， m)7.75(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.44(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.25-7.32(1H， m)6.93-7.17(2H， m)6.78(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.41(1H， dd， J ＝ 3.51， 1.76Hz)3.61(2H， s)3.31-3.36(2H， m)2.60(2H， t， J ＝ 6.54Hz)2.22(3H， s)
     IC50(p70S6K) “+++”
     57.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(3- 氯 - 苄基氨 基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 3- 氯苯甲醛代替 4- 甲氧基 1 苯甲醛。LCMS(ESI)426(M+H) H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.50(1H， br.s.)10.43(1H， s)10.26(1H ， s)7.94-8.11(1H ， m)7.72-7.80(1H ， m)7.37-7.52(1H ， m)7.18-7.33(1H ， m)7.05-7.14(1H ， m)6.75-6.85(1H ， m)6.36-6.44(1H ， m)3.70(2H ， s)3.31-3.38(2H ， m)2.62(2H， t， J ＝ 6.44Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     58.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(2- 氟 - 苄基氨 基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 2- 氟苯甲醛代替 4- 甲氧基 1 苯甲醛。 LCMS(ESI)410(M+H) H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.46-11.56(1H， m)10.26(1H， s)8.03(1H， t， J ＝ 5.56Hz)7.99(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.75(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.44(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.37-7.42(1H， m)7.26-7.30(1H， m)7.19-7.26(1H， m)7.05-7.12(1H， m)6.78(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.40(1H， dd， J ＝ 3.61， 1.66Hz)3.70(2H， s)3.32-3.37(2H， m)2.62(2H， t， J ＝ 6.54Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     59.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 {2-[(1H- 吲哚 -5- 基 甲基 )- 氨基 ]- 乙基 }- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用吲哚 -5- 甲醛代替 4- 甲氧基 1 苯甲醛。LCMS(ESI)431(M+H) H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.49(1H， br.s.)10.93(1H， br.s.)10.27(1H ，s)7.96-8.06(1H ，m)7.75(1H ，d ，J ＝ 5.47Hz)7.41-7.51(1H ， m)7.22-7.31(1H， m)7.02(1H， dd， J ＝ 8.30， 1.46Hz)6.78(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.41(1H， dd， J ＝ 3.51， 1.76Hz)6.30(1H， dd， J ＝ 2.54， 1.56Hz)3.73(2H， s)3.33(2H， d， J ＝ 5.86Hz)2.64(2H， t， J ＝ 6.25Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     60.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(2- 甲氧基 - 苄 基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 2- 甲氧基苯甲醛代替 4- 甲氧 1 基苯甲醛。 LCMS(ESI)422(M+H) H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.50(1H， br.s.)10.27(1H， s)8.04(1H， t， J ＝ 5.56Hz)7.99(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.75(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.45(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.23-7.32(2H， m)7.13-7.21(1H， m)6.91(1H， d， J ＝ 8.00Hz)6.81-6.87(1H， m)6.79(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.40(1H， dd， J ＝ 3.51， 1.76Hz)3.72(3H， s)3.67(2H， s)3.34(2H， q， J ＝ 6.31Hz)2.65(2H， t， J ＝ 6.35Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     61.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 {2-[( 吡啶 -3- 基甲 基 )- 氨基 ]- 乙基 }- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 3- 吡啶甲醛代替 4- 甲 氧 基 苯 甲 醛。LCMS(ESI)393(M+H)1H NMR(400MHz，甲 醇 -d4)δppm 8.51(1H， d， J＝ 2.20Hz)8.39(1H， dd， J ＝ 4.91， 1.54Hz)8.00(1H， d， J ＝ 5.66Hz)7.80(1H， dt， J ＝ 7.83， 1.87Hz)7.64(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.47(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.33(1H， dd， J ＝ 7.83， 4.91Hz)7.24(1H， d， J ＝ 3.56Hz)6.87(1H， d， J ＝ 5.66Hz)6.55(1H， d， J ＝ 3.56Hz)3.80(2H， s)3.51(2H， t， J ＝ 6.30Hz)2.79(2H， t， J ＝ 6.22Hz)
     IC50(p70S6K) “++”
     62.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 氟 - 苄基氨 基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 4- 氟苯甲醛代替 4- 甲氧基 苯甲醛。LCMS(ESI)410(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.52(1H， br.s.)10.25(1H， s)7.99-8.07(2H， m)7.77(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.46(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.31(3H， dt， J＝ 5.72， 2.82Hz)7.06(2H， t， J ＝ 8.91Hz)6.79(1H， d， J ＝ 5.42Hz)6.43(1H， dd， J ＝ 3.47， 1.95Hz)3.65(2H， s)3.34(2H， d， J ＝ 5.86Hz)2.62(2H， t， J ＝ 6.49Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     63.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(3- 氯 -4- 氟 - 苄 基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧基 - 苄 基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 3- 氯 -4- 氟苯甲醛代替 4- 甲氧基 苯甲醛。LCMS(ESI)444(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.52(1H， br.s.)10.27(1H， s)7.99-8.07(2H， m)7.77(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.52(1H， d， J ＝ 7.91Hz)7.46(1H， d， J＝ 5.42Hz)7.29(3H， dd， J ＝ 1.24， 0.17Hz)6.80(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.42(1H， dd， J ＝ 3.47， 1.85Hz)3.66(2H， s)2.61(2H， t， J ＝ 6.59Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     64.(4- 氨 基 - 哌 啶 -1- 基 )-[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 基 ]- 甲酮
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 4-Boc- 氨基哌啶代替 1-BOC-3- 氨 1 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)342(M+H) H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.52(1H， s)10.36(1H， s)8.18(1H， d， J ＝ 4.10Hz)8.04(1H， d， J ＝ 7.03Hz)7.87(1H， d， J ＝ 5.08Hz)7.33-7.37(1H， m)7.15(1H， d， J ＝ 5.27Hz)6.53(1H， d， J ＝ 7.03Hz)3.54(4H， s)2.81-2.94(1H， m)1.82(2H， d， J ＝ 9.96Hz)1.70-1.76(1H， m)1.25-1.39(2H， m)
     IC50(p70S6K) “+”
     65.(4- 苄基氨基 - 哌啶 -1- 基 )-[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻 吩 -2- 基 ]- 甲酮
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧基 - 苄 基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 (4- 氨基 - 哌啶 -1- 基 )-[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 基 ]- 甲 酮 代 替 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 氨基 - 乙基 )- 酰胺， 并用苯甲醛代替 4- 甲氧基苯甲
     醛。LCMS(ESI)432 1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm11.33(1H， s)8.93(1H， s)7.86(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.70(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.20-7.27(3H， m)7.11-7.19(2H， m)6.53(1H， dd， J＝ 3.51， 1.95Hz)6.43(1H， d， J ＝ 5.47Hz)3.90(2H， d， J ＝ 13.08Hz)3.57(2H， s)2.91(2H， t， J ＝ 10.84Hz)1.63(2H， d， J ＝ 10.35Hz)1.04-1.15(2H， m)
     IC50(p70S6K) “+”
     66.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 苄基硫基 - 乙 基 )- 酰胺
     按 照 与 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 (2- 氨 基 - 乙基 )- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 2-( 苄基硫基 ) 乙胺代替 2- 氨基乙 1 基 氨 基 甲 酸 叔 丁 基 酯。LCMS(ESI)409(M+H) H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.52(1H，br.s.)10.33-10.38(1H， m)8.22(1H， t， J ＝ 5.66Hz)8.00(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.76(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.45-7.51(1H， m)7.15-7.36(5H， m)6.82(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.43(1H， dd， J＝ 3.42， 1.85Hz)3.75(2H， s)3.35-3.47(2H， m)2.51-2.58(2H， m)
     IC50(p70S6K) “++”
     67.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (3- 氨基 - 丙基 )- 酰 胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 氨基 - 乙 基 )- 酰 胺 类 似 的 方 法 制 备 该 化 合 物， 使 用 3-(Boc- 氨 基 )- 丙 基 胺 代 替 2- 氨 基 乙 基 氨 基 甲 酸 叔 丁 基 酯。LCMS(ESI)316(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.47(1H， br.s.)10.84(1H， s)8.66(1H， t， J ＝ 5.56Hz)8.04(1H， d， J ＝ 6.83Hz)7.87(3H， d， J＝ 5.27Hz)7.36-7.42(1H， m)7.30(1H， d， J ＝ 5.27Hz)6.81(1H， br.s.)6.67(1H， d， J ＝ 7.03Hz)3.23(2H， q， J ＝ 6.44Hz)2.66-2.82(2H， m)1.67-1.81(2H， m)
     IC50(p70S6K) “++”
     68.3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 (2- 苄 氧 基 - 乙 基 )- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 氨基 - 乙 基 )- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 2-( 苄氧基 ) 乙胺代替 2- 氨基乙基氨基甲酸叔 1 丁基酯。LCMS(ESI)393(M+H) H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.51(1H， br.s.)10.24(1H， s)8.15(1H ， s)7.99(1H ， d， J ＝ 5.47Hz)7.76(1H ， d， J ＝ 5.27Hz)7.44(1H ， d， J ＝ 5.47Hz)7.16-7.32(5H， m)6.78(1H， d， J ＝ 5.27Hz)6.41(1H， d， J ＝ 3.32Hz)4.44(2H， s)3.48-3.56(2H， m)3.39-3.47(2H， m)
     IC50(p70S6K) “+++”
     69.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 苯基甲磺酰基 - 乙 基 )- 酰胺
     向 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 苄基硫基 - 乙 基 )- 酰 胺 (50mg， 0.12mmol) 在 氯 仿 (1.0mL) 的 溶 液 中 加 入 间 - 氯 过 苯 甲 酸 (82mg， 0.37mmol)， 并在室温下搅拌 1 小时。将碳酸氢钠水溶液 ( 饱和 ) 加入该溶液。分离各层， 并将水层用二氯甲烷萃取 (2x)。浓缩后将残余物用 ISCOCompanion 纯化 ( 硅胶， 0-10 ％ 甲醇， 二氯甲烷， 1 ％氨水 )， 得到 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲 酸 (2- 苯基甲磺酰基 - 乙基 )- 酰胺 (54mg， 31 ％ )。LCMS(ESI)441(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm11.53(1H， br.s.)10.26(1H， s)8.31(1H， t， J ＝ 5.86Hz)8.01(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.78(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.47(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.27-7.43(4H， m)6.83(1H， d， J
     ＝ 5.47Hz)6.42(1H， dd， J ＝ 3.51， 1.95Hz)4.52(2H， s)3.59-3.68(2H， m)3.23-3.29(2H， m)
     IC50(p70S6K) “++”
     70.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 苯甲酰基氨基 - 乙 基 )- 酰胺
     向 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 (2- 氨 基 - 乙 基 )- 酰胺 (40mg， 0.12mmol) 和二异丙基乙基胺 (0.1mL， 0.59mmol) 在二氯甲烷 (1.0mL)的溶液中加入苯甲酰氯 (15uL， 0.13mmol)， 并在室温下搅拌 30 分钟。将粗的反应物经 ISCO Companion 纯化 ( 硅胶， ( 硅胶， 0-5 ％甲醇， 二氯甲烷， 1 ％氨水 )， 得到 3-(1H- 吡咯 并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 苯甲酰基氨基 - 乙基 )- 酰胺 (48mg， 48 ％ )。LCMS(ESI)406(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.51(1H， br.s.)10.36(1H， s)8.55(1H， s)8.24(1H， br.s.)8.00(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.73-7.85(3H， m)7.43-7.52(2H， m)7.35-7.42(2H， m)7.28(1H， d， J ＝ 3.32Hz)6.82(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.40(1H， d， J＝ 3.51Hz)3.39-3.45(4H， m)
     IC50(p70S6K) “+++”
     71.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 苯磺酰基氨基 - 乙 基 )- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 氨基 - 乙 基 )- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用苯磺酰氯代替苯甲酰氯。LCMS(ESI)442(M+H)1H NMR(400MHz ，DMSO-d 6 ) δ ppm 11.51(1H ，br.s.)10.25(1H ，s)8.05(1H ，t ，J ＝ 5.76Hz)8.00(1H ， d， J ＝ 5.47Hz)7.70-7.81(4H ， m)7.49-7.62(3H ， m)7.45(1H ， d， J ＝ 5.47Hz)7.25-7.32(1H ， m)6.81(1H ， d， J ＝ 5.47Hz)6.39(1H ， dd ， J ＝ 3.42 ， 1.85Hz)3.21-3.28(2H， m)2.82-2.93(2H， m)
     IC50(p70S6K) “++”
     72.2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸 (2- 苄基氨基 - 乙 基 )- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 N- 苄基乙二胺代替 1-BOC-3- 氨 基吡咯烷， 并用 2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸代替 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸。LCMS(ESI)392(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.95(1H， br.s.)11.66(1H， br.s.)8.27(1H， t， J ＝ 5.73Hz)8.15(1H， d， J ＝ 5.52Hz)7.48(1H， d， J ＝ 5.86Hz)7.25-7.39(6H， m)7.15-7.24(1H， m)6.98(1H， d， J＝ s)3.41(2H， q， J 5.47Hz)6.92(1H， d， J ＝ 0.10Hz)6.46(1H， dd， J ＝ 3.42， 1.76Hz)3.73(2H， ＝ 6.44Hz)2.68(2H， t， J ＝ 6.56Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     73.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ( 苄基氨基甲酰基 - 甲 基 )- 酰胺向 ({[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 } 氨基 ) 乙酸甲 酯 (50mg， 0.15mmol) 在四氢呋喃 (2mL) 的溶液中加入预先混合的苄基胺 (25uL， 0.23mmol) 和三甲基铝 (2.0M 甲苯， 91uL， 0.18mmol) 中。 将该溶液在室温下搅拌 10 分钟， 然后加入水， 得到沉淀。过滤收集沉淀， 并真空干燥， 得到 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻 吩 -2- 甲酸 ( 苄基氨基甲酰基 - 甲基 )- 酰胺 (55mg， 90％ )(ESI)406(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.54(1H， br.s.)10.31(1H， s)8.46(1H， t， J ＝ 6.08Hz)8.39(1H， t， J＝ 5.69Hz)8.03(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.81(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.51(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.33(1H， dd， J ＝ 3.20， 2.71Hz)7.28(4H， d， J ＝ 0.05Hz)7.16-7.25(1H， m)6.85(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.44(1H， dd， J ＝ 3.47， 1.90Hz)4.30(2H， d， J ＝ 5.95Hz)3.89(2H， d， J ＝ 5.71Hz)
     IC50(p70S6K) “++”
     74.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 {2-[( 吡啶 -4- 基甲 基 )- 氨基 ]- 乙基 }- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 4- 吡啶甲醛代替 4- 甲氧基苯 甲醛。LCMS(ESI)393(M+H)1H NMR(400MHz， 甲醇 -d4)δppm 8.35-8.42(2H， m)8.00(1H， d， J ＝ 5.61Hz)7.65(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.46(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.36-7.41(2H， m)7.24(1H， d， J ＝ 3.56Hz)6.86(1H， d， J ＝ 5.66Hz)6.55(1H， d， J ＝ 3.56Hz)3.82(2H， s)3.51(2H， t， J ＝ 6.25Hz)2.79(2H， t， J ＝ 6.17Hz)
     IC50(p70S6K) “++”
     75.2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸 ((S)-2- 羟基 -1- 苯 基 - 乙基 )- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 (S)-2- 苯基甘氨醇代替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)379(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.82(1H， s)11.65(1H， br.s.)8.48(1H， d， J ＝ 8.25Hz)8.14(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.70(1H， d， J＝ 5.86Hz)7.38-7.44(2H， m)7.29-7.37(3H， m)7.19-7.27(1H， m)6.97(2H， dd， J ＝ 5.64， 1.68Hz)6.41(1H， dd， J ＝ 3.44， 1.93Hz)5.17(1H， td， J ＝ 8.04， 5.78Hz)4.97(1H， t， J＝ 5.81Hz)3.62-3.79(2H， m， J ＝ 11.74， 5.78， 5.78， 5.78， 5.78Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     76.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 叠氮基 -1- 苯 基 - 乙基 )- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 2- 叠氮基 -1- 苯基乙胺 乙基酯代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)404(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.53(1H， br.s.)10.22(1H， s)8.69(1H， d， J ＝ 8.49Hz)8.02(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.85(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.49(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.40-7.45(2H， m)7.22-7.38(4H， m)6.81(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.41(1H， dd， J ＝ 3.49， 1.93Hz)5.30(1H， td， J ＝ 9.01， 4.88Hz)3.79(1H， dd， J ＝ 12.45， 9.76Hz)3.60(1H， dd， J ＝ 12.47， 5.05Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     77.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 氨基 -1- 苯基 - 乙 基 )- 酰胺
