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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611231431.4 (22)申请日 2016.12.26 (71)申请人 苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限 公司 地址 215100 江苏省苏州市高新区科技城 锦峰路8号9幢 (72)发明人 郁娅卿 (51)Int.Cl. A61L 24/06(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 31/7048(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种可载化疗药吡柔比星的聚乙烯醇。
2、栓塞 微球的合成方法 (57)摘要 一种可载化疗药吡柔比星的聚乙烯醇栓塞 微球合成方法， 针对现有聚乙烯醇栓塞微球加载 化疗药物吡柔比星的问题， 用于解决聚乙烯醇栓 塞微球对吡柔比星的可载药量偏低的缺点， 其包 括如下技术方案要点： 功能化大分子水凝胶 (Calli-B)与可载药基团2-丙烯酰胺-2-甲基丙 磺酸钠的比例为1.00 0.12， 搅拌桨选用轴流式 搅拌桨， 搅拌速度控制在450500rpm， 聚合物单 体溶液加入时反应体系温度控制在4860。 本 方法通过研究可载药基团2-丙烯酰胺-2-甲基丙 磺酸钠(AMPS)的用量配比和工艺， 解决将吡柔比 星载入聚乙烯醇栓塞微球的问题， 并。
3、可根据需 求， 使微球达到一定的载药量， 载药的微球可在 肿瘤部位可不断地向肿瘤靶向区释放吡柔比星， 用于肝癌的经导管动脉药物洗脱微球栓塞术。 权利要求书1页 说明书3页 CN 108236737 A 2018.07.03 CN 108236737 A 1.一种可载化疗药吡柔比星的聚乙烯醇栓塞微球的合成方法， 其特征是通过研究可载 药基团2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠(AMPS)的用量， 提高聚乙烯醇栓塞微球对吡柔比星的 载药量， 同时研究可载药基团2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠(AMPS)的用量配比和工艺， 以增 强微球产品的弹性和性能。 2.根据权利要求1所述的可载化疗药吡柔比星的聚乙烯醇。
4、栓塞微球的合成方法， 其特 征在于该制备工艺如下： 向盛有纯水的烧瓶中加入聚乙烯醇， 搅拌分散均匀。 加热升温至96， 在聚乙烯醇完全 溶解后， 冷却降温至25以下后， 向其中加入中间体丙烯酰胺基烷基二烷氧基缩醛， N-丙烯 酰胺基二甲氧基乙基缩醛， 搅拌10分钟后， 向溶液中滴加浓盐酸， 滴加结束后反应继续搅拌 6小时， 然后收集粗产物， 经洗涤干燥后得到所需功能化大分子水凝胶(简称Calli-B)。 将2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、 过硫酸钾依次加入水中， 溶解、 混合均匀后， 加入 Calli-B并搅拌均匀， 得到聚合物单体溶液。 依次将乙酸丁醋、 醋酸纤维素加入反应容器中， 同时通入。
5、N2气体， 搅拌， 加热， 再依次加入上述聚合物单体溶液和四甲基乙二胺， 形成油水 混合反应体系， 加热、 搅拌3小时。 反应结束后， 将反应混合物过滤收集微球， 然后依次用乙 酸丁酯， 乙酸乙酯和丙酮洗涤， 在经过真空干燥， 得到微球型栓塞剂。 将吡柔比星溶于纯水中， 取上述微球型栓塞剂放入容器中， 加入吡柔比星溶液， 使微球 浸泡于吡柔比星溶液中， 不时摇动混匀， 反应完全后， 将混合物过滤收集微球， 在经过真空 干燥后， 得到加载吡柔比星的聚乙烯醇栓塞微球。 3.根据权利要求2所述的一种可载化疗药吡柔比星的聚乙烯醇栓塞微球的合成方法， 其特征在于所述Calli-B与2-丙烯酰胺-2-甲基。
