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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510974137.1 (22)申请日 2015.12.22 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105536073 A (43)申请公布日 2016.05.04 (73)专利权人 华中科技大学 地址 430074 湖北省武汉市洪山区珞喻路 1037号 (72)发明人 夏先平 王欢 刘知为 (74)专利代理机构 华中科技大学专利中心 42201 代理人 曹葆青 (51)Int.Cl. A61L 31/02(2006.01) A61L 31/06(2006.01)。
2、 A61L 31/04(2006.01) A61L 31/14(2006.01) A61L 31/16(2006.01) (56)对比文件 CN 102501348 A,2012.06.20, CN 1612804 A,2005.05.04, 刘娟妮等.纳米铜/低密度聚乙烯复合材料 宫内节育器对置器后子宫出血及疼痛的影响. 中国组织工程研究 .2015,第19卷(第30期), 审查员 郭翔 (54)发明名称 一种以PEO-LDPE合金为基体的含铜节育材 料及其器件 (57)摘要 本发明公开了一种以PEO-LDPE合金为基体 的含铜节育材料即Cu/PEO-LDPE复合材料及其器 件， 包含有PE。
3、O-LDPE合金基体及分布其中的含铜 金属粒子， 其中含铜金属粒子的重量百分比含量 为0.530， 在PEO-LDPE合金基体中， PEO的重 量百分比含量为Cu/PEO-LDPE复合材料总重量的 0.530(优选值515)。 相较于Cu/LDPE节 育材料， 以该新型节育材料制备的Cu-IUDs， 更具 有重量大幅减轻、 与子宫内膜的相容性优异等独 特优势， 进而在确保所制备Cu-IUDs使用寿命的 同时， 理论上将大幅减轻该Cu-IUDs致出血与疼 痛等副反应。 权利要求书1页 说明书6页 附图2页 CN 105536073 B 2018.06.12 CN 105536073 B 1.一种。
4、以PEO-LDPE合金为基体的含铜节育材料， 其特征在于： 该材料为Cu/PEO-LDPE复 合材料， 它由PEO-LDPE合金基体及分布其中的含铜金属粒子构成， 其中含铜金属粒子的重 量百分比含量为Cu/PEO-LDPE复合材料总重量的0.530， 所述PEO-LDPE合金基体中， PEO 的重量百分比含量为Cu/PEO-LDPE复合材料总重量的0.530。 2.根据权利要求1所述的含铜节育材料， 其特征在于： 所述PEO-LDPE合金基体中， PEO的 重量百分比含量为Cu/PEO-LDPE复合材料总重量的515。 3.根据权利要求1所述的含铜节育材料， 其特征在于： 所述含铜金属粒子为铜。
5、粒子、 或 铜与锌形成的粒子、 或铜与银形成的粒子、 或铜与锌和银形成的粒子。 4.根据权利要求3所述的含铜节育材料， 其特征在于： 所述含铜金属粒子由铜和锌组成 时， 锌的重量百分比含量为Cu/PEO-LDPE复合材料总重量的0.510。 5.根据权利要求3所述的含铜节育材料， 其特征在于： 所述含铜金属粒子由铜和银组成 时， 银的重量百分比含量为Cu/PEO-LDPE复合材料总重量的0.510。 6.根据权利要求3所述的含铜节育材料， 其特征在于： 所述含铜金属粒子由铜、 锌和银 组成时， 银和锌的总重量百分比含量为Cu/PEO-LDPE复合材料总重量的0.510。 7.一种由权利要求1至。