     将 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 叠氮基 -1- 苯 基 - 乙基 )- 酰胺 (120mg， 0.27mmol)、 5％ Pd/C( 催化剂 ) 在甲醇中的溶液 (5mL) 用氢气 ( 气 球 ) 处理。完成后， 溶液过滤并真空浓缩。将残余物用 ISCOCompanion 纯化 ( 硅胶， 10 ％ 甲醇， 二氯甲烷， 1％氨水 )， 得到 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 氨基 -1- 苯基 - 乙基 )- 酰胺 (80mg， 75 ％ )(ESI)378(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 11.51(1H， br.s.)8.00(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.82(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.45(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.25-7.35(5H， m)7.16-7.24(1H， m)6.75(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.39(1H， d， J＝ 3.12Hz)4.97(1H， dd， J ＝ 8.03， 5.34Hz)2.85-2.94(1H， m)2.77-2.85(1H， m)
     IC50(p70S6K) “+++”
     78.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 氨基 -2- 苯基 - 乙 基 )- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 (2- 氨基 -1- 苯基乙基 ) 氨基甲酸 叔丁基酯代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)378(M+H)1HNMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.44(1H， br.s.)10.72(1H， s)8.67(2H， d， J ＝ 4.10Hz)8.59(1H， t， J ＝ 5.64Hz)8.05(1H， d， J ＝ 6.78Hz)7.89(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.40-7.50(3H， m)7.30(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.26(2H， d， J ＝ 2.68Hz)6.90(1H， br.s.)6.65(1H， d， J ＝ 6.83Hz)4.40-4.55(1H， m)3.70-3.80(1H， m)3.58-3.68(1H， m)
     IC50(p70S6K) “+++”
     79.5- 甲基 -3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 苄基氨 基 - 乙基 )- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 N- 苄基乙二胺代替 1-BOC-3- 氨基吡 咯烷， 并用 5- 甲基 -3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸代替 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸。LCMS(ESI)406(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.53(1H， br.s.)10.39(1H， s)8.02(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.87(1H， t， J＝ 5.54Hz)7.26-7.36(7H， m)7.18-7.26(1H， m)6.83(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.42(1H， dd， J ＝ 3.47， 1.85Hz)3.76(2H， s)3.36(2H， q， J ＝ 6.30Hz)2.69(2H， t， J ＝ 6.39Hz)
     IC50(p70S6K) “+”
     80.5- 甲基 -3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((S)-2- 羟 基 -1- 苯基 - 乙基 )- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡 咯 烷 -1- 甲 酸 叔 丁 基 酯 类 似 的 方 法 制 备 该 化 合 物， 使 用 (S)-2- 苯 基 甘 氨 醇 代 替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷， 并 用 5- 甲 基 -3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 代 替 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸。LCMS(ESI)393(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.51(1H， br.s.)10.26(1H， s)8.12(1H， d， J ＝ 8.05Hz)8.01(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.31-7.38(2H， m)7.25-7.31(4H， m)7.17-7.24(1H， m)6.79(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.39(1H， dd， J ＝ 3.54， 1.98Hz)5.07(1H， td， J ＝ 7.71， 5.76Hz)4.90(1H， t， J ＝ 5.76Hz)3.56-3.74(2H， m， J ＝ 11.13， 11.13， 10.97， 5.76Hz)2.52(3H， d， J ＝ 1.07Hz)
     IC50(p70S6K) “++”
     81.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((R)-1- 苄基 -2- 羟 基 - 乙基 )- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 (R)- 苯基丙氨醇代替 1-BOC-3- 氨基 吡咯烷。LCMS(ESI)392(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.54(1H， br.s.)10.14(1H， s)7.98(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.72-7.82(2H， m)7.40(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.28(1H， dd， J＝ 3.54， 2.22Hz)7.14-7.22(4H， m)7.10(1H， ddd， J ＝ 6.20， 2.98， 2.73Hz)6.73(1H， d， J ＝ 5.52Hz)6.39(1H， dd， J ＝ 3.51， 1.66Hz)4.82(1H， t， J ＝ 5.56Hz)4.13(1H， ddd， J ＝ 14.04， 5.58， 2.98Hz)3.42-3.49(1H， m)3.38(1H， t， J ＝ 5.78Hz)2.84-2.93(1H， m)2.73(1H， dd， J ＝ 13.67， 8.93Hz)
     IC50(p70S6K) “+”
     82.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸 (2- 苄基氨 基 - 乙基 )- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 N- 苄基乙二胺代替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷， 并 用 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 苯 并 [b] 噻 吩 -2- 甲 酸 代 替 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸。LCMS(ESI)393(M+H)1H NMR(400MHz ，DMSO-d6) δ ppm 11.42(1H ，br.s.)8.89(1H ，s)8.23(1H ，t ，J ＝
     5.37Hz)8.04(1H， dt， J ＝ 8.07， 0.92Hz)7.82(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.50(2H， dddd， J ＝ 6.92， 5.94， 0.78， 0.61Hz)7.26-7.41(3H， m)7.08-7.25(7H， m)6.48(1H， d， J ＝ 2.34Hz)6.03(1H， d， J ＝ 5.42Hz)3.46(2H， s)2.46(2H， t， J ＝ 6.20Hz)
     IC50(p70S6K) ＞ 10μM
     83.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 苯并 [b] 噻吩 -2- 甲酸 ((S)-2- 羟 基 -1- 苯基 - 乙基 )- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡 咯 烷 -1- 甲 酸 叔 丁 基 酯 类 似 的 方 法 制 备 该 化 合 物， 使 用 (S)-2- 苯 基 甘 氨 醇 代 替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷， 并 用 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 苯 并 [b] 噻 吩 -2- 甲 酸 代 替 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸。LCMS(ESI)429(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.63(1H， br.s.)9.24(1H， br.s.)8.57(1H， d， J ＝ 7.96Hz)8.09(1H， d， J ＝ 8.10Hz)7.84(1H， d， J ＝ 5.66Hz)7.59(1H， d， J ＝ 7.96Hz)7.52(1H， td， J ＝ 7.60， 1.15Hz)7.40(1H， dd， J ＝ 15.13， 0.88Hz)7.28(1H， dd， J ＝ 2.95， 1.44Hz)7.10-7.18(1H， m)7.06(2H， t， J ＝ 7.32Hz)6.99-7.03(2H， m)6.50(1H，
     br.s.)6.04(1H， d， J ＝ 5.66Hz)4.92-5.00(1H， m)4.90(1H， t， J ＝ 5.30Hz)3.48(2H， td， J ＝ 11.20， 5.71Hz)
     IC50(p70S6K) ＞ 10μM
     84.3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 ((1S， 2S)-2- 羟 基 -1- 羟甲基 -2- 苯基 - 乙基 )- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 (1S， 2S)-2- 氨基 -1- 苯基 -1， 3- 丙二醇代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)409(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.48(1H， br.s.)9.67(1H， s)7.99(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.76(1H， d， J ＝ 5.32Hz)7.45(1H， d， J ＝ 8.64Hz)7.33(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.27(1H， dd， J ＝ 3.54， 2.22Hz)7.21-7.25(2H， m)7.10-7.21(3H， m)6.62(1H， d， J ＝ 5.42Hz)6.36(1H， dd， J ＝ 3.54， 1.73Hz)5.55(1H， d， J ＝ 4.73Hz)4.90(1H， dd， J ＝ 4.83， 3.17Hz)4.84(1H， t， J ＝ 5.64Hz)4.07(1H， dt， J ＝ 7.80， 5.30Hz)3.50(1H， dt， J ＝ 10.58， 6.96Hz)3.40(1H， dt， J ＝ 10.55， 5.34Hz)
     IC50(p70S6K) “+”
     85.3- 羟基 -2-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨 基 }- 丙酸甲酯
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 2- 氨基 -3- 羟基 - 丙酸 甲 酯 代 替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)361(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.60(1H， br.s.)10.09(1H， s)8.13(1H， d， J ＝ 7.57Hz)8.03(1H， d， J ＝ 5.56Hz)7.85(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.46(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.32(1H， dd， J ＝ 3.22， 2.64Hz)6.80(1H， d， J＝ 5.56Hz)6.43(1H， dd， J ＝ 3.39， 1.78Hz)5.06(1H， t， J ＝ 6.05Hz)4.56(1H， dt， J ＝ 7.53， 5.02Hz)3.72-3.83(2H， m)3.63(3H， s)
     IC50(p70S6K) “++”
     86.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((S)-1- 苄基 -2- 羟 基 - 乙基 )- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 (S)- 苯基丙氨醇代替 1-BOC-3- 氨基 吡咯烷。LCMS(ESI)393(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.51(1H， br.s.)10.13(1H， s)7.98(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.72-7.82(2H， m)7.40(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.28(1H， dd， J＝ 3.44， 2.32Hz)7.19(4H， d， J ＝ 0.10Hz)7.10(1H， td， J ＝ 5.93， 2.59Hz)6.73(1H， d， J＝ 5.52Hz)6.38(1H， dd， J ＝ 3.42， 1.76Hz)4.82(1H， t， J ＝ 5.66Hz)4.13(1H， ddd， J ＝ 14.19， 5.60， 3.15Hz)3.42-3.51(1H， m)3.38(1H， t， J ＝ 5.93Hz)2.84-2.93(1H， m)2.73(1H， dd， J ＝ 13.64， 8.96Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     87.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 3- 氨基 - 苄基酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 3- 氨基苄基胺代替 1-BOC-3- 氨基 吡咯烷。LCMS(ESI)364(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.54(1H， br.s.)10.41(1H， s)8.58(1H， t， J ＝ 5.93Hz)8.03(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.80(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.50(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.31(1H， dd， J ＝ 3.44， 2.32Hz)6.93(1H， t， J ＝ 7.69Hz)6.85(1H， d， J＝ 5.47Hz)6.50(1H， s)6.35-6.46(3H， m)5.08(2H， br.s.)4.32(2H， d， J ＝ 5.91Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     88.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (1- 苄基氨基甲酰 基 -2- 羟基 - 乙基 )- 酰胺
     按 照 与 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 ( 苄 基 氨 基 甲 酰 基 - 甲 基 )- 酰 胺 类 似 的 方 法 制 备 该 化 合 物。LCMS(ESI)436(M+H)1HNMR(400MHz， DMSO-d6) δ ppm 11.52(1H ， br.s.)10.11(1H ， s)8.49(1H ， t， J ＝ 5.98Hz)8.01(1H ， d， J ＝ 5.47Hz)7.85(1H， d， J ＝ 7.52Hz)7.81(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.46(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.21-7.34(6H， m)7.11-7.21(1H， m)6.79(1H， d， J ＝ 5.42Hz)6.42(1H， d， J ＝ 3.12Hz)5.00(1H， t， J ＝ 5.42Hz)4.44-4.56(1H， m)4.29(2H， d， J ＝ 6.10Hz)3.65-3.78(2H， m)
     IC50(p70S6K) “++”
     89.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [1-(4- 氯 -3- 三氟 甲基 - 苄基氨基甲酰基 )-2- 羟基 - 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ( 苄基氨基甲 酰基 - 甲基 )- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 4- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苄基胺代替苄 基 胺。LCMS(ESI)538(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.54(1H， br.s.)10.09(1H， s)8.63(1H， t， J ＝ 6.00Hz)8.02(1H， d， J ＝ 5.52Hz)7.91(1H， d， J ＝ 7.81Hz)7.83(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.75(1H， s)7.57(2H， d， J ＝ 1.12Hz)7.47(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.30(1H， dd， J ＝ 3.07， 1.51Hz)6.81(1H， d， J ＝ 5.42Hz)6.41(1H， d， J ＝ 4.10Hz)5.04(1H， t， J＝ 5.76Hz)4.44-4.54(1H， m)4.37(2H， d， J ＝ 5.66Hz)3.67-3.81(2H， m)
     IC50(p70S6K) “++”
     90.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 氯 -3- 三氟 甲基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 4- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯甲 醛代替 4- 甲氧基苯甲醛。LCMS(ESI)494(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.52(1H， br.s.)10.28(1H， s)7.95-8.09(2H， m)7.81(1H， s)7.77(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.56-7.64(2H， m)7.47(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.29(1H， dd， J ＝ 3.27， 2.64Hz)6.80(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.42(1H， dd， J ＝ 3.51， 1.90Hz)3.75(2H， s)3.34(2H， d， J ＝ 5.95Hz)2.62(2H， t， J ＝ 6.56Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     91.3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 哌 啶 -1- 甲酸叔丁基酯
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 1-BOC-3- 氨基哌啶代替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)442(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.52(1H， br.s.)10.27(1H， br.s.)8.02(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.87(1H， d， J ＝ 8.20Hz)7.80(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.47(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.31(1H， dd， J ＝ 3.32， 2.54Hz)6.80(1H， d， J＝ 5.47Hz)6.44(1H， dd， J ＝ 3.42， 1.76Hz)3.79(3H， dd， J ＝ 6.78， 3.17Hz)2.76(1H， t， J＝ 12.45Hz)1.83(1H， dd， J ＝ 12.93， 3.27Hz)1.65(1H， dd， J ＝ 8.69， 3.22Hz)1.52(1H， dd， J ＝ 11.76， 3.95Hz)1.37(9H， s)
     IC50(p70S6K) “++”
     92.(R)-2-({[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 } 甲基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 氨基 - 乙 基 )- 酰 胺 类 似的方 法制备 该化合物， 使 用 (R)-2-( 氨基 甲基 )-1-N-BOC- 吡 咯烷代 替2- 氨 基 乙 基 氨 基 甲 酸 叔 丁 基 酯。LCMS(ESI)442(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.52(1H， br.s.)10.48(1H， br.s.)10.24(1H， br.s.)8.17(1H， br.s.)8.02(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.79(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.44-7.54(1H， m)7.31(1H， d， J ＝ 2.73Hz)6.82(1H， br.s.)6.41(1H， br.s.)3.93(1H， br.s.)3.39(1H， br.s.)3.23(2H， br.s.)1.67-1.88(4H， m)1.39(9H， s)
     IC50(p70S6K) “++”
     93.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((R)-1- 吡咯烷 -2- 基 甲基 )- 酰胺
     向 (R)-2-({[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 } 甲基 ) 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯 (61mg， 0.14mmol) 在 THF(1.0mL) 的溶液中加入 HCl 在二
     烷中的溶液 (1.0M， 10 当量 )， 并在室温下搅拌 24 个小时。将该浑浊溶液真空浓缩， 随后 将该固体用乙醚研磨， 并过滤， 得到 437(41mg， 87％ )。LCMS(ESI)340(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm12.53(1H， br.s.)10.79(1H， s)9.56(1H， br.s.)8.88(1H， br.s.)8.78(1H， t， J ＝ 5.66Hz)8.08(1H， d， J ＝ 6.83Hz)7.92(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.40(1H， d， J ＝ 2.73Hz)7.33(1H， d， J ＝ 5.27Hz)6.95(1H， br.s.)6.71(1H， d， J ＝ 7.03Hz)3.27-3.69(5H， m)3.04-3.25(2H， m)1.71-2.03(2H， m)1.46-1.67(1H， m)
     IC50(p70S6K) “++”
     94.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 3- 甲氧基苄基酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 氨基 - 乙 基 )- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 3- 甲氧基苄基胺代替 2- 氨基乙基氨基甲酸叔 丁基酯。LCMS(ESI)379(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.52(1H， br.s.)10.48(1H， br.s.)10.24(1H ，br.s.)8.17(1H ，br.s.)8.02(1H ，d ，J ＝ 5.47Hz)7.79(1H ，d ， J ＝ 5.27Hz)7.44-7.54(1H ， m)7.31(1H ， d， J ＝ 2.73Hz)6.82(1H ， br.s.)6.41(1H ， br.s.)3.93(1H， br.s.)3.39(1H， br.s.)3.23(2H， br.s.)1.67-1.88(4H， m)1.39(9H， s)
     IC50(p70S6K) “+++”
     95.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 3， 5- 二甲氧基 - 苄 基酰胺
     按 照 与 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 (2- 氨 基 - 乙基 )- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 3， 5- 二甲氧基苄基胺代替 2- 氨基乙 基 氨 基 甲 酸 叔 丁 基 酯。LCMS(ESI)409(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.53(1H， br.s.)10.30(1H， s)8.65(1H， t， J ＝ 5.95Hz)8.03(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.80(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.50(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.30(1H， dd， J ＝ 3.32， 2.20Hz)6.84(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.48(2H， d， J ＝ 2.25Hz)6.42(1H， dd， J ＝ 3.44， 1.44Hz)6.37(1H， t， J ＝ 2.27Hz)4.39(2H， d， J ＝ 6.00Hz)3.70(6H， s)
     IC50(p70S6K) “++”
     96.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((S)-1- 羟甲基 -2- 甲 基 - 丙基 )- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 氨基 - 乙 基 )- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 (2S)-2- 氨基 -3- 甲基丁 -1- 醇代替 2- 氨基 乙基氨基甲酸叔丁基酯。LCMS(ESI)345(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.49(1H， br.s.)10.02(1H， s)7.99(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.79(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.57(1H， d， J ＝ 8.98Hz)7.41(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.29(1H， dd， J ＝ 3.32， 2.34Hz)6.69(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.42(1H， dd， J ＝ 3.51， 1.56Hz)4.58(1H， t， J ＝ 5.56Hz)3.80(1H， dd， J ＝ 8.88， 6.74Hz)3.46(2H， t， J ＝ 5.95Hz)1.85(1H， dq， J ＝ 13.64， 6.78Hz)0.85(3H， d， J ＝ 6.64Hz)0.78(3H， d， J ＝ 6.83Hz)