6、丙磺酸钠的比例为1.00 0.12。 4.根据权利要求2所述的一种可载化疗药吡柔比星的聚乙烯醇栓塞微球的合成方法， 其特征在于所述搅拌桨选用轴流式搅拌桨。 5.根据权利要求2所述的一种可载化疗药吡柔比星的聚乙烯醇栓塞微球的合成方法， 其特征在于所述搅拌速度控制在450500rpm。 6.根据权利要求2所述的一种可载化疗药吡柔比星的聚乙烯醇栓塞微球的合成方法， 其特征在于所述聚合物单体溶液加入时反应体系温度控制在4860。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108236737 A 2 一种可载化疗药吡柔比星的聚乙烯醇栓塞微球的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种可载化疗药吡柔比星。
7、的聚乙烯醇栓塞微球合成方法， 属于医用材 料技术领域。 背景技术 0002 微创介入治疗法在医疗技术领域， 特别是在如肝癌、 肾癌和子宫肌瘤等富含血管 的癌症肿瘤治疗方面正得到越来越广泛的应用， 而且已经成为治疗无法进行手术切除的肿 瘤的首选替代方案。 其原理是借助高清晰度的医学影像仪， 引导导管经过动脉到达人体内 的肿瘤部位， 再通过导管灌注抗肿瘤药物的栓塞剂达到阻断肿瘤组织的供血， 从而使肿瘤 在短时间内萎缩、 坏死的治疗目的。 0003 近年来， 利用栓塞治疗与抗癌药物化疗联合治疗肿瘤， 已被介入治疗领域广泛接 受。 通常是以化疗药物溶液和栓塞剂进行联合治疗， 通过提高病灶及其周围的局部。
8、药物浓 度， 同时降低全身药物浓度， 减少毒副作用， 提高肿瘤的疗效。 但目前临床上采用的化疗药 物灌注法由于受到栓塞剂的限制无法完全保证化疗药物的局部施药缓控释放。 0004 肝癌是中国发病率最高的癌症之一， 经导管动脉化疗栓塞术(Transcatheter Arterial ChemoEmbolization， 简称TACE)是传统介入治疗中的主要方法， 是公认的中晚期 肝癌(不能手术)非手术治疗的首选方法。 目前， 国内TACE治疗肝癌依然最常用是碘油， 存在 对动脉阻断不够彻底、 对正常肝组织损伤大、 在短时间内容易被肿瘤组织吸收等缺点。 目 前， 国外采用新一代肝癌经导管动脉药物洗脱。
9、微球栓塞术(Drug Eluting Beads-TACE， 简 称DEB-TACE)， 是用含药物的微球通过超选择血管导管置入阻塞支配肿瘤组织的动脉， 使不 仅能阻断肿瘤细胞增殖所需要的血供来源， 而且载药的微球在肿瘤部位可不断地向肿瘤靶 向区释放抗癌药物， 靶向性强、 微创、 全身其他器官的毒副作用小， 国外临床应用表明对提 高中晚期肝癌症病人生活质量、 延长生存期、 减少全身毒副作用， 因此开发DEB-TACE对我国 的肝癌治疗非常有意义。 0005 栓塞微球经动脉栓塞治疗无法手术切除的肿瘤在国外已被认为是中晚期富血管 肝癌的首选治疗方法。 聚乙烯醇栓塞微球是苏州恒瑞迦俐生的第一代国产化。
10、微球型栓塞 剂， 独特的网状结构， 使其具有快速吸附并能在体内缓慢释放化疗药物的设计功能。 吡柔比 星系广谱抗肿瘤药。 使栓塞微球吸附化疗药吡柔比星， 通过超选择血管导管置入阻塞支配 肿瘤组织的动脉， 使微球不仅能阻断肿瘤细胞增殖所需要的血供来源， 而且载药的微球在 肿瘤部位可不断地向肿瘤靶向区释放抗癌药物， 靶向性强、 微创、 对全身其他器官的毒副作 用小， 对提高晚期癌症病人生活质量、 延长生存期、 减少全身毒副作用可能具有重要意义。 发明内容 0006 本发明的目的是提供一种可载化疗药吡柔比星的聚乙烯醇栓塞微球合成方法， 该 方法通过研究可载药基团2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠(AMPS。
11、)的用量， 提高聚乙烯醇栓塞 微球对吡柔比星的载药量， 同时研究可载药基团2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠(AMPS)的用 说 明 书 1/3 页 3 CN 108236737 A 3 量配比和工艺， 以增强微球产品的弹性和性能。 0007 本发明是通过如下技术方案实现的： 0008 向盛有纯水的烧瓶中加入聚乙烯醇， 搅拌分散均匀。 加热升温至96， 在聚乙烯醇 完全溶解后， 冷却降温至25以下后， 向其中加入中间体丙烯酰胺基烷基二烷氧基缩醛， N- 丙烯酰胺基二甲氧基乙基缩醛， 搅拌10分钟后， 向溶液中滴加浓盐酸， 滴加结束后反应继续 搅拌6小时， 然后收集粗产物， 经洗涤干燥后得到所需功能。