6、6中任一所述含铜节育材料所制成的宫内节育器。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105536073 B 2 一种以PEO-LDPE合金为基体的含铜节育材料及其器件 技术领域 0001 本发明涉及一种含铜宫内节育器材料及其器件， 具体涉及一种以聚氧化乙烯 (PEO)与低密度聚乙烯(LDPE)的聚合物合金为基体的含铜节育材料即Cu/PEO-LDPE复合材 料及其器件。 技术背景 0002 避孕节育是每个健康家庭所必须长期面临的问题。 据 中国人口和就业统计年鉴- 2013 相关数据显示， 在男性绝育、 女性绝育、 宫内节育器、 皮下埋植、 口服及注射避孕药、 避 孕套、 外用药及其他等可供。
7、人们选用的避孕节育措施中， 2012年放置宫内节育器 (Intrauterine Devices， IUDs)的总人数约为1.32亿， 占当年采用各种避孕节育措施总人 数2.43亿的54.2。 显然， 放置IUD是我国最重要的一种避孕节育手段。 0003 在我国目前使用的各种IUD中， 约99为含铜IUD(Cu-IUDs)。 临床和研究表明， 为 确保Cu-IUD的安全性与有效性， 在放置Cu-IUDs之后， 能够增强避孕效果的铜离子在宫腔液 中的最佳浓度应维持在0.55.0 g/ml之间。 因此， 为保证Cu-IUDs的使用寿命， 置入后平稳 释放期的铜离子释放速率应保证宫腔液中铜离子浓度在。
8、5.0 g/ml左右最佳， 至Cu-IUDs的 铜离子释放速率致使宫腔液中铜离子浓度降为0.5 g/ml后再取出。 0004 虽然Cu-IUDs的安全性与有效性已不容置疑， 然而Cu-IUDs临床应用中的出血和疼 痛等副反应始终困扰着广大Cu-IUDs使用者和相关科研工作者， 程度严重时不得不采取措 施取出。 研究认为， 现有Cu-IUDs在临床应用中出现的出血与疼痛等副反应与Cu-IUDs施加 于子宫内膜的物理与化学刺激直接相关， 而Cu-IUDs施加于子宫宫腔内膜的物理与化学刺 激又与置入初期Cu-IUDs的铜离子 “爆释” 程度、 金属铜是否与子宫内膜直接接触、 置入Cu- IUDs的重。
9、量大小、 置入Cu-IUDs与子宫内膜的相容性好坏等密切相关。 为了有效解决现有 Cu-IUDs在临床应用中的出血与疼痛等副反应， 则需所制备的Cu-IUDs对子宫内膜产生的物 理与化学刺激尽可能地减小。 为了使制备的Cu-IUDs对子宫内膜所产生的物理与化学刺激 尽可能小， 则要求制备的Cu-IUDs不存在铜离子 “爆释” 、 不存在金属铜与子宫内膜的直接接 触、 重量尽可能小、 与子宫内膜的相容性尽可能优异。 0005 目前已获专利授权的聚合物基含铜复合材料系列已经很好地解决铜离子 “爆释” 、 金属铜与子宫内膜直接接触的问题， 但仍未能很好解决所制备Cu-IUDs的重量尽可能轻、 与 子。
10、宫内膜的相容性尽可能优异等问题， 且上述材料系列中具有多孔结构的聚合物基含铜复 合材料在制备过程中需使用不环保、 有毒的有机溶剂。 为了使所制备Cu-IUDs的重量尽可能 轻， 就必须大幅增大其平稳释放阶段的铜离子释放速率， 这样就可以在保证宫腔液中铜离 子浓度达到5.0 g/ml左右时大幅减小所制备Cu-IUDs的表面积， 进而大幅减轻所制备Cu- IUDs的重量； 为了大幅改善所制备Cu-IUDs与子宫内膜的相容性， 就必须在大幅度增大所制 备Cu-IUDs在平稳释放阶段的铜离子释放速率的同时， 考虑使用与子宫内膜相容性更加优 异的基体材料。 但现有技术并没有很好地解决这一系列问题。 说 。
11、明 书 1/6 页 3 CN 105536073 B 3 发明内容 0006 本发明的目的是提供一种以PEO-LDPE合金为基体的含铜节育材料即Cu/PEO-LDPE 复合材料及其器件， 它所制备的Cu-IUDs不但具备不存在铜离子 “爆释” 、 不存在金属铜与子 宫内膜直接接触的特点， 它所制备Cu-IUDs更具有重量大幅减轻、 与子宫内膜的相容性优异 等独特优势。 该新型节育材料所制备的Cu-IUDs在确保使用寿命的同时， 理论上将大幅减轻 Cu-IUDs致出血与疼痛等副反应。 0007 本发明提供的一种以PEO-LDPE合金为基体的含铜节育材料， 其特征在于： 该材料 为Cu/PEO-L。