     IC50(p70S6K) “++”
     97.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((S)-1- 羟甲基 -3- 甲 基 - 丁基 )- 酰胺
     按 照 与 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 (2- 氨 基 - 乙基 )- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 (2S)-2- 氨基 -4- 甲基戊 -1- 醇代替 2- 氨 基 乙 基 氨 基 甲 酸 叔 丁 基 酯。LCMS(ESI)359(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm
     11.51(1H， br.s.)10.23(1H， s)8.00(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.78(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.62(1H， d， J ＝ 8.59Hz)7.45(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.30(1H， dd， J ＝ 3.12， 1.85Hz)6.75(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.42(1H ， d， J ＝ 2.73Hz)4.68(1H ， t， J ＝ 5.66Hz)4.05(1H ， td ， J ＝ 9.42 ， 4.39Hz)3.36-3.47(1H ， m)1.46-1.63(1H ， m， J ＝ 13.76 ， 6.82 ， 6.82 ， 6.65 ， 6.65Hz)1.23-1.45(2H， m， J ＝ 13.36， 9.07， 9.07， 8.92， 4.59Hz)0.83(6H， dd， J ＝ 6.54， 4.30Hz)
     IC50(p70S6K) “++”
     98.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 4- 氯 -3- 三氟甲 基 - 苄基酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 氨基 - 乙 基 )- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苄基胺代替 2- 氨基乙 基 氨 基 甲 酸 叔 丁 基 酯。LCMS(ESI)451(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.54(1H， br.s.)10.24(1H， s)8.76(1H， t， J ＝ 5.98Hz)8.02(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.82(2H， d， J＝ 4.05Hz)7.65-7.71(1H， m)7.58-7.64(1H， m)7.50(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.30(1H， dd， J ＝ 3.29， 2.56Hz)6.84(1H， d， J ＝ 5.42Hz)6.40(1H， dd， J ＝ 3.49， 1.93Hz)4.52(2H， d， J ＝ 5.91Hz)IC50(p70S6K) “+++”
     99.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 羟基 -2- 苯基 - 乙 基 )- 酰胺
     按 照 与 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 (2- 氨 基 - 乙基 )- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 2- 氨基 -1- 苯基乙醇代替 2- 氨基乙 基 氨 基 甲 酸 叔 丁 基 酯。LCMS(ESI)379(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.53(1H， br.s.)10.17(1H， s)8.07(1H， t， J ＝ 5.37Hz)8.02(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.77(1H， d， J＝ 5.47Hz)7.45(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.27-7.38(6H， m)7.18-7.26(1H， m)6.79(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.44(1H， d， J ＝ 3.51Hz)5.51(1H， d， J ＝ 3.90Hz)4.77(1H， ddd， J ＝ 7.86， 4.30， 4.05Hz)3.47(1H， dt， J ＝ 13.13， 5.15Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     100.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 3-(4- 氟 - 苯甲酰 基氨基 )- 苄基酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 氨基 - 乙 基 )- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 N[3-( 氨基甲基 ) 苯基 ]-4- 氟苯甲酰胺代替 2- 氨 基乙基氨基甲酸叔丁基酯。 LCMS(ESI)486(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.53(1H， s)10.39(1H， s)10.26(1H， s)8.66-8.78(1H， m)8.02(4H， dt， J ＝ 5.48， 2.70Hz)7.81(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.68(2H， d， J ＝ 8.20Hz)7.51(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.24-7.40(5H， m)7.06(1H， d， J ＝ 7.42Hz)6.86(1H， d， J ＝ 5.52Hz)6.43(1H， dd， J ＝ 3.54， 1.93Hz)4.47(2H， d， J＝ 5.86Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     101.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (1- 苄基 -1H-[1， 2， 3] 三唑 -4- 基甲基 )- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 氨基 - 乙 基 )- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用炔丙基胺代替 2- 氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯， 得 到 N-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 ) 噻吩 -2- 甲酰胺。
     将 N-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 ) 噻吩 -2- 甲 酰 胺 (100mg， 0.34mmol)、 碘 化 亚 铜 (6mg， 0.03mmol)、 苄 基 叠 氮 化 物 (45mg， 0.34mmol) 在 THF(2mL) 中的溶液加热至 50 ℃持续 18 小时。将反应物冷却至室温， 随后用水稀释， 并用乙酸乙酯萃取 (3X)。将有机层用硫酸钠干燥， 并真空干燥。将残余物用 ISCO 快 速 色 谱 ( 硅 胶 ) 纯 化，得 到 2448(106mg， 73 ％ )LCMS(ESI)430(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm11.54(1H， br.s.)10.31(1H， s)8.65(1H， t， J ＝ 5.76Hz)8.03(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.99(1H， s)7.79(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.48(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.32(6H， quin， J＝ 7.98Hz)6.83(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.43(1H， dd， J ＝ 3.51， 1.95Hz)5.54(2H， s)4.48(2H， d， J ＝ 5.66Hz)
     IC50(p70S6K) “++”
     102.3-{[2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 1-BOC-3- 氨基哌啶代替 1-BOC-3- 氨 基吡咯烷， 并用 2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸代替 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸。LCMS(ESI)428(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.85(1H， br.s.)11.67(1H， br.s.)8.28(1H， d， J ＝ 6.83Hz)8.15(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.57(1H， d， J ＝ 5.81Hz)7.38(1H， dd， J ＝ 3.27， 2.68Hz)6.99(1H， d， J＝ 5.47Hz)6.93(1H， d， J ＝ 6.05Hz)6.47(1H， dd， J ＝ 3.49， 1.88Hz)4.40-4.59(1H， m， J＝ 12.24， 6.09， 6.09， 5.83Hz)3.51-3.64(1H， m)3.41(1H， t， J ＝ 7.74Hz)3.21(1H， td， J ＝ 9.91， 5.52Hz)2.06-2.19(1H， m)1.90(1H， td， J ＝ 11.17， 6.61Hz)1.41(9H， br.s.)
     IC50(p70S6K) “++”
     103.2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸吡咯烷 -3- 基酰胺
     按 照 与 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 ((R)-1- 吡 咯烷 -2- 基甲基 )- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 3-{[2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 羰基 ]- 氨基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯代替 (R)-2-({[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 } 甲 基 ) 吡 咯 烷 -1- 甲 酸 叔 丁 基 酯 LCMS(ESI)328(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.58(1H， br.s.)11.49(1H， s)8.89(1H， d， J ＝ 6.93Hz)8.18(1H， d， J ＝ 6.74Hz)7.67(1H， d， J ＝ 5.86Hz)7.46(1H， dd， J ＝ 3.32， 2.34Hz)7.42(1H， d， J ＝ 5.86Hz)6.80(1H， d， J ＝ 6.83Hz)6.76(1H， dd， J ＝ 3.42， 1.56Hz)4.49(1H， dt， J ＝ 6.66， 4.53Hz)3.33(2H， dt， J ＝ 12.40， 6.30Hz)3.18(2H， td， J＝ 10.93， 6.44Hz)2.12(1H， dd， J ＝ 13.42， 7.47Hz)1.84-2.00(0H， m)1.16-1.42(1H， m)
     IC50(p70S6K) “+++”
     104.3-{[2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 羰基 ]- 氨基 }- 哌 啶 -1- 甲酸叔丁基酯
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 1-BOC-3- 氨基哌啶代替 1-BOC-3- 氨 基吡咯烷， 并用 2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸代替 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸。LCMS(ESI)442(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.90(1H， br.s.)11.64(1H， s)8.13(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.99(1H， d， J ＝ 6.30Hz)7.53(1H， d， J ＝ 5.91Hz)7.35(1H， dd， J ＝ 3.44， 2.46Hz)6.96(1H， d， J ＝ 5.42Hz)6.90(1H， d， J ＝ 5.81Hz)6.44(1H， dd， J ＝ 3.47， 2.00Hz)3.82(1H， td， J ＝ 8.59， 4.93Hz)2.78(1H， br.s.)1.82-1.94(1H， m)1.66-1.77(1H， m)1.53(1H， d， J ＝ 11.42Hz)1.31-1.45(10H， m)
     IC50(p70S6K) “++”
     105.2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸哌啶 -3- 基酰胺
     按 照 与 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 ((R)-1- 吡 咯烷 -2- 基甲基 )- 酰胺类似的方法制备该化合物。LCMS(ESI)342(M+H)1HNMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.61(1H， br.s.)11.52(1H， s)9.39(1H， br.s.)9.14(1H， br.s.)8.76(1H， d， J ＝ 5.27Hz)8.16(1H， br.s.)7.66(1H， br.s.)7.43(2H， d， J ＝ 11.91Hz)6.76(2H， d， J＝ 8.10Hz)4.14(1H， br.s.)3.47(2H， br.s.)3.00-3.27(2H， m)2.85(2H， br.s.)1.71-2.00(2H， m)1.49-1.72(2H， m)1.25(1H， d， J ＝ 18.16Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     106.3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 [2- 氨 基 -1-(3- 氟 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按 照 与 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 (2- 氨 基 - 乙 基 )- 酰 胺 类 似 的 方 法 制 备 该 化 合 物， 使 用 [2- 氨 基 -2-(3- 氟 苯 基 ) 乙 基 ] 氨 基 甲 酸 叔 丁 基 酯 代 替 2- 氨 基 乙 基 氨 基 甲 酸 叔 丁 基 酯 LCMS(ESI)496(M+H)， 然后按照 与 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 ((R)-1- 吡 咯 烷 -2- 基 甲 基 )- 酰 胺 类 似 的 方 法 脱 保 护。LCMS(ESI)396(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.42(1H， br.s.)10.87(1H， s)9.24(1H， d， J ＝ 8.59Hz)8.20(1H， br.s.)8.01(1H， d， J ＝ 6.78Hz)7.95(1H， d， J ＝ 5.22Hz)7.41(1H， dd， J ＝ 3.51， 2.59Hz)7.32(1H， d， J＝ 5.22Hz)7.18-7.27(1H， m)7.13-7.17(1H， m)7.10(1H， dd， J ＝ 12.89， 1.61Hz)7.04(1H， td， J ＝ 8.90， 3.29Hz)6.94(1H， br.s.)6.58(1H， d， J ＝ 6.93Hz)5.32(1H， dd， J ＝ 18.28，
     4.32Hz)3.18(1H， dd， J ＝ 11.86， 5.12Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     107.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2- 氨基 -1-(2- 甲 氧基 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 氨基 - 乙 基 )- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 [2- 氨基 -2-(2- 甲氧基苯基 ) 乙基 ] 氨基甲酸 叔丁基酯代替 2- 氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯。LCMS(ESI)508(M+H)
     然后按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((R)-1- 吡 咯烷 -2- 基甲基 )- 酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)408(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 12.39(1H， s)10.85(0H， s)8.90(0H， d， J ＝ 8.88Hz)8.14(0H， br.s.)8.03(0H， d， J ＝ 6.74Hz)7.94(0H， d， J ＝ 5.27Hz)7.43(0H， dd， J ＝ 3.27， 2.49Hz)7.32(0H， d， J ＝ 5.17Hz)7.20(2H， ddd， J ＝ 7.64， 1.98， 1.71Hz)6.86-6.99(2H， m)6.62(2H， t， J ＝
     7.22Hz)5.57(0H， ddd， J ＝ 13.96， 5.03， 4.73Hz)3.67(3H， s)3.23(1H， br.s.)3.04(0H， s)
     IC50(p70S6K) “+++”
     108.2-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -3- 甲 酸 [2- 氨 基 -1-(3- 氟 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 [2- 氨基 -2-(3- 氟苯基 ) 乙基 ] 氨 基甲酸叔丁基酯代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)496(M+H)
     然后按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((R)-1- 吡 咯烷 -2- 基甲基 )- 酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)396(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 12.57(1H， br.s.)11.38(1H， s)9.36(1H， d， J ＝ 8.15Hz)8.28(3H， br.s.)8.09(1H， d， J ＝ 6.78Hz)7.76(1H， d， J ＝ 5.86Hz)7.47(1H， d， J ＝ 5.81Hz)7.43(1H， dd， J ＝ 3.37， 2.34Hz)7.24(1H， dd， J ＝ 7.98， 5.88Hz)7.17(2H， dd， J ＝ 5.54， 2.86Hz)7.04(1H， td， J＝ 8.22， 2.00Hz)6.77(1H， d， J ＝ 3.22Hz)6.70(1H， d， J ＝ 6.83Hz)5.30(1H， dd， J ＝ 8.30， 5.56Hz)3.39(1H， dd， J ＝ 8.74， 5.52Hz)3.17(1H， dd， J ＝ 11.62， 6.20Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     109.2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸 [2- 氨基 -1-(2- 甲 氧基 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 [2- 氨基 -2-(2- 甲氧基苯基 ) 乙 基 ] 氨基甲酸叔丁基酯代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)508(M+H)
     然后按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((R)-1- 吡 咯烷 -2- 基甲基 )- 酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)408(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 12.63(1H， br.s.)11.42(1H， s)9.22(1H， d， J ＝ 8.49Hz)8.29(3H， br.s.)8.10(1H， d， J ＝ 6.83Hz)7.77(1H， d， J ＝ 5.86Hz)7.48(1H， d， J ＝ 5.86Hz)7.44(1H， dd， J ＝ 3.27， 2.39Hz)7.25(1H， dd， J ＝ 7.71， 1.46Hz)7.19(1H， td， J ＝ 7.83， 1.61Hz)6.95(1H， d， J＝
     8.00Hz)6.82(1H， br.s.)6.69(1H， d， J ＝ 6.93Hz)6.62(1H， t， J ＝ 7.47Hz)5.56(1H， dd， J＝ 10.54， 4.69Hz)3.78(3H， s)3.23(1H， dd， J ＝ 11.47， 5.71Hz)3.02(1H， td， J ＝ 8.44， 4.78Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     110.2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸 [2- 氨基 -1-(3， 4- 二甲氧基 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 [2- 氨基 -2-(3， 4- 二甲氧基苯基 ) 乙基 ] 氨基甲酸叔丁基酯代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)538(M+H)
     然后按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((R)-1- 吡 咯烷 -2- 基甲基 )- 酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)438(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 12.61(1H， br.s.)11.47(1H， s)9.24(1H， d， J ＝ 8.54Hz)8.22(3H， br.s.)8.09(1H， d， J ＝ 6.88Hz)7.75(1H， d， J ＝ 5.86Hz)7.42-7.47(2H， m)7.06(1H， d， J ＝ 1.95Hz)6.82(1H， dd， J ＝ 8.25， 1.90Hz)6.79(1H， br.s.)6.71(1H， s)6.69(1H， d， J ＝ 2.54Hz)5.22(1H， td， J ＝ 9.15， 4.34Hz)3.69(3H， s)3.68(3H， s)3.34(0H， d， J ＝ 3.17Hz)3.12(1H， dd， J ＝ 12.20， 6.25Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     111.2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸 3- 氨基 - 苄基酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 3- 氨基苄基胺代替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)364(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 12.01(1H， s)11.66(1H， s)8.77(1H， t， J ＝ 6.20Hz)8.16(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.57(1H， d， J ＝ 5.86Hz)7.37(1H， dd， J ＝ 3.51， 2.54Hz)7.00(1H， d， J ＝ 5.42Hz)6.95-6.98(1H， m)6.93(1H， dd， J ＝ 5.10， 0.66Hz)6.53(1H， t， J ＝ 2.03Hz)6.45-6.49(2H， m)6.42(1H， ddd， J ＝ 8.03， 2.22， 1.03Hz)5.03(2H， s)4.39(2H， d， J ＝ 5.95Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     112.2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸苄基酰胺按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡 咯 烷 -1- 甲 酸 叔 丁 基 酯 类 似 的 方 法 制 备 该 化 合 物， 使用苄基胺代替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)349(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.93(1H， s)11.67(1H， br.s.)8.88(1H， t， J ＝ 5.95Hz)8.16(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.55(1H， d， J ＝ 5.86Hz)7.30-7.42(6H， m)7.25(1H， ddd， J ＝ 5.88， 2.73， 2.51Hz)7.00(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.94(1H， d， J ＝ 5.66Hz)6.45(1H， dd， J ＝ 3.51， 1.85Hz)4.53(2H， d， J ＝ 5.86Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     113.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2- 氨基 -1-(3， 4- 二甲氧基 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 [2- 氨基 -2-(3， 4- 二甲氧基苯基 )
     乙基 ] 氨基甲酸叔丁基酯代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)538(M+H)
     然后按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((R)-1- 吡 咯烷 -2- 基甲基 )- 酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)438(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 12.53(1H， br.s.)11.01(1H， s)9.23(1H， d， J ＝ 8.49Hz)8.20(3H， br.s.)8.00(1H， d， J ＝ 6.93Hz)7.92(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.40(1H， dd， J ＝ 3.37， 2.29Hz)7.28(1H， d， J＝ 5.27Hz)7.01(1H， br.s.)6.97(1H， d， J ＝ 2.05Hz)6.79(1H， dd， J ＝ 8.35， 2.00
