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1、10申请公布号CN104163802A43申请公布日20141126CN104163802A21申请号201410324135322申请日20140708C07D277/5620060171申请人浙江大学地址310058浙江省杭州市西湖区余杭塘路866号72发明人章国林陈斌辉俞永平74专利代理机构杭州中成专利事务所有限公司33212代理人金祺54发明名称2氨基噻唑4甲酸乙酯的制备方法57摘要本发明公开了一种2氨基噻唑4甲酸乙酯的制备方法以2叠氮基丙烯酸乙酯、硫氰酸钾为原料，在有机溶剂中，以无机盐为催化剂，反应生成2氨基噻唑4甲酸乙酯；2叠氮基丙烯酸乙酯、硫氰酸钾、无机盐的摩尔比为1205；反应。
2、温度为6080，反应时间为1113小时。采用本发明的方法制备2氨基噻唑4甲酸乙酯，具有产率高、生产成本低、对环境污染小等特点。51INTCL权利要求书1页说明书3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页10申请公布号CN104163802ACN104163802A1/1页212氨基噻唑4甲酸乙酯的制备方法，其特征是以2叠氮基丙烯酸乙酯、硫氰酸钾为原料，在有机溶剂中，以无机盐为催化剂，反应生成2氨基噻唑4甲酸乙酯。2根据权利要求1所述的2氨基噻唑4甲酸乙酯的制备方法，其特征是依次包括以下步骤1、将2叠氮基丙烯酸乙酯、硫氰酸钾在有机溶剂中于无机盐催化剂作用下于60。
3、80反应，反应时间为1113小时；2叠氮基丙烯酸乙酯、硫氰酸钾、无机盐的摩尔比为1205；2、先将步骤1所得的反应液冷却至3545，然后经浓缩除去有机溶剂后，加水和乙酸乙酯萃取，所得的有机层经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发仪浓缩；3、将步骤2所得的浓缩物进行重结晶，得2氨基噻唑4甲酸乙酯。3根据权利要求2所述的2氨基噻唑4甲酸乙酯的制备方法，其特征是所述无机盐催化剂为七水合硫酸亚铁、九水合硝酸铁或氯化铜。4根据权利要求3所述的2氨基噻唑4甲酸乙酯的制备方法，其特征是所述步骤1中的有机溶剂为乙醇、1,4二氧六环、N,N二甲基甲酰胺或甲苯。5根据权利要求4所述的2氨基噻唑4甲酸乙酯。
4、的制备方法，其特征是步骤3中重结晶所用溶剂为乙醇。权利要求书CN104163802A1/3页32氨基噻唑4甲酸乙酯的制备方法技术领域0001本发明属医药中间体的合成方法，涉及2氨基噻唑4甲酸乙酯的制备方法。背景技术00022氨基噻唑4甲酸乙酯为重要的医药中间体，以其为原料合成的化合物具有广泛的生物活性。目前2氨基噻唑4甲酸乙酯有如下二种合成方法0003方法一式100040005以硫脲和溴或氯代丙酮酸乙酯为原料，直接闭环合成1DURANMURAT,DEMIRAYAKSEREFMEDICINALCHEMISTRYRESEARCH,2013,229,41104124。2MITJANSPRATFRAN。
5、CESCETALWO2012062777。3OKONYAJOHNF，ALOBEIDIFAHADTETRAHEDRONLETTERS,2002，4339,70517053。但是原料溴或氯代丙酮酸乙酯具有较强的催泪性，环境污染较大，而且价格较贵。0006方法二式200070008以硫脲和氯代丙醛酸乙酯为原料，直接闭环合成PLOUVIERBERTRANDETALHETEROCYCLES,1991，324,693701。但是原料氯代丙醛酸乙酯同样具有较强的催泪性，环境污染较大，而且价格较贵。发明内容0009本发明要解决的技术问题是提供一种产率高、生产成本低、对环境污染小的2氨基噻唑4甲酸乙酯的制备方法。
6、。0010为了解决上述技术问题，本发明提供一种2氨基噻唑4甲酸乙酯的制备方法以2叠氮基丙烯酸乙酯、硫氰酸钾为原料，在有机溶剂中，以无机盐为催化剂，反应生成2氨基噻唑4甲酸乙酯。说明书CN104163802A2/3页40011作为本发明的2氨基噻唑4甲酸乙酯的制备方法的改进，依次包括以下步骤00121、将2叠氮基丙烯酸乙酯、硫氰酸钾在有机溶剂中于无机盐催化剂作用下于6080较佳为80反应，反应时间为1113小时例如为12小时；2叠氮基丙烯酸乙酯、硫氰酸钾、无机盐的摩尔比为1205；00132、先将步骤1所得的反应液冷却至3545，然后经浓缩除去有机溶剂后，加水和乙酸乙酯萃取，所得的有机层位于上层。