12、DPE复合材料， 它由PEO-LDPE合金基体及分布其中的含铜金属粒子构成， 其中含 铜金属粒子的重量百分比含量为0.530， 所述PEO-LDPE合金基体中， PEO的重量百分比 含量为Cu/PEO-LDPE复合材料总重量的0.530。 0008 作为本发明的优化方案， PEO-LDPE合金基体中PEO的重量百分比含量为Cu/PEO- LDPE复合材料总重量的515。 0009 所述含铜金属粒子为各种粒径的铜粒子(包括纳米铜粒子、 亚微米铜粒子与微米 铜粒子)， 或铜与锌或铜与银或铜与锌和银固溶形成的金属粒子， 或铜与锌或铜与银或铜与 锌和银的粒子的机械混合物。 在Cu/PEO-LDPE复合。
13、材料中， 含铜金属粒子由铜和锌组成时锌 的重量百分比含量为Cu/PEO-LDPE复合材料总重量的0.510， 含铜金属粒子由铜和银组 成时银的重量百分比含量为Cu/PEO-LDPE复合材料总重量的0.510， 含铜金属粒子由 铜、 锌和银组成时银和锌的总重量百分比含量为Cu/PEO-LDPE复合材料总重量的0.5 10。 0010 本发明提供的一种以PEO-LDPE合金为基体的含铜节育材料即Cu/PEO-LDPE复合材 料及其器件， 它利用PEO无毒且与LDPE相容性好并具有优异水溶性的特性， 在大幅改善该新 型节育材料所制备的Cu-IUDs生物相容性的同时， 还将使得该新型节育材料所制备的C。
14、u- IUDs在置入宫腔与宫腔液接触后， 由于其中的PEO逐渐溶解而获得均匀、 细小且连通性良好 的多孔结构， 进而大幅增大宫腔液进入该节育材料内部以及铜离子扩散出来的路径， 导致 该节育材料单位表面积的铜离子释放速率大幅增加， 从而可以在保证宫腔液中铜离子浓度 达到5.0 g/ml左右时大幅减小所制备Cu-IUDs的表面积， 最终大幅减轻所制备Cu-IUDs的重 量。 以Cu/PEO/LDPE复合材料制备的Cu-IUDs， 不但具有不存在铜离子 “爆释” 、 不存在金属铜 与子宫内膜直接接触的特点， 更具有重量大幅减轻、 与子宫内膜的相容性优异等独特优势。 这些特点与优势必将大幅减小所制备C。
15、u-IUDs对对子宫内膜的物理与化学刺激， 进而在确 保所制备Cu-IUDs使用寿命的同时， 理论上将大幅减轻Cu-IUDs致出血与疼痛等副反应。 附图说明 0011 图1为本发明提供的以PEO-LDPE合金为基体的含铜节育材料即Cu/PEO-LDPE复合 材料在浸泡前横断面的SEM图； 0012 图2为本发明提供的以PEO-LDPE合金为基体的含铜节育材料即Cu/PEO-LDPE复合 材料在模拟宫腔液中浸泡3个月后横断面的SEM图； 0013 图3为含有15wtCu的Cu/LDPE复合材料、 含有不同PEO量和15wtCu的Cu/PEO- LDPE复合材料与模拟宫腔液的亲水性结果。 说 明 。
16、书 2/6 页 4 CN 105536073 B 4 0014 图4为含有15wtCu的Cu/LDPE复合材料、 含有不同PEO量和15wtCu的Cu/PEO- LDPE复合材料在20ml模拟宫腔液中的铜离子释放速率曲线。 具体实施方式 0015 为了大幅减轻所制备Cu-IUDs的重量、 大幅改善所制备Cu-IUDs与子宫内膜的相容 性、 并在制备过程中不使用任何有机溶剂， 本发明考虑使用聚合物合金取代单一的聚合物 作为含铜节育材料的基体材料。 0016 聚氧化乙烯(PEO)是一种国家食品药品监督管理局批准的具有良好生物相容性、 优异水溶性、 无毒的食品药品用材料， 且它与低密度聚乙烯(LDP。