     Hz)6.65(1H， d， J ＝ 8.30Hz)6.54(1H， d， J ＝ 6.93Hz)5.23(1H， td， J ＝ 8.83， 4.88Hz)3.67(3H， s)3.56(3H， s)3.34(1H， dd， J ＝ 7.42， 3.03Hz)3.11(1H， t， J ＝ 12.30Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     114.2-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -3- 甲 酸 ((S)-2- 叠 氮 基 -1- 苯基 - 乙基 )- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 2- 叠氮基 -1- 苯基乙胺代 替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)404(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.73(1H， s)11.67(1H， br.s.)8.76(1H， d， J ＝ 8.64Hz)8.15(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.65(1H， d， J＝ 5.86Hz)7.48(2H， d， J ＝ 7.22Hz)7.34-7.42(3H， m)7.24-7.32(1H， m)6.99(2H， dd， J ＝ 5.69， 1.34Hz)6.43(1H， dd， J ＝ 3.44， 1.88Hz)5.38(1H， td， J ＝ 8.98， 5.22Hz)3.72-3.81(1H， m)3.61-3.70(1H， m)
     IC50(p70S6K) “+++”
     115.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((R)-2- 氰基 -1- 苯 基 - 乙基 )- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 (3R)-3- 氨基 -3- 苯基丙腈 (Organic Synthesis 2008， 85， 219-230) 代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。 LCMS(ESI)388(M+H)1H NMR(400MHz ，DMSO-d6) δ ppm 11.55(1H ，br.s.)10.24(1H ，s)8.79(1H ，d ，J ＝ 8.44Hz)8.02(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.85(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.51(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.44(2H， d， J ＝ 7.18Hz)7.22-7.39(4H， m)6.84(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.41(1H， dd， J ＝ 3.47， 1.22Hz)5.46(1H， td， J ＝ 8.63， 6.47Hz)3.01-3.22(2H， m)IC50(p70S6K) “+++”
     116.2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸 ( 氰基 - 苯基 - 甲 基 )- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用氨基 ( 苯基 ) 乙腈代替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)374(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.72(1H， br.s.)11.56(1H， s)9.49(1H， d， J ＝ 8.05Hz)8.18(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.53-7.60(4H， m)7.43-7.51(3H， m)7.40(2H， dd， J ＝ 3.22， 2.68Hz)7.03(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.97(1H， dd， J ＝ 5.78， 0.61Hz)6.54(1H， d， J ＝ 7.81Hz)6.47(1H， dd， J ＝ 3.49， 1.88Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     117.2-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -3- 甲 酸 ((S)-1- 羟 甲 基 -3- 甲基 - 丁基 )- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 (2S)-2- 氨基 -3- 甲基丁 -1- 醇代 替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)359(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.98(1H， s)11.65(1H， br.s.)8.14(1H， d， J ＝ 5.52Hz)7.81(1H， d， J ＝ 8.69Hz)7.57(1H， d， J＝ 5.91Hz)7.36(1H， d， J ＝ 2.68Hz)6.96(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.92(1H， d， J ＝ 5.86Hz)6.45(1H， dd， J ＝ 3.47， 1.90Hz)4.72(1H， t， J ＝ 5.74Hz)4.13(1H， td， J ＝ 9.77， 4.56Hz)3.42(1H， t， J ＝ 5.49Hz)3.38(1H， t， J ＝ 5.91Hz)1.62(1H， dd， J ＝ 9.18， 5.12Hz)1.33-1.51(2H， m)0.89(6H， dd， J ＝ 6.59， 1.56Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     118.2-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -3- 甲 酸 ((S)-1- 羟 甲 基 -2- 苯基 - 乙基 )- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 (S)- 苯基丙氨醇代替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)393(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.85(1H， s)11.65(1H， br.s.)8.13(1H， d， J ＝ 5.52Hz)8.00(1H， d， J ＝ 8.59Hz)7.55(1H， d， J＝ 5.81Hz)7.36(1H， d， J ＝ 3.17Hz)7.20-7.30(5H， m)7.15(1H， dt， J ＝ 6.96， 1.99Hz)6.95(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.91(1H， d， J ＝ 5.76Hz)6.42(1H， dd，
     J ＝ 3.42， 1.81Hz)4.88(1H， t， J ＝ 5.56Hz)4.17-4.31(1H， m)3.51(1H， d， J＝ 5.47Hz)3.46(1H， t， J ＝ 5.88Hz)2.91-3.04(1H， m)2.81(1H， dd， J ＝ 13.72， 9.42Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     119.2-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -3- 甲 酸 ((R)-1- 羟 甲 基 -2- 苯基 - 乙基 )- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 (R)- 苯基丙氨醇代替 1-BOC-3- 氨 基 吡 咯 烷。LCMS(ESI)393(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.85(1H， s)11.65(1H， br.s.)8.13(1H， d， J ＝ 5.52Hz)7.99(1H， d， J ＝ 8.59Hz)7.55(1H， d， J ＝ 5.91Hz)7.36(1H， dd， J ＝ 3.27， 2.64Hz)7.21-7.30(5H， m)7.15(1H， dt， J ＝ 6.81， 2.18Hz)6.95(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.91(1H， d， J ＝ 6.25Hz)6.42(1H， dd， J ＝ 3.49， 1.93Hz)4.88(1H， t， J ＝ 5.66Hz)4.23(1H， td， J ＝ 8.74， 5.32Hz)3.48-3.57(1H， m)3.46(1H， t， J ＝ 5.61Hz)2.94-3.02(1H， m)2.81(1H， dd， J ＝ 13.74， 9.20Hz)
     IC50(p70S6K) “++”
     120.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((R)-2- 氨基甲酰 基 -1- 苯基 - 乙基 )- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 (3R)-3- 氨基 -3- 苯基 丙酰胺代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)406(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.51(1H， br.s.)10.22(1H， s)8.65(1H， d， J ＝ 8.44Hz)8.01(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.80(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.47(1H， d， J ＝ 5.52Hz)7.33-7.39(3H， m)7.26-7.32(4H， m)7.17-7.23(1H， m)6.86(1H， br.s.)6.80(1H， d， J ＝ 5.86Hz)6.40(1H， d， J ＝ 3.56Hz)5.44(1H， q， J ＝ 7.24Hz)2.66-2.75(1H， m)2.57-2.65(1H， m)
     IC50(p70S6K) “+++”
     121.2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸 3- 氯 -4- 三氟甲 基 - 苄基酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 1-[3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯 基 ] 甲胺代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)451(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.79(1H， s)11.67(1H， s)8.94(1H， t， J ＝ 6.13Hz)8.16(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.86(1H， d， J ＝ 2.00Hz)7.68-7.72(1H， m)7.61-7.68(1H， m)7.51(1H， d， J ＝ 5.91Hz)7.37(1H， dd， J＝ 3.49， 2.51Hz)7.00(1H， d， J ＝ 5.42Hz)6.96(1H， dd， J ＝ 5.88， 0.61Hz)6.43(1H， dd， J＝ 3.49， 1.93Hz)4.59(2H， d， J ＝ 5.86Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     122.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 氨基 -1- 对甲 苯基 - 乙基 )- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 [2- 氨基 -2-(3- 甲基苯基 ) 乙基 ] 氨基甲酸叔丁基酯代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)492(M+H)
     然后按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((R)-1- 吡 咯烷 -2- 基甲基 )- 酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)392(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 12.57(1H， br.s.)10.99(1H， s)9.26(1H， d， J ＝ 8.30Hz)8.27(3H， br.s.)7.99(1H， d， J ＝ 6.98Hz)7.92(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.41(1H， dd， J ＝ 3.08， 2.10Hz)7.28(1H， d， J
     ＝ 5.17Hz)7.14(2H， d， J ＝ 7.91Hz)7.03(1H， br.s.)6.90(2H， d， J ＝ 7.86Hz)6.50(1H， d， J ＝ 6.98Hz)5.25(1H， dd， J ＝ 8.25， 6.10Hz)3.30-3.43(1H， m)3.07(1H， t， J ＝ 11.47Hz)2.19(3H， s)
     IC50(p70S6K) “+++”
     123.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2- 氨基 -1-(3- 甲 氧基 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 [2- 氨基 -2-(3- 甲氧基苯基 ) 乙 基 ] 氨基甲酸叔丁基酯代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)508(M+H)
     然后按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((R)-1- 吡 咯烷 -2- 基甲基 )- 酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)408(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 12.56(1H， s)11.01(1H， s)9.30(1H， d， J ＝ 8.15Hz)8.27(3H， br.s.)8.00(1H， d， J ＝ 6.88Hz)7.93(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.39(1H， d， J ＝ 2.59Hz)7.28(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.03(2H， t， J ＝ 7.88Hz)6.81-6.89(2H， m)6.75(1H， dd， J ＝ 8.08， 2.51Hz)6.53(1H， d， J ＝ 6.88Hz)5.27(1H， dd， J ＝ 8.54， 5.71Hz)3.60(3H， s)3.37(0H， dt， J ＝ 18.11， 5.34Hz)3.09-3.20(1H， m)3.05(1H， qd， J ＝ 7.30， 4.66Hz)IC50(p70S6K) “+++”
     124.3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 [2- 氨 基 -1-(3- 氯 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 [2- 氨基 -2-(3- 氯苯基 ) 乙基 ] 氨 基甲酸叔丁基酯代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)512(M+H)
     然后按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((R)-1- 吡 咯烷 -2- 基甲基 )- 酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)412(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 12.54(1H， br.s.)10.99(1H， s)9.42(1H， d， J ＝ 7.96Hz)8.32(3H， br.s.)8.01(1H， d， J ＝ 6.88Hz)7.94(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.39(1H， dd， J ＝ 3.17， 2.34Hz)7.23-7.32(4H， m)7.19(1H， d， J ＝ 8.00Hz)7.03(1H， br.s.)6.52(1H， d， J ＝ 6.83Hz)5.31(1H， dd， J ＝ 8.20，
     5.61Hz)3.32-3.51(2H， m)3.10-3.24(1H， m)
     IC50(p70S6K) “+++”
     125.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2- 氨基 -1-(3， 4- 二氯 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 [2- 氨基 -2-(3， 4- 二氯苯基 ) 乙 基 ] 氨基甲酸叔丁基酯代替 R)-2-( 氨基甲基 )-1-N-BOC- 吡咯烷。LCMS(ESI)546(M+H)
     然后按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((R)-1- 吡 咯烷 -2- 基甲基 )- 酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)446(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 12.58(1H， br.s.)10.99(1H， s)9.49(1H， d， J ＝ 7.86Hz)8.36(3H， br.s.)8.02(1H， d， J ＝ 6.93Hz)7.94(1H， d， J ＝ 5.22Hz)7.49(1H， d， J ＝ 1.95Hz)7.38-7.44(2H， m)7.35(1H，
     d， J ＝ 2.05Hz)7.27(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.03(1H， br.s.)6.51(1H， d， J ＝ 6.93Hz)5.32(1H， td， J ＝ 8.71， 5.17Hz)3.32-3.47(1H， m)3.18(1H， d， J ＝ 11.96Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     126.2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸 (2- 氨基 -1- 对甲 苯基 - 乙基 )- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 [2- 氨基 -2-(4- 甲基苯基 ) 乙基 ] 氨基甲酸叔丁基酯代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷， 并用 2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -3- 甲 酸 代 替 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸。 LCMS(ESI)492(M+H)
     然后按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((R)-1- 吡 咯烷 -2- 基甲基 )- 酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)392(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 12.61(1H， br.s.)11.45(1H， s)9.27(1H， d， J ＝ 8.15Hz)8.26(3H， br.s.)8.08(1H， d， J ＝ 6.83Hz)7.73(1H， d， J ＝ 5.81Hz)7.38-7.48(2H， m)7.19(2H， d， J ＝ 8.05Hz)6.97(2H， d， J ＝ 7.96Hz)6.79(1H， d， J ＝ 1.51Hz)6.67(1H， d， J ＝ 6.78Hz)5.23(1H， dt， J ＝ 14.33，
     4.28Hz)3.27-3.45(1H， m)3.08(1H， dd， J ＝ 7.17， 4.73Hz)2.22(3H， s)
     IC50(p70S6K) “+++”
     127.2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸 [2- 氨基 -1-(3- 甲 氧基 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 [2- 氨基 -2-(3- 甲氧基苯基 ) 乙 基 ] 氨基甲酸叔丁基酯代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷， 并用 2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -3- 甲 酸 代 替 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸。 LCMS(ESI)508(M+H)
     然后按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((R)-1- 吡 咯 烷 -2- 基 甲 基 )- 酰 胺 类 似 的 方 法 脱 保 护。LCMS(ESI)408(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δ ppm 12.58(1H ， br.s.)11.45(1H ， s)9.30(1H ， d， J ＝ 8.20Hz)8.27(3H ， br.s.)8.09(1H， d， J ＝ 6.78Hz)7.76(1H， d， J ＝ 5.81Hz)7.38-7.50(2H， m)7.11(1H， t， J ＝ 7.83Hz)6.85-6.95(2H， m)6.75-6.82(2H， m)6.71(1H， d， J ＝ 6.83Hz)5.26(1H， dd， J＝ 18.60， 4.00Hz)3.68(3H， s)3.37(1H， t， J ＝ 8.64Hz)3.13(1H， t， J ＝ 10.88Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     128.2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸 [2- 氨基 -1-(3， 4- 二氯 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 [2- 氨基 -2-(3， 4- 二氯苯基 ) 乙 基 ] 氨基甲酸叔丁基酯代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷， 并用 2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -3- 甲 酸 代 替 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸。 LCMS(ESI)546(M+H)
     然后按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((R)-1- 吡 咯烷 -2- 基甲基 )- 酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)446(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 12.52(1H， br.s.)11.35(1H， s)9.39(1H， d， J ＝ 7.86Hz)8.27(3H， br.s.)8.11(1H， d，
     J ＝ 6.74Hz)7.75(1H， d， J ＝ 5.81Hz)7.59(1H， d， J ＝ 2.00Hz)7.42-7.50(4H， m)7.36(1H， dd， J ＝ 8.22， 2.27Hz)6.75(1H， d， J ＝ 3.27Hz)6.70(1H， d， J ＝ 6.78Hz)5.29(1H， ddd， J＝ 12.69， 4.86， 4.56Hz)3.39(1H， t， J ＝ 13.89Hz)3.11-3.26(1H， m)
     IC50(p70S6K) “+++”
     129.2- 氯 -N-[3-({[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨 基 }- 甲基 )- 苯基 ]- 异烟酰胺
     合成 N-[3-( 氨基甲基 ) 苯基 ]-2- 氯吡啶 -4- 甲酰胺 ：
     将 3- 氨基苄基胺 (10g， 82mmol)、 二异丙基乙基胺 (29mL， 164mmol) 在二氯甲烷 82mmol)。将反应物在室温下搅 (275mL) 中的溶液冷却至 0℃， 然后分四批加入 Boc2O(18g， 拌 18 小时。将反应溶液用 NH4Cl 水溶液洗涤， 用 Na2SO4 干燥， 过滤并浓缩至干， 得到 (3- 氨 基苄基 ) 氨基甲酸叔丁基酯， 为深色油状物 (26g， 99％ )。
     向 2- 异 烟 酸 (1.0g， 6.3mmol) 在 DMF(20mL) 的 溶 液 中 加 入 二 异 丙 基 乙 基 胺 (5.0mL， 25mmol)、 HATU(2.6g， 6.9mmol)， 然后加入上述苯胺 (1.3g， 5.8mmol)。将反应物在 室温下搅拌 18 小时， 然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用 1％ LiCl 水溶液洗涤， 用硫酸钠干 燥， 过滤， 并不经任何进一步纯化蒸发至干， 得到 (3-{[(2- 氯吡啶 -4- 基 ) 羰基 ] 氨基 } 苄 基 ) 氨基甲酸叔丁基酯。
     在 0℃下向 (3-{[(2- 氯吡啶 -4- 基 ) 羰基 ] 氨基 } 苄基 ) 氨基甲酸叔丁基酯在二
     氯甲烷 (10mL) 的溶液中加入 4M HCl 在二烷 (10mL) 中的溶液。将该溶液加温至室温，并搅拌 18 小时。将反应物真空浓缩至干。加入甲醇， 并真空除去 (3X)， 得到 N-[3-( 氨基甲 基 ) 苯基 ]-2- 氯吡啶 -4- 甲酰胺。
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 氨基 - 乙 基 )- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 N-[3-( 氨基甲基 ) 苯基 ]-2- 氯吡啶 -4- 甲酰 胺代替 2- 氨基乙基氨基甲酸叔丁基酯。LCMS(ESI)503(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 11.53(1H， br.s.)10.56(1H， s)10.38(1H， s)8.73(1H， t， J ＝ 6.05Hz)8.59(1H， d， J ＝ 4.88Hz)8.03(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.97(1H， s)7.84(1H， dd， J ＝ 5.17， 1.27Hz)7.81(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.66-7.72(1H， m)7.52(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.28-7.36(1H， m)7.11(1H， d， J ＝ 7.61Hz)6.86(1H， d， J ＝ 5.27Hz)6.42(1H， d， J ＝ 3.51Hz)4.48(2H， d， J ＝ 5.86Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     130.2-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -3- 甲 酸 [2- 氨 基 -1-(3- 氯 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 [2- 氨基 -2-(3- 氯苯基 ) 乙基 ] 氨 基甲酸叔丁基酯代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)512(M+H)
