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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711013901.4 (22)申请日 2017.10.25 (71)申请人 北京化工大学 地址 100029 北京市朝阳区北三环东路15 号 申请人 北京大学口腔医学院 (72)发明人 徐福建 赵玉清 段顺 毋育伟 唐志辉 (74)专利代理机构 北京思海天达知识产权代理 有限公司 11203 代理人 张立改 (51)Int.Cl. A61L 27/06(2006.01) A61L 27/54(2006.01) A61L 27/34(2006.01) (54)发明名称 一种。
2、牙科种植体表面抗菌涂层的制备方法 及其应用 (57)摘要 一种牙科种植体表面抗菌涂层的制备方法 及其应用， 属于生物医用高分子材料领域。 将多 巴胺包覆于钛金属表面， 后接入引发点， 引发 ATRP聚合反应， 进行开环反应， 后在水溶液、 常温 的温和条件下接入抗菌剂。 在钛金属牙桩表面修 饰抗菌涂层， 抗菌剂在室温、 水溶液的温和条件 中接到表面。 相比其他在有机溶剂中接枝到表面 的方法， 本方法无有机溶剂残留问题， 安全性高， 更加适合人体口腔内的环境， 并且具有接触式非 释放型的长期杀菌效果。 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 CN 108030955 A 2018.05.15 CN。
3、 108030955 A 1.一种牙科种植体表面抗菌涂层的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： (1)将金属钛用NaOH溶液清洗， 然后用乙醇和水分别清洗多次， 冻干； (2)配制多巴胺水溶液， 将金属钛放入多巴胺水溶液中， 反应1-24h， 反应温度25-60， 多巴胺浓度为0.1-10mg/mL； (3)将引发剂加入到有机溶剂A中， 加入步骤(2)的钛； (4)将单体溶于有机溶剂B中， 然后加入步骤(3)所得钛， 并加入催化剂、 配体N,N,N,N, N-五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)， 进行反应； 反应温度5-100， 反应时间1-24h； (5)二胺类物质溶于有机溶剂C， 加入。
4、步骤(4)得到的钛， 进行反应1-24h， 优选2-20h； (6)配戊二醛水溶液， 浓度1.25wt-50wt， 放入步骤(5)得到的钛， 反应1-24h； (7)配抗菌剂水溶液， 放入步骤(6)得到的钛进行反应。 2.按照权利要求1所述的一种牙科种植体表面抗菌涂层的制备方法， 其特征在于， 步骤 (1)采用0.1moL/mL NaOH溶液在60条件下清洗1h。 3.按照权利要求1所述的一种牙科种植体表面抗菌涂层的制备方法， 其特征在于， 步骤 (2)反应2-20h， 反应温度30-55； 多巴胺浓度为1-9mg/mL。 4.按照权利要求1所述的一种牙科种植体表面抗菌涂层的制备方法， 其特征。
5、在于， 有机 溶剂A选自二氯甲烷、 N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基亚砜、 氯仿。 5.按照权利要求1所述的一种牙科种植体表面抗菌涂层的制备方法， 其特征在于， 单体 选自甲基丙烯酸(MAA)、 甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)， 催化剂选自CuCl、 CuBr， 有机溶剂B选 自乙醇、 甲醇、 二氯甲烷、 N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基亚砜、 氯仿。 6.按照权利要求1所述的一种牙科种植体表面抗菌涂层的制备方法， 其特征在于， 步骤 (4)反应温度10-90， 反应时间2-20h。 7.按照权利要求1所述的一种牙科种植体表面抗菌涂层的制备方法， 其特征在于， 有机 溶剂C选自乙醇。