12、化大分子水凝胶(简称Calli-B)。 0009 将2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、 过硫酸钾依次加入水中， 溶解、 混合均匀后， 加入 Calli-B并搅拌均匀， 得到聚合物单体溶液。 依次将乙酸丁醋、 醋酸纤维素加入反应容器中， 同时通入N2气体， 搅拌， 加热， 再依次加入上述聚合物单体溶液和四甲基乙二胺， 形成油水 混合反应体系， 加热、 搅拌3小时。 反应结束后， 将反应混合物过滤收集微球， 然后依次用乙 酸丁酯， 乙酸乙酯和丙酮洗涤， 在经过真空干燥， 得到微球型栓塞剂。 0010 将吡柔比星溶于纯水中， 取上述微球型栓塞剂放入容器中， 加入吡柔比星溶液， 使 微球浸泡于吡柔比星溶。
13、液中， 不时摇动混匀， 反应完全后， 将混合物过滤收集微球， 在经过 真空干燥后， 得到加载吡柔比星的聚乙烯醇栓塞微球。 0011 上述技术方案中， Calli-B与2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠的比例为1.00 0.12。 0012 上述技术方案中， 搅拌桨选用轴流式搅拌桨。 0013 上述技术方案中， 搅拌速度控制在450500rpm。 0014 上述技术方案中， 聚合物单体溶液加入时反应体系温度控制在4860。 0015 与现在的技术相比， 本发明的有益效果在于： 发明所提供的可载化疗药吡柔比星 的聚乙烯醇栓塞微球的合成方法是通过研究其合成反应的配方和工艺， 方法过程简洁， 成 本低廉，。
14、 能够有效提高现有聚乙烯醇栓塞微球对吡柔比星的载药量， 合成的栓塞剂形状接 近完美的圆球形， 表面光滑， 压缩变形率可达50以上， 室温下在生理盐水中可保存2年以 上。 具体实施方式： 0016 下面结合具体的实施例对本发明作进一步说明。 0017 实施例1： 0018 向盛有纯水的烧瓶中加入聚乙烯醇150g， 搅拌分散均匀。 加热升温至96， 在聚乙 烯醇完全溶解后， 冷却降温至25以下后， 向其中加入中间体丙烯酰胺基烷基二烷氧基缩 醛3.0g， N-丙烯酰胺基二甲氧基乙基缩醛3.0g， 搅拌10分钟后， 向溶液中滴加浓盐酸100ml， 滴加结束后反应继续搅拌6小时， 然后收集粗产物， 经洗。
15、涤干燥后得到所需功能化大分子水 凝胶(简称Calli-B)。 0019 实施例2： 0020 将2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠12g、 过硫酸钾10g依次加入水中， 溶解、 混合均匀 后， 加入实施例1制备的功能化大分子凝胶中间体(Calli-B)100g并搅拌均匀， 得到聚合物 单体溶液。 将乙酸丁醋10g、 醋酸纤维素5g加入反应容器中， 同时通入N2气体， 搅拌， 加热， 再 依次加入上述聚合物单体溶液和四甲基乙二胺， 形成油水混合反应体系， 加热、 搅拌3小时。 该反应中， 搅拌桨选用轴流式搅拌桨， 搅拌速度控制在450500rpm， 聚合物单体溶液加入 时反应体系温度控制在4860。。
16、 反应结束后， 将反应混合物过滤收集微球， 然后依次用乙 说 明 书 2/3 页 4 CN 108236737 A 4 酸丁酯， 乙酸乙酯和丙酮洗涤， 在经过真空干燥， 得到微球型栓塞剂。 0021 实施例3： 0022 将10mg吡柔比星溶于2.0ml纯水中， 取实施例2中合成的微球型栓塞剂， 精确称取 0.25g， 放入20ml西林瓶中， 加入上述吡柔比星溶液2ml， 使微球浸泡于吡柔比星溶液中， 不 时摇动混匀。 用微量注射器在第5、 10、 20、 40、 60min定时取样20 L， 加入5.0ml纯水中稀释， 在485nm处测定吸光度， 将吸光度代入标准曲线方程， 计算样品所含药物的浓度， 从而计算 微球对吡柔比星的载药量 载药量(载药前溶液含药量-载药后溶液含药量)/微球重量。 测得微球加载吡柔比星载药量为67mg/每克微球。 0023 上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点， 其目的在于让熟悉此项技术的人 士能够了解本发明的内容并据以实施， 并不能以此限制本发明的保护范围。 凡根据本发明 精神实质所作的等效变化或修饰， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。 说 明 书 3/3 页 5 CN 108236737 A 5 。