     然后按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((R)-1- 吡 咯烷 -2- 基甲基 )- 酰胺类似的方法脱保护。LCMS(ESI)412(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 12.57(1H， br.s.)11.37(1H， s)9.38(1H， d， J ＝ 8.00Hz)8.29(3H， br.s.)8.09(1H， d， J ＝ 6.74Hz)7.75(1H， d， J ＝ 5.86Hz)7.47(1H， d， J ＝ 5.76Hz)7.43(1H， dd， J ＝ 2.98， 2.49Hz)7.37(1H， s)7.16-7.34(3H， m)6.78(1H， d， J ＝ 2.44Hz)6.69(1H， d， J ＝ 6.74Hz)5.28(1H， ddd， J ＝ 10.03， 8.03， 3.71Hz)3.17(1H， dd， J ＝ 10.74， 7.42Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     131.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(1- 苯基 - 乙基 氨基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用苯乙酮代替 4- 甲氧基苯 甲 醛。LCMS(ESI)406(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm11.53(1H， br.s.)10.22(1H， s)8.02(2H， d， J ＝ 5.37Hz)7.76(1H， d， J ＝ 5.37Hz)7.45(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.21-7.34(5H， m)7.08-7.20(1H， m)6.79(1H， d， J ＝ 5.37Hz)6.43(1H， d， J ＝ 2.73Hz)3.67(1H， q， J＝ 6.51Hz)3.18-3.38(2H， m)2.34-2.58(2H， m)2.14(1H， br.s.)1.19(3H， d， J ＝ 6.64Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     132.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2- 氨基 -1-(4- 三 氟甲基 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 [2- 氨基 -2-(4- 三氟甲基苯基 ) 乙 基 ] 氨基甲酸叔丁基酯代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)446(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δ ppm 12.48(1H ， br.s.)10.92(1H ， s)9.40(1H ， d， J ＝ 8.00Hz)8.28(3H ， br.s.)8.01(1H， d， J ＝ 6.83Hz)7.95(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.53-7.58(2H， m)7.47-7.52(2H， m)7.43(1H， d， J ＝ 2.54Hz)7.31(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.00(1H， br.s.)6.55(1H， d， J ＝ 7.03Hz)5.39(1H， td， J ＝ 8.79， 4.30Hz)3.19(1H， t， J ＝ 10.93Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     133.2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸 [2- 氨基 -1-(4- 三 氟甲基 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 吡 咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 [2- 氨基 -2-(4- 三氟甲基苯基 ) 乙 基 ] 氨基甲酸叔丁基酯代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)446(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δ ppm 12.54(1H ， br.s.)11.40(1H ， s)9.45(1H ， d， J ＝ 8.00Hz)8.32(3H ， br.s.)8.10(1H， d， J ＝ 6.74Hz)7.78(1H， d， J ＝ 5.86Hz)7.57(4H， q， J ＝ 8.53Hz)7.45(2H， d， J ＝ 5.66Hz)6.78(1H， d， J ＝ 3.42Hz)6.69(1H， d， J ＝ 6.83Hz)5.37(1H， dd， J ＝ 18.40， 3.76Hz)3.43(2H， dd， J ＝ 6.83， 6.25Hz)3.21(1H， dd， J ＝ 5.56， 5.27Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     134.(S)-[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(1， 3- 二 氧代 -1， 3- 二氢 - 异吲哚 -2- 基 )-1- 苯基 - 乙基 ]- 酰胺 ]
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 2-[(2S)-2- 氨基 -2- 苯 基乙基 ]-1H- 异吲哚 -1， 3(2H)- 二酮代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)508(M+H)1H NMR(400MHz ，DMSO-d6) δ ppm 11.63(1H ，br.s.)11.48(1H ，s)8.68(1H ，d ，J ＝ 9.08Hz)8.11(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.78-7.83(2H， m)7.73(2H， dd， J ＝ 5.39， 3.10Hz)7.59(1H， d， J ＝ 5.91Hz)7.48(2H， d， J ＝ 7.32Hz)7.33(3H， t， J ＝ 6.59Hz)7.23-7.29(1H， m)6.93(2H，
     dd， J ＝ 7.35， 5.64Hz)6.22(1H， dd， J ＝ 3.47， 1.85Hz)5.55-5.64(1H， m)4.02-4.11(2H， m)
     IC50(p70S6K) “+++”
     135.(S)-2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸 [2-(1， 3- 二氧 代 -1， 3- 二氢 - 异吲哚 -2- 基 )-1- 苯基 - 乙基 ]- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 2-[(2S)-2- 氨基 -2- 苯 基乙基 ]-1H- 异吲哚 -1， 3(2H)- 二酮代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。LCMS(ESI)508(M+H)1H NMR(400MHz ，DMSO-d6) δ ppm 11.50(1H ，br.s.)9.96(1H ，s)8.61(1H ，d ，J ＝ 8.69Hz)7.98(1H ， d， J ＝ 5.47Hz)7.79(3H ， dd ， J ＝ 5.42 ， 4.44Hz)7.68-7.74(2H ， m)7.38-7.46(3H， m)7.18-7.33(4H， m)6.74(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.25(1H， dd， J ＝ 3.47， 1.81Hz)5.47-5.57(1H， m)4.05(2H， d)。
     IC50(p70S6K) “+++”
     136.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲基 - 苄基 氨基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用 4- 甲基苯甲醛代替 4- 甲氧基 1 苯甲醛。 LCMS(ESI)406(M+H) H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.43-11.53(1H， m)10.24(1H， s)7.95-8.04(1H， m)7.75(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.44(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.25-7.31(1H， m)7.14(1H， d， J ＝ 8.00Hz)7.03(1H， d， J ＝ 7.81Hz)6.77(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.41(1H， dd， J ＝ 3.42， 1.85Hz)3.60(2H， s)3.31-3.36(2H， m)2.58(2H， t， J ＝ 6.54Hz)2.22(3H， s)
     IC50(p70S6K) “+++”
     137.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(3- 氯 -4- 甲氧 基 - 苄基氨基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按 照 与 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 [2-(4- 甲 氧 基 - 苄 基 氨 基 )- 乙 基 ]- 酰 胺 类 似 的 方 法 制 备 该 化 合 物， 使 用 3- 氯 -4- 甲 氧 基 苯 甲 醛 代 替 4- 甲 氧 基 苯 甲 醛。LCMS(ESI)456(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.52(1H， br.s.)10.28(1H， s)7.98-8.07(2H， m)7.77(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.46(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.36(1H， d， J ＝ 2.15Hz)7.30(1H， dd， J ＝ 3.51， 2.39Hz)7.20(1H， dd， J＝ 8.42， 2.12Hz)7.00(1H， d， J ＝ 8.44Hz)6.80(1H， d， J ＝ 5.52Hz)6.43(1H， dd， J ＝ 3.54， 1.88Hz)3.80(3H， s)3.61(2H， s)2.60(2H， t， J ＝ 6.59Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     138.{[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 乙酸 甲酯
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 氨基 - 乙 基 )- 酰胺类似的方法制备该化合物， 使用氨基 - 乙酸甲酯代替 2- 氨基乙基氨基甲酸叔丁 基 酯。LCMS(ESI)331(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.55(1H， br.s.)10.22(1H， s)8.54(1H， t， J ＝ 5.76Hz)8.04(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.83(1H， d， J ＝ 5.42Hz)7.51(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.32(1H， dd， J ＝ 3.49， 2.37Hz)6.86(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.41(1H， dd， J ＝ 3.54， 1.83Hz)4.00(2H， d， J ＝ 5.81Hz)3.66(3H， d， J ＝ 0.10Hz)
     IC50(p70S6K) “++”
     139.2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸 ((R)-2- 氰基 -1- 苯 基 - 乙基 )- 酰胺
     按 照 与 3-{[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰 基 ]- 氨 基 }- 吡咯烷 -1- 甲酸叔丁基酯类似的方法制备该化合物， 使用 (3R)-3- 氨基 -3- 苯基丙腈 (Organic Synthesis 2008， 85， 219-230) 代替 1-BOC-3- 氨基吡咯烷。 LCMS(ESI)388(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.64-11.76(2H， m)8.87(1H， d， J ＝ 8.44Hz)8.15(1H， d， J＝5.61Hz)7.62(1H， d， J ＝ 6.15Hz)7.48(2H， d， J ＝ 7.18Hz)7.35-7.41(4H， m)7.27-7.33(1H， m)6.99(2H， t， J ＝ 5.00Hz)6.44(1H， dd， J ＝ 3.12， 2.00Hz)5.47-5.60(1H， m)3.06-3.22(2H， m)
     IC50(p70S6K) “+++”
     140.2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸 ((S)-2- 氨基 -1- 苯 基 - 乙基 )- 酰胺
     向 2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲酸 ((S)-2- 叠氮基 -1- 苯 基 - 乙基 )- 酰胺 (40mg， 0.1mmol)、 5％ Pd/C( 催化剂 ) 在甲醇 (5mL) 中的溶液用氢气 ( 气 球 ) 处理。完成后， 将该溶液过滤并真空浓缩。将残余物用 ISCOCompanion 纯化 ( 硅胶， 10％甲醇， 二氯甲烷， 1％氨水 )， 得到 2-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -3- 甲 酸 ((S)-2- 氨基 -1- 苯基 - 乙基 )- 酰胺 (35mg)(ESI)378(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δppm 12.61(1H， br.s.)11.45(1H， s)9.32(1H， d， J ＝ 8.20Hz)8.28(3H， br.s.)8.08(1H， d， J ＝ 6.88Hz)7.75(1H， d， J ＝ 5.81Hz)7.47(2H， d， J ＝ 5.86Hz)7.33(2H， dd， J ＝ 7.57， 1.81Hz)7.12-7.24(3H， m)6.81(1H， dd， J ＝ 2.49， 1.22Hz)6.68(1H， d， J ＝ 6.88Hz)5.28(1H， dd， J ＝ 10.54， 4.73Hz)3.40(1H， td， J ＝ 11.53， 5.44Hz)3.12(1H， dd， J ＝ 7.39， 4.61Hz)
     IC50(p70S6K) “+++”
     158.3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 [2- 二 甲 基 氨 基 -1-(2- 甲氧基 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺
     在 25 ℃下于氮气中向带有磁力搅拌棒的 40-mL 烧瓶中加入 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酰氯 (0.26g， 0.94mmol) 和无水 DCM(8mL)。随后加入 1-(2- 甲氧基 - 苯基 )-N ＊ 2 ＊， N ＊ 2 ＊ - 二甲基 - 乙烷 -1， 2- 二胺 (0.2g， 1.0mmol)， 然 后加入二异丙基乙基胺 (0.6g， 0.8mL， 4.7mmol)， 并继续搅拌 16 小时。在氮气流下蒸发溶 剂， 并将所得残余物经制备型 HPLC 纯化 (0.1％三乙胺 /1％乙腈在水和甲醇中的混合物 )， 得到所需产物， 为白色固体 (59.1mg， 14 ％产率 )。LCMS m/e 436(M+H)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 2.12(s， 6H)2.25(dd， J ＝ 12.38， 4.27Hz， 1H)2.60(dd， J ＝ 12.34， 9.78Hz， 1H)3.77(s， 3H)5.44-5.52(m， 1H)6.41(dd， J ＝ 3.36， 1.18Hz， 1H)6.66(d， J ＝ 5.44Hz， 1H)6.84(td， J ＝ 7.42， 0.71Hz， 1H)6.92-6.97(m， 1H)7.16-7.22(m， 1H)7.24(dd， J ＝ 7.57， 1.56Hz， 1H)7.26-7.28(m， 1H)7.39(d， J ＝ 5.39Hz， 1H)7.81(d， J ＝ 5.38Hz， 1H)7.98(d， J＝
     5.41Hz， 1H)8.23(d， J ＝ 7.92Hz， 1H)9.89(s， 1H)11.49(br s， 1H)。
     IC50(p70S6K) “++”
     159.3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 [1-(3- 氯 - 苯 基 )-2- 二甲基氨基 - 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2- 二甲基氨 基 -1-(2- 甲氧基 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物。LCMS m/e 440(M+H)。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 2.13(s， 6H)2.39(dd， J ＝ 12.39， 5.64Hz， 1H)2.65(dd， J ＝ 12.32， 9.51Hz， 1H)5.07-5.16(m， 1H)6.40(d， J ＝ 3.47Hz， 1H)6.72(d， J ＝ 5.22Hz， 1H)7.25-7.30(m， 2H)7.30-7.34(m， 2H)7.43(d， J ＝ 5.33Hz， 1H)7.46(s， 1H)7.82(d， J ＝ 5.36Hz， 1H)8.00(d， J ＝ 4.61Hz， 1H)8.36(d， J ＝ 5.67Hz， 1H)10.03(s， 1H)11.50(br s， 1H)。
     IC50(p70S6K) “+++”
     160.3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 [2- 二 甲 基 氨 基 -1-(3- 甲氧基 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2- 二甲基氨 基 -1-(2- 甲氧基 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物。LCMS m/e 436(M+H)。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 2.13(s， 6H)2.35(dd， J ＝ 12.36， 5.15Hz， 1H)2.65-2.74(m， 1H)3.71(s， 3H)5.06-5.14(m， 1H)6.40(d， J ＝ 3.42Hz， 1H)6.72(d， J ＝ 5.39Hz， 1H)6.78(dd， J ＝ 7.95， 2.19Hz， 1H)6.92(d， J ＝ 7.69Hz， 1H)6.96(s， 1H)7.20(t， J ＝ 7.89Hz， 1H)7.28(d， J ＝ 2.90Hz， 1H)7.43(d， J ＝ 5.30Hz， 1H)7.81(d， J ＝ 5.34Hz， 1H)7.99(d， J ＝ 5.34Hz， 1H)8.31(d， J ＝ 7.31Hz， 1H)10.07(s， 1H)11.50(br s， 1H)。
     IC50(p70S6K) “+++”
     161.2- 吡 咯 烷 -1- 基 -N-[3-({[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 甲基 )- 苯基 ]- 异烟酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2- 二甲基氨 基 -1-(2- 甲氧基 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物。LCMS m/e 538(M+H)。 1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.53(1H， br s)10.39(1H， s)10.28(1H， s)8.72(1H， s)8.18(1H， d， J ＝ 5.08Hz)8.03(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.81(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.70(1H， s)7.67(1H， d， J ＝ 8.20Hz)7.51(1H， d， J ＝ 5.86Hz)7.27-7.33(2H， m)7.08(1H， d， J ＝ 8.40Hz)6.95(1H， d， J ＝ 5.08Hz)6.83-6.88(2H， m)6.43(1H， br s)4.47(2H， d， J ＝ 5.86Hz)3.40-3.45(4H， m)1.92-1.98(4H， m)。
     IC50(p70S6K) “+++”
     162.2- 二 甲 基 氨 基 -N-[3-({[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 甲基 )- 苯基 ]- 异烟酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2- 二甲基氨 基 -1-(2- 甲氧基 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物。LCMS m/e 512(M+H)。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 3.07(s， 6H)4.47(d， J ＝ 1.33Hz， 2H)6.42(d， J ＝ 2.75Hz， 1H)6.85(d， J ＝ 5.48Hz， 1H)6.98(dd， J ＝ 5.16， 1.23Hz， 1H)7.02(s， 1H)7.08(d， J ＝ 7.76Hz， 1H)7.27-7.33(m， 2H)7.51(d， J ＝ 5.30Hz， 1H)7.67(d， J ＝ 8.07Hz， 1H)7.70(s， 1H)7.80(d， J ＝ 4.44Hz， 1H)8.02(d， J ＝ 4.95Hz， 1H)8.20(d， J ＝ 5.16Hz， 1H)8.72(br s， 1H)10.30(br s， 1H)10.38(br s， 1H)11.53(br s， 1H)。
     IC50(p70S6K) “+++”
     163.2-(4- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )-N-[3-({[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨 基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 甲基 )- 苯基 ]- 异烟酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2- 二甲基氨 基 -1-(2- 甲氧基 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物。LCMS m/e 567(M+H)。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 2.21(s， 3H)2.37-2.40(m， 4H)3.51-3.57(m， 4H)4.47(d， J＝
     4.95Hz， 2H)6.42(d， J ＝ 3.45Hz， 1H)6.85(d， J ＝ 5.56Hz， 1H)7.04(dd， J ＝ 5.15， 1.10Hz， 1H)7.08(d， J ＝ 7.71Hz， 1H)7.22(s， 1H)7.27-7.33(m， 2H)7.51(d， J ＝ 5.20Hz， 1H)7.67(d， J ＝ 8.18Hz， 1H)7.70(s， 1H)7.81(d， J ＝ 5.39Hz， 1H)8.02(d， J ＝ 5.40Hz， 1H)8.23(d， J＝ 5.15Hz， 1H)8.73(t， J ＝ 5.71Hz， 1H)10.32(br s， 1H)10.39(s， 1H)11.54(br s， 1H)。
     IC50(p70S6K) “+++”
     164.2- 吗 啉 -4- 基 -N-[3-({[3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 甲基 )- 苯基 ]- 异烟酰胺
     按 照 与 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 [2- 二 甲 基 氨 基 -1-(2- 甲 氧 基 - 苯 基 )- 乙 基 ]- 酰 胺 类 似 的 方 法 制 备 该 化 合 物。LCMS m/e 554(M+H)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 3.48-3.53(m， 4H)3.68-3.73(m， 4H)4.47(d， J ＝ 5.94Hz， 2H)6.42(d， J ＝ 3.17Hz， 1H)6.86(d， J ＝ 5.47Hz， 1H)7.06-7.11(m， 2H)7.22(s， 1H)7.28-7.33(m， 2H)7.51(d， J ＝ 5.45Hz， 1H)7.67(d， J ＝ 7.95Hz， 1H)7.70(s， 1H)7.81(d， J ＝ 5.44Hz， 1H)8.03(d， J ＝ 5.42Hz， 1H)8.26(d， J ＝ 5.19Hz， 1H)8.72(t， J ＝ 5.88Hz， 1H)10.33(s， 1H)10.39(s， 1H)11.53(br s， 1H)。
     IC50(p70S6K) “+++”
     165.2- 乙基氨基 -N-[3-({[3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰 基 ]- 氨基 }- 甲基 )- 苯基 ]- 异烟酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2- 二甲基氨 基 -1-(2- 甲氧基 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物。LCMS m/e 512(M+H)。 1 H NMR(400MHz ， DMSO-d 6) δ ppm 1.13(t ， J ＝ 7.19Hz ， 3H)3.25-3.28(m ， 2H)4.46(d ， J ＝ 5.36Hz， 2H)6.42(d， J ＝ 2.81Hz， 1H)6.71-6.75(m， 1H)6.83(s， 1H)6.84-6.88(m， 2H)7.07(d， J ＝ 6.67Hz， 1H)7.26-7.32(m， 2H)7.51(d， J ＝ 5.46Hz， 1H)7.66(d， J ＝ 8.55Hz， 1H)7.70(s， 1H)7.81(d， J ＝ 4.84Hz， 1H)8.01-8.04(m， 1H)8.08(d， J ＝ 5.22Hz， 1H)8.69-8.74(m， 1H)10.27(s， 1H)10.39(s， 1H)11.53(br.s， 1H)。
     IC50(p70S6K) “+++”
     166.3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 [2- 二 甲 基 氨 基 -1-(4- 氟 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2- 二甲基氨 基 -1-(2- 甲氧基 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物。LCMS m/e 424(M+H)。 19 F NMR(376MHz， DMSO-d6)δppm-116.53(s， 1F)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 2.13(s， 6H)2.36(dd， J ＝ 12.43， 5.69Hz， 1H)2.66(dd， J ＝ 12.36， 9.56Hz， 1H)5.08-5.16(m， 1H)6.40(d， J ＝ 3.46Hz， 1H)6.71(d， J ＝ 5.21Hz， 1H)7.07-7.13(m， 2H)7.29(d， J ＝ 3.11Hz， 1H)7.35-7.44(m， 3H)7.81(d， J ＝ 4.92Hz， 1H)7.99(d， J ＝ 5.28Hz， 1H)8.32(d， J ＝ 6.87Hz， 1H)10.05(s， 1H)11.51(br s， 1H)。
     IC50(p70S6K) “+++”
     167.3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 [1-(3- 氟 - 苯 基 )-2- 甲基氨基 - 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2- 二甲基氨 烷1基 -1-(2- 甲氧基 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 然后用 HCl/ 二除去 Boc 保护基团。LCMS m/e 410(M+H)。 H NMR(400MHz， 氯 FORM-d)d ppm 10.14(1H， d， J ＝ 8.20Hz)10.02(1H， s)8.07(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.40(2H， q， J ＝ 5.47Hz)7.32(1H， td， J ＝ 7.91， 5.86Hz)7.24-7.28(1H， m)7.06-7.20(4H， m)6.92-7.01(1H， m)6.87(1H， d， J＝ 5.66Hz)6.54(1H， d， J ＝ 3.51Hz)5.23-5.31(1H， m)2.93-3.19(2H， m)2.48(3H， s)。