17、E)之间具有较好的相容性。 PEO与LDPE之间相容性好， 则PEO在PEO-LDPE合金中可以均匀分布。 PEO具有优异的水溶性， 则PEO-LDPE合金与宫腔液具有更小的接触角， 且PEO可以在宫腔液中溶解而在PEO-LDPE合 金基体中形成多孔结构。 显然， 以PEO-LDPE合金为基体的含铜节育材料， 将具有比单纯的 LDPE等材料为基体的含铜节育材料更优异的生物相容性。 更重要的是， 以PEO-LDPE合金为 基体的含铜节育材料， 在与宫腔液接触后所形成的细小、 连通性良好的多孔结构， 将大幅增 大宫腔液进入复合材料内部以及铜离子扩散出来的路径， 进而导致该复合材料单位表面积 的铜离。
18、子释放速率大幅增加， 从而在保证宫腔液中铜离子浓度达到5.0 g/ml左右时可大幅 减小所制备Cu-IUDs的表面积， 最终大幅减轻所制备Cu-IUDs的重量。 所制备Cu-IUDs更优异 的生物相容性及大幅减轻的重量， 必将大幅减小所制备Cu-IUDs对对子宫内膜的物理与化 学刺激， 进而大幅减轻所制备Cu-IUDs在临床应用中的出血与疼痛等副反应。 0017 本发明人的预研究结果表明， 在形状与尺寸完全相同即表面积完全相同时， 含有 8wtPEO及15wtCu的新型Cu/PEO-LDPE节育材料与含有15wtCu的Cu/LDPE节育材料相 比， 前者与模拟宫腔液的接触角比后者小35.5 ，。
19、 前者在20ml模拟宫腔液中平稳释放铜离子 的速率比后者高20倍以上。 这些结果显示， 新型Cu/PEO-LDPE节育材料比Cu/LDPE节育材料 节育更优异的生物相容性， 同时在铜离子释放速率保持一样的情况下可使所制备Cu-IUDs 的重量减小数倍到数十倍， 且该新型Cu/PEO-LDPE节育材料在制备过程中不使用任何有机 溶剂。 0018 本发明提供的一种以PEO-LDPE合金为基体的含铜节育材料即Cu/PEO-LDPE复合材 料及其器件， 它包含有PEO-LDPE合金基体及分布其中的含铜金属粒子， 所述含铜金属粒子 的重量百分比含量为Cu/PEO-LDPE复合材料总重量的0.530， 余。
20、量为PEO-LDPE合金基 体； 在所述PEO-LDPE合金基体中， PEO的重量百分比含量为Cu/PEO-LDPE复合材料总重量的 0.530。 0019 当上述含铜金属粒子由铜和锌组成时， 锌的重量百分比含量为Cu/PEO-LDPE复合 材料总重量的0.510。 0020 当上述含铜金属粒子由铜和银组成时， 银的重量百分比含量为Cu/PEO-LDPE复合 材料总重量的0.510。 0021 当上述含铜金属粒子由铜、 锌和银组成时， 银和锌的总重量百分比含量为Cu/PEO- LDPE复合材料总重量的0.510。 0022 按上述要求先将聚氧化乙烯粉体与低密度聚乙烯粉体混合均匀后， 再加入含铜。
21、金 属粒子混合， 然后将三者的均匀混合物用注塑等常规的热塑性塑料加工方法一次加工成 说 明 书 3/6 页 5 CN 105536073 B 5 型， 即得到采用本发明方法制备的一种以PEO-LDPE合金为基体的含铜节育材料即Cu/PEO- LDPE复合材料及其器件。 其典型形态为型、 T型、 Y型、 V型和O型等。 0023 将上述方法制备得到的一种以PEO-LDPE合金为基体的含铜节育材料即Cu/PEO- LDPE复合材料用扫描电镜观察， 其脆断面形貌如图1所示， 可以看到分布在PEO-LDPE合金基 体中的金属粒子。 将上述方法制备得到的一种以PEO-LDPE合金为基体的含铜节育材料即 。
22、Cu/PEO-LDPE复合材料在模拟宫腔液中浸泡3个月后取出， 烘干后用扫描电镜观察， 其脆断 面形貌如图2所示， 可以看到细小、 均匀、 连通性良好的孔洞结构， 断面上还能看到分布其中 的金属粒子。 将上述方法制备得到的含有不同PEO量和15wtCu的Cu/PEO-LDPE复合材料器 件及含有15wtCu的Cu/LDPE复合材料器件分别测定它们与模拟宫腔液的亲水性， 得到的 亲水性结果如图3所示， 可以看到， 该新型节育材料的亲水性得到极大改善， 且接触角随着 其中的PEO含量增大而大幅降低。 将上述方法制备得到的具有相同形状与尺寸(即表面积完 全相同)、 含有不同PEO量和15wtCu的C。