6、， 甲醇， 二氯甲烷， N,N-二甲基甲酰胺， N,N-二甲基亚砜、 氯仿； 二胺类物质选 自乙二胺、 丁二胺、 己二胺。 8.按照权利要求1所述的一种牙科种植体表面抗菌涂层的制备方法， 其特征在于， 步骤 (6)戊二醛水溶液2.5wt-50wt， 反应2-12h。 9.按照权利要求1所述的一种牙科种植体表面抗菌涂层的制备方法， 其特征在于， 抗菌 剂选自QPEI25000、 QPEI1800、 季铵化PEI600、 QDED。 10.一种牙科种植体， 其特征在于， 包括权利要求1-9任一项方法制备得到的牙科种植 体表面抗菌涂层。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108030955 。
7、A 2 一种牙科种植体表面抗菌涂层的制备方法及其应用 技术领域 0001 本发明属于生物医用高分子材料领域， 具体涉及在钛金属种植牙表面进行抗菌涂 层的制备方法及其应用。 背景技术 0002 随着中国经济的发展， 医疗水平的提高， 人们对口腔问题越来越重视， 种植牙以手 术风险小、 安全可靠、 美观等众多优点得到人们的青睐， 是目前牙列缺损和牙列缺失最佳的 修复方式。 但是， 种植体植入后常见的问题是在种植体骨结合前或骨结合后发生细菌感染， 从而导致种植修复失败， 给病人带来身体上的痛苦和经济上的损失。 因此， 在种植体表面构 建具有抗菌功能的涂层以预防细菌感染的发生具有重大的临床意义。 专利。
8、CN 105420680在 种植体表面Ag/Sr共掺杂二氧化钛薄膜的制备方法， 该方法采用Ag来抗菌存在对周围组织 产生毒性的问题。 CN 105536063 A采用将抗生素分散到聚乳酸基的方法制备抗菌涂层， 该 方法利用抗生素的缓释杀菌， 存在导致耐药性， 且不能长期杀菌的问题。 专利CN 106725937 A将壳聚糖和抗菌肽修饰的靠阴阳离子的正负静电吸引作用结合到种植体表面， 该方法存 在结合不牢， 容易脱落的问题， 且壳聚糖抗菌效果不好， 抗菌肽成本较高。 专利CN 105343929 A在种植体表面修饰了高分子季铵盐， 虽然有长期的抗菌效果， 但是抗菌组分单 一， 且无法用于复杂结构。
9、表面涂层的制备。 为解决以上问题， 本发明用多巴胺包覆在钛金属 表面后接上引发剂引发可控原子自由基聚合反应(ATRP)构建聚合物分子刷， 通过开环反应 和耦联反应， 最终在水溶液中将抗菌剂修饰到钛金属种植体表面， 以达到抗菌的目的。 本发 明的优点在于涂层与种植体结合牢靠； 抗菌剂在水溶液、 常温的温和条件下修饰到表面， 可 选择的抗菌剂种类多、 可以实现复杂表面结构的修饰； 抗菌的方式为接触式， 不释放抗菌物 质， 对周边组织无影响， 不产生耐药性。 发明内容 0003 本发明的目的是针对钛金属种植体细菌感染的问题， 在钛金属种植体表面进行抗 菌修饰， 使其具有抗感染的功能。 该实验操作简单。
10、易行， 将多巴胺包覆于钛金属表面， 后接 入引发点， 引发ATRP聚合反应， 进行开环反应， 后在水溶液、 常温的温和条件下接入抗菌剂。 本发明采用的实验技术方案如下： 0004 采用原料包括钛金属片、 多巴胺、 引发剂、 单体、 戊二醛、 还原剂、 抗菌剂等。 多巴胺 用量为0.1-10mg/mL， 优选1-9mg/mL， 引发剂可选用2-溴异丁酰溴(BiBB)或二溴代异丁酸 (BiBA)优选BiBB等， 单体可选甲基丙烯酸(MAA)、 甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)等， 戊二醛浓 度2.5-25， ， 抗菌剂可选用季铵化的聚乙烯亚胺25000(QPEI25000)、 季铵化聚乙烯亚胺 18。
11、00(QPEI1800)、 季铵化聚乙烯亚胺600(QPEI600)、 季铵化N,N-二甲基乙二胺(QDED)。 0005 一种牙科种植体表面抗菌涂层的制备方法， 具体操作步骤如下： 0006 (1)将金属钛用NaOH溶液清洗如采用0.1moL/mL NaOH溶液在60条件下清洗1h， 然后用乙醇和水分别清洗多次， 冻干； 说 明 书 1/4 页 3 CN 108030955 A 3 0007 (2)配制多巴胺水溶液， 将金属钛放入多巴胺水溶液中， 反应1-24h,优选2-20h， 反 应温度25-60， 优选30-55； 多巴胺浓度为0.1-10mg/mL， 优选1-9mg/mL。 0008。