     IC50(p70S6K) “+++” 168.3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 [1-(3- 氯 - 苯 基 )-2- 甲基氨基 - 乙基 ]- 酰胺
     按 照 与 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 [2- 二 甲 基氨基 -1-(2- 甲氧基 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 然后用 HCl/ 二 烷 除 去 Boc 保 护 基 团。LCMS m/e 426(M+H)1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 11.50(1H，br s)10.06(1H， br s)8.00(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.83(1H， d， J ＝ 5.27Hz)7.41-7.55(3H， m)7.23-7.37(5H， m)6.74(1H， d， J ＝ 5.47Hz)6.40(1H， dd， J ＝ 3.51， 1.76Hz)5.13(1H， m)2.85(1H， dd， J ＝ 12.30， 8.59Hz)2.66-2.74(2H， m)2.42(2H， q， J ＝ 7.09Hz)。
     IC50(p70S6K) “+++”
     169.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 甲基氨基 -1- 苯 基 - 乙基 )- 酰胺
     按 照 与 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 [2- 二 甲 基氨基 -1-(2- 甲氧基 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺类似的方法制备该化合物， 然后用 HCl/ 二 烷除去 Boc 保护基团。LCMS m/e 392(M+H)1H NMR(400MHz， 氯仿 -d)δppm 10.35(1H， br s)10.00(1H， s)8.11(1H， d， J ＝ 5.47Hz)7.37-7.42(1H， m)7.30-7.37(5H， m)7.20-7.28(2H， m)7.16(1H， d， J ＝ 3.71Hz)6.98(1H， d， J ＝ 6.83Hz)6.85(1H， d， J ＝ 5.66Hz)6.55(1H， d， J ＝ 3.71Hz)5.24(1H， q， J ＝ 5.99Hz)2.88-3.11(2H， m)2.39-2.45(3H， m)。
     IC50(p70S6K) “+++”
     3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((S)-2- 叠氮基 -1- 苯基 - 乙基 )- 酰胺 ( 结构单元 )向 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 ) 噻吩 -2- 甲酸 (130.00mg ； 0.50mmol ； 1.00 当 量 )、 (1S)-2- 叠 氮 基 -1- 苯 基 乙 胺 (129.67mg ； 0.55mmol ； 1.10 当 量 )、 n， n- 二 异 丙 基 乙 基 胺 (0.33ml ； 2.01mmol ； 4.00 当 量 ) 在 DMF(2.00ml) 的 溶 液 中 加 入 O-(7- 氮
     杂 苯 并 三 唑 -1- 基 )-n， n， n ′， n′ - 四甲基脲六 氟 磷 酸 盐 (209.70mg ； 0.55mmol ；1.10 当量 )。将所得混合物在室温下搅拌 1 小时。将反应混合物倒入水中。固体太细 无法过滤。将该水性混合物用乙酸乙酯萃取， 得到标题化合物， 产率 79 ％。LCMS ： m/e 1 404(M+H)。 H NMR(DMSO-d6) ： δppm 11.56(1H， br， s.)， 10.25(1H， s.)， 8.72(1H， d， J ＝ 8.44Hz)， 8.02(1H， d， J ＝ 5.48Hz)， 7.85(1H， d， J ＝ 5.52Hz)， 7.50(1H， d， J ＝ 5.48Hz)， 7.42-7.44(1H， m)， 7.26-7.35(4H， m)， 6.81(1H， d， J ＝ 5.16Hz)， 6.40(1H， dd， J ＝ 3.28， 1.84Hz)， 5.27-5.32(1H， m)， 3.79(1H， dd， J ＝ 12.84， 9.52Hz)， 3.60(1H， dd， J ＝ 12.48， 4.76Hz)。3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 [(S)-2- 叠 氮 基 -1-(3- 氟 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺 ( 结构单元 )按照与 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((S)-2- 叠氮 基 -1- 苯基 - 乙基 )- 酰胺类似的方法制备标题化合物， 产率 71％。LCMS ： m/e422(M+H)。1H NMR(DMSO-d6) ： δppm 11.56(1H， br， s.)， 10.23(1H， s.)， 8.73(1H， d， J ＝ 8.44Hz)， 8.02(1H， d， J ＝ 5.48Hz)， 7.86(1H， d， J ＝ 5.48Hz)， 7.51(1H， d， J ＝ 5.48Hz)， 7.35-7.42(1H， m)， 7.27-7.33(2H， m)， 7.08-7.14(1H， m)， 6.83(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 6.41(1H， dd， J ＝ 3.68， 2.20Hz)， 5.30-5.35(1H， m)， 3.77(1H， dd， J ＝ 12.44， 9.52Hz)， 3.61(1H， dd， J ＝ 12.44， 5.12Hz)。
     170.3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((S)-2- 氨基 -1- 苯基 - 乙基 )- 酰胺将 3-(1H- 吡咯并 [2， 3-b] 吡啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 ((S)-2- 叠氮基 -1- 苯 基 - 乙基 )- 酰胺 (130.00mg ； 0.32mmol ； 1.00 当量 ) 在甲醇 (50.00ml) 中的溶液用 10％钯 / 碳经 1mL/min 的 H-Cube 进行氢化。完成后， 将该溶液真空浓缩。将粗产物用 Yamazen 纯 化 ( 碱性条件， 0.1％ NH4OH 在水 /ACN 中的溶液 )， 得到标题化合物， 为白色固体， 产率 66％。 1 LCMS ： m/e 378(M+H)。H NMR(DMSO-d6) ： δppm 11.53(1H， br.s.)， 8.00(1H， d， J ＝ 5.48Hz)， 7.82(1H， d， J ＝ 5.12Hz)， 7.45(1H， d， J ＝ 5.48Hz)， 7.26-7.33(5H， m)， 7.18-7.22(1H， m)， 6.75(1H， d， J ＝ 5.52Hz)， 6.39(1H， d， J ＝ 3.28Hz)， 4.96(1H， dd， J ＝ 8.08， 5.52Hz)， 2.78-2.88(2H， m)。
     IC50(p70S6K) “+++”
     171.3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 [(S)-2- 氨 基 -1-(3- 氟 - 苯基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按 照 与 3-(1H- 吡 咯 并 [2， 3-b] 吡 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 ((S)-2- 氨 基 -1- 苯基 - 乙基 )- 酰胺类似的方法制备标题化合物， 产率 65％。LCMS ： m/e 396(M+H)1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.53(1H， br.s.)， 10.20(1H， s)， 8.00(1H， d， J ＝ 5.48Hz)， 7.83(1H， d， J ＝ 5.52Hz)， 7.46(1H， d， J ＝ 5.48Hz)， 7.33(1H， dd， J ＝ 14.32， 7.72Hz)， 7.28(1H， d， J ＝ 2.50Hz)， 7.16(1H， d， J ＝ 7.68Hz)， 7.01-7.06(1H， m)， 6.77(1H， d， J ＝ 5.52Hz)， 6.39(1H， d， J ＝ 3.68Hz)， 4.98(1H， dd， J ＝ 7.68， 5.88Hz)， 2.78-2.88(2H， m)。
     IC50(p70S6K) “+++”
     3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸甲酯 ( 结构单元 )
     将 6- 氯 -7- 脱氮杂嘌呤 (750mg ； 4.88mmol)、 3- 氨基 -2- 噻吩甲酸甲酯 (1.15g ； 7.33mmol) 和浓盐酸 (410μL ； 4.9mmol) 在叔丁醇 (15mL) 中的混悬液在 75℃下微波处理 3 小时。 将反应混合物用甲醇 (15mL) 稀释并过滤。 将该水固体用甲醇洗涤， 并真空干燥， 得到 3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸甲酯 (900mg， 59％ ) 的盐酸盐， 为 1 绿色 - 灰色固体 (HPLC ： 99％， RT ： 6.50min)。H NMR(DMSO-d6)δ12.47(br s， 1H)， 10.68(br s， 1H)， 8.44(s， 1H)， 8.08(br s， 1H)， 8.02(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.47(dd， J ＝ 3.3， 2.2Hz， 1H)， + 6.66(br s， 1H)， 3.83(s， 3H) ； MS(m/z)275[M+H] 。
     172.3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸苄基酰胺
     向置于在氮气中密封的试管中的苄基胺 (99μl ； 98mg ； 0.91mmol) 在无水甲苯 (3mL) 的溶液中加入三甲基铝 (365μl ； 2M ； 0.73mmol) 在甲苯中的溶液。将该无色溶液在 25 ℃搅拌 1 小时， 然后加入 3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 甲酯 (50mg ； 0.18mmol)， 并将所得黄色混悬液加热至 105℃过夜。将反应混合物冷却， 然后 加入水 (0.1mL)。将所得蓝色混悬液在 25 ℃搅拌 2 小时， 用甲醇稀释， 并经 SP1 Biotage 系统色谱纯化， 使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂， 得到 3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基 氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸苄基酰胺 (26mg， 39 ％ )， 为灰色固体 (HPLC ： 95 ％， RT ： 6.04min)。 1 H NMR(DMSO-d6)δ11.96(br s， 1H)， 11.39(s， 1H)， 8.82(t， J ＝ 5.9Hz， 1H)， 8.50(d， J＝ 5.1Hz， 1H)， 8.38(s， 1H)， 7.79(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.36-7.33(m， 5H)， 7.27-7.22(m， 1H)， + 6.43(dd， J ＝ 3.3， 1.8Hz， 1H)， 4.50(d， J ＝ 5.9Hz， 2H) ； MS(m/z)350[M+H] 。
     IC50(p70S6K) “+++”
     173.3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 3- 氯 - 苄基酰胺
     按照与 3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸苄基酰胺类似 的方法制备标题化合物， 使用 3- 氯苄基胺代替苄基胺， 获得产率为 15％ (HPLC ： 94％， RT ： 1 6.54min)。 H NMR(DMSO-d6)δ11.98(br s， 1H)， 11.33(s， 1H)， 8.61(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 8.50(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 8.39(s， 1H)， 7.81(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.41-7.29(m， 5H)， 6.43(dd， + 35 J ＝ 3.7， 1.8Hz， 1H)， 4.50(d， J ＝ 5.9Hz， 2H) ； MS(m/z)384[M+H] ( Cl)。
     IC50(p70S6K) “+++”
     174.3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸苯乙基酰胺
     按 照 与 3-(7H- 吡 咯 并 [2， 3-d] 嘧 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 苄 基 酰 胺 类 似的方法制备标题化合物， 使用苯乙基胺代替苄基胺， 获得产率为 25 ％ (HPLC ： 90 ％， RT ： 1 6.36min)。 H NMR(DMSO-d6)δ11.96(br s， 1H)， 11.38(s， 1H)， 8.47(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 8.38(s， 1H)， 8.32(t， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.75(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.36(dd， J ＝ 3.7， 2.6Hz， 1H)， 7.33-7.18(m， 5H)， 6.46(dd， J ＝ 3.7， 1.8Hz， 1H)， 3.54-3.47(m， 2H)， 2.87(dd， J ＝ 8.1， + 7.0Hz， 2H) ； MS(m/z)364[M+H] 。
     IC50(p70S6K) “+++”
     175.3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(3- 氟苯基 )- 乙 基 ]- 酰胺
     向置于在氮气中的微波试管中的 3- 氟苯乙基胺 (130μL ； 134mg ； 0.97mmol) 在无 水甲苯 (3mL) 的溶液中加入三甲基铝 (390μL ； 2.00M ； 0.77mmol) 在甲苯中的溶液。 将该无 色溶液在 25℃搅拌 15 分钟， 然后加入 3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲 酸苄基酰胺 (60mg ； 0.19mmol)， 并将所得绿色溶液在氮气流下搅拌 15 小时， 并微波至 120℃ 持续 30 分钟。将反应混合物冷却， 然后加入水 (0.1mL)。将所得浅褐色混悬液在 25℃搅拌 2 小时， 用甲醇稀释， 并经 SP1 Biotage 系统色谱纯化， 使用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂， 得 到 3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 [2-(3- 氟苯基 )- 乙基 ]- 酰 胺 (9mg， 12％ )， 为白色固体 (HPLC ： 98％， RT ： 6.33min)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.97(br s， 1H)， 11.37(s， 1H)， 8.48(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 8.38(s， 1H)， 8.33(t， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.75(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.37(dd， J ＝ 3.7， 2.6Hz， 1H)， 7.33(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.13-7.08(m， 2H)， 7.03(td， J ＝ 8.1， 2.6Hz， 1H)， 6.45(dd， J ＝ 3.7， 1.8Hz， 1H)， 3.53(q， J ＝ 6.6Hz， 2H)， + 2.90(t， J ＝ 7.1Hz， 2H) ； MS(m/z)382[M+H] 。
     IC50(p70S6K) “+++”
     3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 呋喃 -2- 甲酸甲酯 ( 结构单元 )
     将 6- 氯 -7- 脱氮杂嘌呤 (100.00mg ； 0.65mmol)、 3- 氨基 -2- 糠酸甲酯 (138mg ； 0.98mmol) 和浓盐酸 (55μL ； 0.65mmol) 在叔丁醇 (2mL) 中的混悬液在 75℃下微波处理 3 小 时。 将反应混合物用甲醇 (2mL) 稀释， 并经 SP1 Biotage 系统色谱纯化， 使用二氯甲烷和甲 醇作为洗脱机， 得到 3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 呋喃 -2- 甲酸甲酯 (30mg， 18 ％ )， 为 白 色 固 体。(HPLC ： 99 ％， RT ： 5.43min)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.03(br s， 1H)， 8.99(br s， 1H)， 8.40(s， 1H)， 7.90(d， J ＝ 2.2Hz， 1H)， 7.71(d， J ＝ 1.8Hz， 1H)， 7.38(dd， J + ＝ 3.3， 2.2Hz， 1H)， 6.60(dd， J ＝ 3.3， 1.8Hz， 1H)， 3.90(s， 3H) ； MS(m/z)259[M+H] 。
     176.3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 呋喃 -2- 甲酸 3- 氯 - 苄基酰胺
     按照与 3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 3- 氯 - 苄基酰胺 类似的方法制备标题化合物， 使用 3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 呋喃 -2- 甲酸 甲酯代替 3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸甲酯， 获得产率为 9％。 1 H NMR(DMSO-d6)δ11.97(br s， 1H)， 9.67(s， 1H)， 9.01(t， J ＝ 6.2Hz， 1H)， 8.38(s， 1H)， 7.83(d， J ＝ 1.8Hz， 1H)， 7.73(d， J ＝ 1.8Hz， 1H)， 7.41-7.30(m， 5H)， 6.45(d， J ＝ 2.2Hz， + 35 1H)， 4.49(d， J ＝ 5.9Hz， 2H) ； MS(m/z)368[M+H] ( Cl)。
     IC50(p70S6K) “+++”
     177. 苄基 -(2-{[3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 呋喃 -2- 羰基 ]- 氨 基 }- 乙基 )- 氨基甲酸叔丁基酯 )
     按照与 3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 呋喃 -2- 甲酸 3- 氯 - 苄基酰 胺类似的方法制备标题化合物， 使用 (2- 氨基乙基 )- 苄基氨基甲酸叔丁基酯代替 3- 氯苄 基胺， 获得产率为 8 ％ (HPLC ： 90 ％， RT ： 6.60min)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.99(br s， 1H)， 9.80(br s， 1H)， 8.44(br s， 1H)， 8.38(s， 1H)， 7.80(br s， 1H)， 7.71(br s， 1H)， 7.37(dd， J＝ 3.3， 2.6Hz， 1H)， 7.33(d， J ＝ 7.3Hz， 2H)， 7.28-7.21(m， 3H)， 6.42(br s， 1H)， 4.44(s， 2H)， + 3.40(br s， 2H)， 1.34(s， 9H) ； MS(m/z)477[M+H] 。
     IC50(p70S6K) “+”
     5- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸甲酯 ( 结构单 元)
     按照与 3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸甲酯类似的方 法制备标题化合物， 使用 3- 氨基 -5- 甲基噻吩 -2- 甲酸甲酯代替 3- 氨基 -2- 噻吩甲酸 甲酯， 获得产率为 45％ (HPLC ： 99％， RT ： 6.89min)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.40(br s， 1H)， 10.58(br s， 1H)， 8.44(s， 1H)， 7.96(br s， 1H)， 7.47(dd， J ＝ 3.1， 2.6Hz， 1H)， 6.63(dd， J＝ + 3.3， 1.5Hz， 1H)， 3.82(s， 3H)， 2.55(s， 3H) ； MS(m/z)289[M+H] 。
     178.5- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 3- 氯 - 苄 基酰胺
     按照与 3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 3- 氯 - 苄基酰胺 类似的方法制备标题化合物， 使用 5- 甲基 -3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻 吩 -2- 甲酸甲酯代替 3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸甲酯， 获得产 1 率为 50％ (HPLC ： 98％， RT ： 3.85min)。 H NMR(DMSO-d6)δ11.98(br s， 1H)， 11.39(s， 1H)， 8.68(t， J ＝ 6.0Hz， 1H)， 8.39(s， 1H)， 8.28(d， J ＝ 1.1Hz， 1H)， 7.40-7.28(m， 5H)， 6.41(dd， + 35 J ＝ 3.3， 1.8Hz， 1H)， 4.48(d， J ＝ 5.9Hz， 2H)， 2.55(s， 3H) ； MS(m/z)398[M+H] ( Cl)。
     IC50(p70S6K) “++”
     179.3-(7H- 吡 咯 并 [2， 3-d] 嘧 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 [2-(4- 氟 - 苯 基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸苄基酰胺类似的方法制备标题化合物， 使用 4- 氟苯乙基胺代替苄基胺， 获得产率为 14 ％ (HPLC ： 92 ％， 1 RT ： 6.36min)。 H NMR(DMSO-d6)δ11.97(br s， 1H)， 11.37(s， 1H)， 8.47(d， J ＝ 5.4Hz， 1H)， 8.38(s， 1H)， 8.31(t， J ＝ 5.7Hz， 1H)， 7.75(d， J ＝ 5.4Hz， 1H)， 7.37(dd， J ＝ 3.4， 2.4Hz， 1H)， 7.32-7.26(m， 2H)， 7.16-7.08(m， 2H)， 6.45(dd， J ＝ 3.6， 1.9Hz， 1H)， 3.49(dd， J ＝ + 14.3， 6.4Hz， 2H)， 2.86(t， J ＝ 7.6Hz， 2H) ； MS(m/z)382[M+H] 。
     IC50(p70S6K) “+++”
     180.3-(7H- 吡 咯 并 [2， 3-d] 嘧 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 [2-(4- 溴 - 苯 基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸苄基酰胺类似 的方法制备标题化合物， 使用 4- 溴苯乙基胺代替苄基胺， 获得产率为 20 ％ (HPLC ： 60 ％， 1 RT ： 6.81min)。 H NMR(DMSO-d6)δ11.98(br s， 1H)， 11.37(s， 1H)， 8.47(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 8.38(s， 1H)， 8.32(t， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.75(d， J ＝ 5.1Hz， 1H)， 7.50-7.47(m， 2H)， 7.37(dd， J ＝ 3.3， 2.2Hz， 1H)， 7.25-7.21(m， 2H)， 6.45(dd， J ＝ 3.6， 1.8Hz， 1H)， 3.54-3.47(m， 2H)， + 2.85(t， J ＝ 7.0Hz， 2H) ； MS(m/z)442[M+H] 。
     IC50(p70S6K) “+++”
     181.3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 邻甲苯基 - 乙 基 )- 酰胺
     按照与 3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸苄基酰胺类似 的方法制备标题化合物， 使用 2- 甲基苯乙基胺代替苄基胺， 获得产率为 39％ (HPLC ： 95％， 1 RT ： 6.67min)。 H NMR(DMSO-d6)δ11.98(br s， 1H)， 11.43(s， 1H)， 8.48(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 8.42-8.36(m， 2H)， 7.76(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.37(dd， J ＝ 3.3， 2.2Hz， 1H)， 7.18-7.10(m， 4H)， 6.46(dd， J ＝ 3.7， 1.8Hz， 1H)， 3.47-3.43(m， 2H)， 2.86(t， J ＝ 7.9Hz， 2H)， 2.36(s， 3H) ； + MS(m/z)378[M+H] 。IC50(p70S6K) “+++”
     182.3-(7H- 吡 咯 并 [2， 3-d] 嘧 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 [2-(3- 氯 - 苯 基 )- 乙基 ]- 酰胺
     按照与 3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸苄基酰胺类似的 方法制备标题化合物， 使用 3- 氯苯乙基胺代替苄基胺， 获得产率为 32％。1H NMR(DMSO-d6) δ11.98(br s， 1H)， 11.37(s， 1H)， 8.48(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 8.38(s， 1H)， 8.33(t， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.76(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.38-7.23(m， 5H)， 6.45(dd， J ＝ 3.3， 1.8Hz， 1H)， + 3.55-3.50(m， 2H)， 2.89(t， J ＝ 7.5Hz， 2H) ； MS(m/z)398[M+H] 。
     IC50(p70S6K) “+++”
     183.3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 苄基氨基 - 乙 基 )- 酰胺
     按 照 与 3-(7H- 吡 咯 并 [2， 3-d] 嘧 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 苄 基 酰 胺 类 似的方法制备标题化合物， 使用 N- 苄基乙烷 -1， 2- 二胺代替苄基胺， 获得产率为 61 ％。
     1H NMR(DMSO-d6)δ11.96(br s， 1H)， 11.41(s， 1H)， 8.46(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 8.38(s， 1H)， 8.19-8.14(m， 1H)， 7.75(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.38-7.18(m， 7H)， 6.46-6.43(m， 1H)， 3.73(s， + 2H)3.37(dd， J ＝ 12.4， 6.6Hz， 2H)， 2.89(t， J ＝ 6.6Hz， 2H) ； MS(m/z)393[M+H] 。
     IC50(p70S6K) “+++”