7、经水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，旋转蒸发仪浓缩以除去乙酸乙酯；00143、将步骤2所得的浓缩物进行重结晶，得2氨基噻唑4甲酸乙酯。0015作为本发明的2氨基噻唑4甲酸乙酯的制备方法的进一步改进无机盐催化剂为七水合硫酸亚铁、九水合硝酸铁或氯化铜。0016作为本发明的2氨基噻唑4甲酸乙酯的制备方法的进一步改进步骤1中的有机溶剂为乙醇、1,4二氧六环、N,N二甲基甲酰胺或甲苯。0017作为本发明的2氨基噻唑4甲酸乙酯的制备方法的进一步改进步骤3中重结晶所用溶剂为乙醇。0018在本发明中，一般而言，每005MOL的2叠氮基丙烯酸乙酯配用100200ML的有机溶剂。0019发明人以无机盐作催化剂。
8、例如FESO47H2O合成了2氨基噻唑4甲酸乙酯式3，本合成方法原料易得，反应条件温和，收率高，后处理方便，环境污染少，为高效合成2氨基噻唑4甲酸乙酯提供了一种简单易行的方法。本发明的合成方法未见文献报道。00200021具体而言，本发明为2氨基噻唑4甲酸乙酯的合成提供一种新方法，即将2叠氮基丙烯酸乙酯I、硫氰酸钾II、无机盐催化剂例如为FESO47H2OIII一锅法环合反应，高产率得到2氨基噻唑4甲酸乙酯IV。0022更进一步而言，2叠氮基丙烯酸乙酯、硫氰酸钾和七水合硫酸亚铁在溶剂存在下于6080较佳为80反应，得到目标物，所用溶剂选用有机溶剂，所得产物通过重结晶得到纯化合物。0023本发明。
9、提供的2氨基噻唑4甲酸乙酯的制备方法具有以下特点00241本方法所用原料价廉易得，对环境污染较小；00252反应温度温和，安全方便；00263产率高，可达80以上。0027此合成方法未见文献报道。说明书CN104163802A3/3页5具体实施方式0028下面将通过实施例对本发明作进一步的说明。0029实施例1、2氨基噻唑4甲酸乙酯的制备方法0030将2叠氮基丙烯酸乙酯705G005MOL、硫氰酸钾972G01MOL，150ML乙醇，七水合硫酸亚铁695G0025MOL加至250ML反应瓶中，搅拌下，加热升温至80反应12小时，TLC检测反应液石油醚乙酸乙酯11的体积比，2叠氮基丙烯酸乙酯消失。
10、；将所得的反应液冷却至40左右，旋转蒸发仪浓缩除去乙醇，残留液加入150ML水，用50ML乙酸乙酯萃取，重复三次，合并有机层位于上层，依次用50ML水洗涤，50ML饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠50G干燥30分钟，旋转蒸发仪浓缩除去乙酸乙酯，残留液用40ML乙醇重结晶，得694克类白色固体，收率806。0031MP170172；1HNMR500MHZ,CDCL3740S,1H,577S,2H,434Q,J713,2H,136T,J713HZ,3H；HRMSESIM/ZCALCDFORC6H9N2O2SMH1730385,FOUND1730390。0032以下为不同条件的对比例0033对比例11、。
11、将80搅拌反应12小时改成60搅拌反应12小时，其余等同于实施例1。得到674克类白色固体，收率783。0034对比例12、用甲苯代替乙醇，其余等同于实施例1。得到654克类白色固体，收率76。0035对比例13、用1,4二氧六环代替乙醇，其余等同于实施例1。得到685克类白色固体，收率796。0036对比例14、用N,N二甲基甲酰胺代替乙醇，其余等同于实施例1。得到得到689克类白色固体，收率80。0037对比例15、用九水合硝酸铁代替七水合硫酸亚铁，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到68克类白色固体，收率79。0038对比例16、用氯化铜代替七水合硫酸亚铁，摩尔量不变，其余等同于实施例1。
12、。得到637克类白色固体，收率74。0039对比例17、取消七水合硫酸亚铁695G0025MOL的使用，即，不添加无机盐催化剂，其余等同于实施例1。不能得到产物，即，收率0。0040对比例18、硫氰酸钾的用量改成486G005MOL，其余等同于实施例1。得到602克类白色固体，收率699。0041对比例19、硫氰酸钾用量改成1458G015MOL，其余等同于实施例1。得到693克类白色固体，收率805。0042最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。说明书CN104163802A。