12、 (3)将引发剂加入到有机溶剂A中， 加入步骤(2)的钛； 有机溶剂A可选二氯甲烷、 N, N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基亚砜、 氯仿等。 0009 (4)将单体溶于有机溶剂B中， 然后加入步骤(3)所得钛， 并加入催化剂、 配体N,N, N,N,N-五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)， 进行反应。 单体可选甲基丙烯酸(MAA)、 甲基丙烯酸 缩水甘油酯(GMA)等， 催化剂可选CuCl、 CuBr， 有机溶剂B可选乙醇、 甲醇、 二氯甲烷、 N,N-二 甲基甲酰胺、 N,N-二甲基亚砜、 氯仿等。 优选乙醇， 甲醇， 二氯甲烷， N,N-二甲基甲酰胺， N,N- 二甲基亚砜。 反应温度5。
13、-100， 优选10-90， 反应时间1-24h， 优选2-20h。 0010 (5)二胺类物质溶于有机溶剂C， 加入步骤(4)得到的钛， 进行反应1-24h， 优选2- 20h,有机溶剂C可选乙醇， 甲醇， 二氯甲烷， N,N-二甲基甲酰胺， N,N-二甲基亚砜、 氯仿等。 优 选乙醇， 甲醇， 二氯甲烷， N,N-二甲基甲酰胺， N,N-二甲基亚砜； 胺类物质选自乙二胺、 丁二 胺、 己二胺。 0011 (6)配戊二醛水溶液， 浓度1.25wt-50wt， 优选2.5-50， 放入步骤(5)得到 的钛， 反应1-24h， 优选2-12h； 0012 (7)配抗菌剂水溶液， 放入步骤(6)得。
14、到的钛； 抗菌剂可以选择QPEI25000、 QPEI1800、 季铵化PEI600、 QDED等； 优选QPEI25000、 QPEI1800、 QPEI600。 0013 上述步骤(3)、 (4)、 (5)、 (7)溶液中各物质的浓度可根据需要进行调节。 0014 抗菌实验细菌可以选择大肠杆菌、 金黄色葡萄球菌、 绿脓杆菌、 牙龈卟啉单胞菌、 齿垢密螺旋体等。 0015 本发明的有益效果： 在钛金属牙桩表面修饰抗菌涂层， 抗菌剂在室温、 水溶液的温 和条件中接到表面。 相比其他在有机溶剂中接枝到表面的方法， 本方法无有机溶剂残留问 题， 安全性高， 更加适合人体口腔内的环境， 并且具有接触。
15、式非释放型的长期杀菌效果。 附图说明 0016 图1为本发明实施例1修饰前(B)和修饰完成(A)的钛片； 0017 图2为本发明实施例6的抗菌率效果图. 具体实施方式 0018 下面结合实施例对本发明作进一步说明， 但本发明并不限于以下实施例。 以下实 施例金属钛用NaOH溶液清洗如采用0.1moL/mL NaOH溶液在60条件下清洗1h， 然后用乙醇 和水分别清洗多次， 冻干； 0019 实施例1 0020 配1mg/mL的多巴胺水溶液， 将处理好的金属钛圆片放入上述溶液中， 反应2h,反应 温度30， 取出钛片清洗并干燥。 将BiBB加入到DMSO中浓度4.310-4mol/mL， 加入上。
16、述钛 片。 将甲基丙烯酸缩水甘油酯溶于乙醇中浓度4.310-2mol/mL,后加入上述中的钛片并加 入CuBr 8mg/mL、 PMDETA 20uL/mL,反应1h， 取出钛片清洗干燥。 2mL乙二胺溶于4mL有机溶剂 DMSO中， 加入上述得到的钛片反应2h， 配浓度2.5戊二醛溶液， 放入上述钛片。 配季铵化 PEI 600溶液5mg/mL， 放入上述的钛片。 用大肠杆菌进行抗菌实验， 菌液为106CFU,将钛片与 说 明 书 2/4 页 4 CN 108030955 A 4 菌液在37共培养6h。 实验组为接上抗菌剂修饰完成的钛片， 对照组分别为未修饰完的钛 片和修饰之前的原始钛片， 。
17、抗菌剂修饰完成的钛片效果基本达到0.8。 0021 实施例2 0022 配2mg/mL的多巴胺水溶液， 将金属钛圆片放入上述溶液中， 反应3h,反应温度30 ， 取出钛片清洗并干燥。 将BiBB加入到DMSO中浓度4.310-4mol/mL， 加入上述钛片。 将甲 基丙烯酸缩水甘油酯溶于乙醇中4.310-2mol/mL， 后加入上述中的钛片加入CuBr 8mg/mL、 PMDETA 20uL/mL,反应2h， 取出钛片清洗干燥。 2mL乙二胺溶于4mL有机溶剂DMSO中， 加入上 述得到的钛片反应2h,配浓度3戊二醛溶液， 放入上述钛片。 配季铵化PEI 600溶液6mg/ mL， 放入上述的。