    [1000] 184.3-{[3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 哌 啶 -1- 甲酸叔丁基酯

    [1001] 按照与 3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸苄基酰胺类似的 方法制备标题化合物， 使用 3- 氨基哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯代替苄基胺， 获得产率为 14％。 1 H NMR(DMSO-d6)δ11.96(br s， 1H)， 11.39(br s， 1H)， 8.47(d， J ＝ 5.8Hz， 1H)， 8.38(s， 1H)， 8.09-8.01(m， 1H)， 7.78(d， J ＝ 4.8Hz， 1H)， 7.38-7.14(m， 1H)， 6.48-6.43(m， 1H)， 3.91-3.75(m， 3H)， 2.80-2.62(m， 3H)， 1.92-1.84(m， 1H)， 1.75-1.66(m， 1H)， 1.65-1.54(m， + 1H)， 1.40(s， 9H) ； MS(m/z)443[M+H] 。

    [1003] IC50(p70S6K) “++”

    [1004] 185.3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 甲基氨基 - 乙 基 )- 酰胺

    [1002] 向 置 于 在 氮 气 中 密 封 的 试 管 中 的 (2- 氨 基 乙 基 )( 甲 基 ) 氨 基 甲 酸 叔 丁 基 酯 (158μl ； 154mg ； 0.88mmol) 在 无 水 甲 苯 (3mL) 的 溶 液 中 加 入 三 甲 基 铝 (354μl ； 2M ； 0.71mmol) 在甲苯中的溶液。将该无色溶液在 25 ℃搅拌 1 小时， 然后加入 3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸甲酯 (55mg ； 0.18mmol)， 并将所得黄色混悬液加 热至 105℃过夜。将反应混合物冷却， 然后加入水 (0.1mL)。将所得灰色混悬液在 25℃搅拌 2 小时， 用甲醇稀释， 并经 SP1 Biotage 系统色谱纯化， 使用己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂， 得 到粗的甲基 [2-({[3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )-2- 噻吩基 ] 羰基 } 氨基 ) 乙 基 ] 氨基甲酸叔丁基酯， 为白色固体。 将该固体在带有磁力搅拌棒的 5mL 烧瓶中悬浮于甲醇 (1mL) 中。向该白色混悬液中加入盐酸 (0.21mL， 2.0N 的乙醚溶液， 0.42mmol)。将所得溶液 在 25℃搅拌过夜， 并将所得沉淀经过滤收集。 将该沉淀用制备型 HPLC 纯化， 得到 3-(7H- 吡 咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 (2- 甲基氨基 - 乙基 )- 酰胺 (1mg， 2％ )， 1 J ＝ 5.5Hz， 1H)， 8.40(s， 1H)， 7.66(d， J ＝ 5.2Hz， 为褐色固体。 HNMR(MeOH-d4)δ8.55(d， 1H)， 7.29(d， J ＝ 3.7Hz， 1H)， 6.61(d， J ＝ 3.3Hz， 1H)， 3.73-3.67(m， 2H)， 3.34-3.28(m， 2H)， + 2.75(s， 3H) ； MS(m/z)317[M+H] 。