23、u/PEO-LDPE复合材料器件及含有15wtCu的Cu/ LDPE复合材料器件， 每组各取三个试样， 分别置于370.5的20ml模拟宫腔液中连续跟踪 其铜离子释放， 每隔一段时间测量一次， 且每次在测量之前24小时更换新鲜的模拟宫腔液， 它们的铜离子释放速率对比曲线如图4所示， 可见该新型节育材料的铜离子的释放速率得 到极大提高， 且铜离子的释放速率随着其中的PEO含量增大而大幅增加， 预示着在铜离子的 释放速率保持一样的情况下， 由Cu/PEO-LDPE复合材料制备的Cu-IUDs的重量将远远小于由 Cu/LDPE复合材料制备的Cu-IUDs的重量。 0024 下面结合实施例对本发明做进。
24、一步的说明。 实施例中所涉及的金属粒子均为市售 化学试剂级、 聚氧化乙烯与低密度聚乙烯均为市售医用级。 0025 实施例1 0026 分别称取10g聚氧化乙烯(PEO)、 70g医用级低密度聚乙烯(LDPE)、 10g纳米铜、 10g 亚微米铜， 首先将PEO与LDPE共混均匀， 然后再加入纳米铜与亚微米铜共混均匀， 最后采用 压注或注塑等方法， 制备出一种以PEO-LDPE合金为基体的含铜节育材料即Cu/PEO-LDPE复 合材料及其器件。 0027 实施例2 0028 分别称取5g聚氧化乙烯(PEO)、 70g医用级低密度聚乙烯(LDPE)、 10g纳米铜、 15g微 米铜， 首先将PEO。
25、与LDPE共混均匀， 然后再加入纳米铜与微米铜共混均匀， 最后采用压注或 注塑等方法， 制备出一种以PEO-LDPE合金为基体的含铜节育材料即Cu/PEO-LDPE复合材料 及其器件。 0029 实施例3-23均采用与实施例1和实施例2类似的方法制备， 其中所制备的Cu/PEO- LDPE复合材料复合材料及其器件的组成成分如表1所示。 0030 此外， 实施例24是采用相同设备与相同工艺制备的具有相同形态与相同尺寸的含 亚微米铜15wt的Cu/LDPE复合材料， 用来做对比研究： 分别称取85g医用级低密度聚乙烯 (LDPE)、 15g亚微米铜颗粒， 将它们共混均匀后采用相同设备与相同工艺， 。
26、制备得到具有相 同形态与相同尺寸的含亚微米铜15wt的Cu/LDPE复合材料及其器件。 0031 选取实施例23所制备出的上述复合材料数例， 脆断后用扫描电镜观察其断面形 貌， 结果如图1所示； 选取实施例23所制备出的上述复合材料数例， 在模拟宫腔液中浸泡3个 月后取出烘干， 脆断后用扫描电镜观察其断面形貌， 结果如图2所示； 选取实施例20、 21、 22、 说 明 书 4/6 页 6 CN 105536073 B 6 23与24所制备出的上述复合材料器件各数例， 用接触角测试仪测试各组试样与模拟宫腔液 之间的接触角， 测试结果如图3； 选取实施例21、 22、 23与24所制备出的上述复。
27、合材料器件各 数例， 将其置于370.5、 20ml的模拟宫腔液中， 并测定其铜离子的释放速率， 测试结果如 图4所示。 0032 表1各实施例中Cu/PEO-LDPE复合材料及其器件的组成成分 0033 0034 注： 表中PEO为聚氧化乙烯， LDPE为低密度聚乙烯。 0035 以上所述为本发明的较佳实施例而已， 但本发明不应该局限于该实施例所公开的 内容。 所以凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效或修改， 都落入本发明保护的范 说 明 书 5/6 页 7 CN 105536073 B 7 围。 说 明 书 6/6 页 8 CN 105536073 B 8 图1 图2 图3 说 明 书 附 图 1/2 页 9 CN 105536073 B 9 图4 说 明 书 附 图 2/2 页 10 CN 105536073 B 10 。