18、钛片。 用大肠杆菌进行抗菌实验， 菌液为106CFU,将钛片与菌液在37共培 养6h。 实验组为接上抗菌剂修饰完成的钛片， 对照组分别为未修饰完的钛片和修饰之前的 原始钛片， 抗菌剂修饰完成的钛片效果基本达到0.8。 0023 实施例3 0024 配3mg/mL的多巴胺水溶液， 将金属钛圆片放入上述溶液中， 反应4h,反应温度30 ， 取出钛片清洗并干燥。 将BiBB加入到DMSO中浓度4.310-4mol/mL， 加入上述钛片。 将甲 基丙烯酸缩水甘油酯溶于乙醇中4.310-2mol/mL后加入上述中的钛片加入CuBr 8mg/mL、 PMDETA 20uL/mL,反应3h， 取出钛片清洗干。
19、燥。 2mL乙二胺溶于4mL有机溶剂DMSO中， 加入上 述得到的钛片反应2h,配浓度3.5戊二醛溶液， 放入上述钛片。 配季铵化PEI 600溶液7mg/ mL， 放入上述的钛片。 用大肠杆菌进行抗菌实验， 菌液为106CFU,将钛片与菌液在37共培 养6h。 实验组为接上抗菌剂修饰完成的钛片， 对照组分别为未修饰完的钛片和修饰之前的 原始钛片， 抗菌剂修饰完成的钛片效果基本达到0.8。 0025 实施例4 0026 配4mg/mL的多巴胺水溶液， 将金属钛圆片放入上述溶液中， 反应5h,反应温度30 ， 取出钛片清洗并干燥。 将BiBB加入到DMSO中4.310-4mol/mL， 加入上述。
20、钛片。 将甲基丙 烯酸缩水甘油酯溶于乙醇中4.310-2mol/mL后加入上述中的钛片加入CuBr 8mg/mL、 PMDETA 20uL/mL， 反应4h， 取出钛片清洗干燥。 2mL乙二胺溶于4mL有机溶剂DMSO中， 加入上 述得到的钛片反应2h,配浓度4戊二醛溶液， 放入上述钛片。 配季铵化PEI1600溶液8mg/ mL， 放入上述的钛片。 用大肠杆菌进行抗菌实验， 菌液为106CFU,将钛片与菌液在37共培 养6h。 实验组为接上抗菌剂修饰完成的钛片， 对照组分别为未修饰完的钛片和修饰之前的 原始钛片， 抗菌剂修饰完成的钛片效果基本达到0.8。 0027 实施例5 0028 配5m。
21、g/mL的多巴胺水溶液， 将金属钛圆片放入上述溶液中， 反应6h,反应温度30 ， 取出钛片清洗并干燥。 将BiBB加入到DMSO中4.310-4mol/mL， 加入上述钛片。 将甲基丙 烯酸缩水甘油酯溶于乙醇中4.310-2mol/mL后加入上述中的钛片加入CuBr 8mg/mL、 PMDETA 20uL/mL,反应5h， 取出钛片清洗干燥。 2mL乙二胺溶于4mL有机溶剂DMSO中， 加入上 述得到的钛片反应5h,配浓度4.5戊二醛溶液， 放入上述钛片。 配季铵化PEI 600溶液9mg/ mL， 放入上述的钛片。 用大肠杆菌进行抗菌实验， 菌液为106CFU,将钛片与菌液在37共培 养6。
22、h。 实验组为接上抗菌剂修饰完成的钛片， 对照组分别为未修饰完的钛片和修饰之前的 原始钛片， 抗菌剂修饰完成的钛片效果基本达到0.8。 0029 实施例6 说 明 书 3/4 页 5 CN 108030955 A 5 0030 配6mg/mL的多巴胺水溶液， 将金属钛圆片放入上述溶液中， 反应7h,反应温度30 ， 取出钛片清洗并干燥。 将BiBB加入到DMSO中浓度4.310-4mol/mL， 加入上述钛片。 将甲 基丙烯酸缩水甘油酯溶于乙醇中4.310-2mol/mL后加入上述中的钛片加入CuBr 8mg/mL、 PMDETA 20uL/mL,反应6h， 取出钛片清洗干燥。 2mL乙二胺溶。
23、于4mL有机溶剂DMSO中， 加入上 述得到的钛片反应7h,配浓度5戊二醛溶液， 放入上述钛片， 即得到GA-PDA/Ti。 配季铵化 PEI 600溶液10mg/mL， 放入上述的钛片， 即得到QPEI-PDA/Ti。 用大肠杆菌进行抗菌实验， 菌 液为106CFU,将钛片与菌液在37共培养6h。 实验组为接上抗菌剂修饰完成的钛片(QPEI- PDA/Ti)， 对照组分别为未修饰完的钛片(即GA-PDA/Ti)和修饰之前的原始钛片(Ti)。 0031 上述实施所制备的抗菌钛片可参见图1； 本发明抗菌效果见图2。 说 明 书 4/4 页 6 CN 108030955 A 6 图1 图2 说 明 书 附 图 1/1 页 7 CN 108030955 A 7 。