    [1007] IC50(p70S6K) “ ++”

    [1006] 186.3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸哌啶 -3- 基酰胺

    [1010] 向 20mL 带有磁力搅拌棒的烧瓶中加入 3-{[3-(7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基 氨基 )- 噻吩 -2- 羰基 ]- 氨基 }- 哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯 (100mg， 0.23mmol) 在二氯甲烷 (2mL) 中的溶液。向该搅拌过的溶液中加入三氟乙酸 (2.0mL， 26.0mmol)， 并将该溶液在 25℃搅拌 1 小时。将该溶液在旋转蒸发仪上浓缩， 并经制备型 HPLC 纯化， 得到 3-(7H- 吡 咯 并 [2， 3-d] 嘧 啶 -4- 基 氨 基 )- 噻 吩 -2- 甲 酸 哌 啶 -3- 基 酰 胺， 为 黄 色 固 体 (14mg， 1 13 ％ )(HPLC ： 99 ％， RT ： 2.81min)。 H NMR(DMSO-d6)δ12.02(br s， 1H)， 11.30(s， 1H)， 8.68-8.52(m， 1H)， 8.47(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 8.40(s， 1H)， 8.23(d， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 7.82(d， J ＝ 5.5Hz， 1H)， 7.38(dd， J ＝ 3.3， 2.2Hz， 1H)， 6.43(dd， J ＝ 3.6， 1.8Hz， 1H)， 4.31-4.18(m，1H)， 3.40-3.17(m， 2H)， 2.89-2.77(m， 2H)， 1.96-1.85(m， 2H)， 1.74-1.60(m， 2H) ； MS(m/ + z)343[M+H] 。

    [1011] IC50(p70S6K) “+++”

    [1012] 187.3-(5- 甲基 -7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸 3- 氯 - 苄 基酰胺

    [1013] 将三甲基铝 (0.35mL， 0.69mmol， 2M 的甲苯溶液 ) 加入 3-(5- 甲基 -7H- 吡咯并 [2， 3-d] 嘧啶 -4- 基氨基 )- 噻吩 -2- 甲酸甲酯 (50mg， 0.17mmol) 和 3- 氯苄基胺 (0.11mL， 0.87mmol) 在甲苯 (2mL) 的溶液中， 并在 70℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温， 用 H2O 和 EtOAC 稀释， 并经 Extrelut 柱过滤。用 EtOAC 洗涤该柱， 并将滤液浓缩。将粗产物经 Biotage 用 0-100％ EtOAC 的己烷溶液梯度洗脱纯化， 得到所需产物 (34mg， 49％产率 )， 为 灰白色固体。LC-MS(M+H ＝ 398， obsd. ＝ 398)。

    [1015] IC50(p70S6K) “+++”

    [1016] 生物活性

    [1017] P70S6K 酶试验

    [1014] 将 P70S6K 抑制剂化合物稀释， 并铺于 96 孔板中。 将包含以下组分的反应混合液加 入该化合物板中以开始酶反应 ； 将 P70S6K(3nM， T412E 突变体， Millipore) 与 24μM ATP 在 试验缓冲液中混合， 所述缓冲液包含 100mM Hepes(pH 7.5)、 5mM MgCl2、 1mM DTT、 0.015％ Brij 和 1μM 底物肽 FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH( 源自 S6 核糖体蛋白质序列， FITC ＝异硫 氰酸荧光素， AHA ＝ 6- 氨基己酸 )。将该反应物在 25℃孵育 90 分钟， 之后加入 10mM EDTA 以停止该反应。在 Caliper Life Sciences Lab Chip 3000 分析底物和产物 ( 磷酸化的 ) 肽的比例， 压力为 -1.4psi， 下游电压和下游电压分别为 -3000 和 -700。 在获得的色谱图上， 解析出产物峰在底物峰之前。

    [1019] 为评价所述化合物的抑制潜力， 测定了 IC50- 值， 如上文表 1 中所示。116